MicardisPlus 80 mg/25 mg comprimidos

Cada comprimido contiene 80 mg de telmisartán y 25 mg de hidroclorotiazida.

 

Excipiente(s) con efecto conocido

Cada comprimido contiene 99 mg de lactosa monohidrato equivalente a 94 mg de lactosa anhidra.

Cada comprimido contiene 338 mg de sorbitol (E420).

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

Comprimido.

Comprimido oblongo amarillo y blanco, de 6,2 mm, con el anagrama de la compañía y el código ‘H9’ grabados.

Tratamiento de la hipertensión esencial.

 

MicardisPlus, asociación a dosis fijas (80 mg de telmisartán/25 mg de hidroclorotiazida [HCTZ]), está indicado en adultos cuya presión arterial no puede controlarse adecuadamente con MicardisPlus 80 mg/12.5 mg (80 mg de telmisartán/12,5 mg de HCTZ) o adultos que previamente han sido estabilizados con telmisartán e HCTZ por separado.

 

Posología

La asociación a dosis fijas debe tomarse en pacientes cuya presión arterial no puede controlarse adecuadamente solo con telmisartán. Se recomienda la titulación individual de la dosis de cada uno de los dos componentes, antes de cambiar a la asociación a dosis fijas. Si es clínicamente apropiado, puede considerarse el cambio directo de la monoterapia a las asociaciones fijas.

 

• MicardisPlus 80 mg/25 mg puede administrarse una vez al día en pacientes cuya presión arterial no puede controlarse adecuadamente con MicardisPlus 80 mg/12,5 mg o pacientes que previamente han sido estabilizados con telmisartán e HCTZ por separado.

 

MicardisPlus también está disponible en las dosis 40 mg/12,5 mg y 80 mg/12,5 mg.

 

Edad avanzada

No es necesario un ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada.

 

Insuficiencia renal

La experiencia en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada es escasa, pero no ha sugerido efectos adversos renales y no se considera necesario ajustar la dosis. Se aconseja una supervisión periódica de la función renal (ver sección 4.4). Debido al componente hidroclorotiazida, la asociación a dosis fijas está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) (ver sección 4.3).

Telmisartán no se elimina de la sangre por hemofiltración y no es dializable.

 

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada, MicardisPlus se debe administrar con precaución. Para telmisartán, la posología no debe superar los 40 mg una vez al día. La asociación a dosis fijas está contraindicada en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.3). Las tiazidas deben utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática (ver sección 4.4).

 

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de MicardisPlus en pacientes menores de 18 años. No se recomienda el uso de MicardisPlus en niños y adolescentes.

 

Forma de administración

Los comprimidos de MicardisPlus son para administración oral una vez al día y deben tragarse enteros con líquido. MicardisPlus puede tomarse con o sin alimentos.

 

Precauciones que se deben tomar antes de manipular o administrar el medicamento

MicardisPlus debe mantenerse en el blíster sellado debido a las propiedades higroscópicas de los comprimidos. Los comprimidos deben sacarse del blíster justo antes de la administración (ver sección 6.6).

 

•              Hipersensibilidad al (a los) principio(s) activo(s) o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
•              Hipersensibilidad a otras sustancias derivadas de la sulfonamida (ya que HCTZ es un medicamento derivado de la sulfonamida).
•              Segundo y tercer trimestre del embarazo (ver las secciones 4.4 y 4.6).
•              Colestasis y trastornos obstructivos biliares.
•              Insuficiencia hepática grave.
•              Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), anuria.
•              Hipopotasemia refractaria, hipercalcemia.

 

El uso concomitante de telmisartán/HCTZ con medicamentos que contienen aliskireno está contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m2) (ver las secciones 4.5 y 5.1).

 

Embarazo

No se debe iniciar ningún tratamiento con bloqueantes de los receptores de la angiotensina II durante el embarazo. Salvo que se considere esencial continuar el tratamiento con los bloqueantes de los receptores de la angiotensina II, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deberán cambiar a tratamientos antihipertensivos alternativos que tengan un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los bloqueantes de los receptores de la angiotensina II, y si procede, iniciar un tratamiento alternativo (ver las secciones 4.3 y 4.6).

 

Insuficiencia hepática

Telmisartán/HCTZ no debe administrarse en pacientes con colestasis, trastornos obstructivos biliares o insuficiencia hepática grave (ver sección 4.3), ya que telmisartán se elimina principalmente por la bilis. Puede esperarse que estos pacientes presenten un aclaramiento hepático de telmisartán reducido.

 

Además, telmisartán/HCTZ debe utilizarse con precaución en pacientes con función hepática insuficiente o enfermedad hepática progresiva, ya que pequeñas alteraciones del equilibrio de líquidos y electrolitos pueden precipitar un coma hepático. No se dispone de experiencia clínica con telmisartán/HCTZ en pacientes con insuficiencia hepática.

 

Hipertensión renovascular

En pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis de la arteria de un único riñón funcional tratados con medicamentos que afecten al sistema renina-angiotensina-aldosterona, existe un riesgo aumentado de hipotensión grave e insuficiencia renal.

 

Insuficiencia renal y trasplante renal

Telmisartán/HCTZ no debe administrarse en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) (ver sección 4.3). No se dispone de experiencia respecto a la administración de telmisartán/HCTZ en pacientes que han sufrido un trasplante renal reciente. La experiencia con telmisartán/HCTZ en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada es escasa y por lo tanto, se recomienda la supervisión periódica de los niveles séricos de potasio, creatinina y ácido úrico. En pacientes con función renal insuficiente puede aparecer una azoemia asociada a diuréticos tiazídicos.

Telmisartán no se elimina de la sangre por hemofiltración y no es dializable.

 

Pacientes con depleción de volumen y/o sodio

En pacientes con depleción de volumen y/o sodio ocasionada por un tratamiento intensivo con diuréticos, por una dieta restrictiva en sal, por diarreas o vómitos, puede producirse una hipotensión sintomática, especialmente después de la primera dosis. Estas situaciones, especialmente la depleción de volumen y/o sodio, deben ser corregidas antes de la administración de MicardisPlus.

Se han observado casos aislados de hiponatremia acompañada de síntomas neurológicos (náuseas, desorientación progresiva, apatía) con el uso de HCTZ.

 

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

Existe evidencia de que el uso concomitante de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), bloqueantes de los receptores de la angiotensina II o aliskireno aumenta el riesgo de hipotensión, hiperpotasemia y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). En consecuencia, no se recomienda el bloqueo dual del SRAA mediante la utilización combinada de inhibidores de la ECA, bloqueantes de los receptores de la angiotensina II o aliskireno (ver las secciones 4.5 y 5.1).

Si se considera imprescindible la terapia de bloqueo dual, esta solo se debe llevar a cabo bajo la supervisión de un especialista y sujeta a una estrecha y frecuente supervisión de la función renal, los electrolitos y la presión arterial.

No se deben utilizar de forma concomitante los inhibidores de la ECA y los bloqueantes de los receptores de la angiotensina II  en pacientes con nefropatía diabética.

 

Otras situaciones con estimulación del sistema renina-angiotensina-aldosterona

En pacientes cuyo tono vascular y función renal dependen principalmente de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (p. ej., pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva grave o enfermedad renal subyacente, incluyendo estenosis de la arteria renal), se ha asociado el tratamiento con medicamentos que afectan a este sistema con hipotensión aguda, hiperazoemia, oliguria o, raramente, insuficiencia renal aguda (ver sección 4.8).

 

Aldosteronismo primario

Los pacientes con aldosteronismo primario no responden, generalmente, a los medicamentos antihipertensivos que actúan por inhibición del sistema renina-angiotensina. En consecuencia, no se recomienda el uso de telmisartán/HCTZ.

 

Estenosis valvular aórtica y mitral, cardiomiopatía hipertrófica obstructiva

Como sucede con otros vasodilatadores, se recomienda especial precaución en pacientes con estenosis aórtica o mitral o con cardiomiopatía hipertrófica obstructiva.

 

Efectos metabólicos y endocrinos

El tratamiento con tiazidas puede alterar la tolerancia a la glucosa, mientras que en pacientes diabéticos en tratamiento con insulina o antidiabéticos y en tratamiento con telmisartán puede aparecer hipoglucemia. Por lo tanto, en estos pacientes se debe considerar una supervisión de la glucosa en sangre; cuando esté indicado, puede ser necesario un ajuste de la dosis de insulina o de antidiabéticos. Durante el tratamiento con tiazidas puede ponerse de manifiesto una diabetes mellitus latente.

 

Un aumento de los niveles de colesterol y triglicéridos se ha asociado con el tratamiento diurético con tiazidas; sin embargo, con la dosis de 12,5 mg contenida en el medicamento no se han notificado efectos o estos han sido mínimos.

En algunos pacientes tratados con tiazidas puede aparecer hiperuricemia o desencadenarse una gota manifiesta.

 

Desequilibrio electrolítico

Como con cualquier paciente tratado con diuréticos, debe procederse a la determinación periódica de los electrolitos en suero a intervalos adecuados.

Las tiazidas, incluyendo hidroclorotiazida, pueden ser causa de desequilibrio de líquidos o electrolitos (incluyendo hipopotasemia, hiponatremia y alcalosis hipoclorémica). Son signos de advertencia de desequilibrio de líquidos o de electrolitos la sequedad de boca, sed, astenia, letargia, somnolencia, inquietud, dolor muscular o calambres, fatiga muscular, hipotensión, oliguria, taquicardia y trastornos gastrointestinales tales como náuseas o vómitos (ver sección 4.8).

 

-              Hipopotasemia

Si bien puede desarrollarse hipopotasemia con el uso de diuréticos tiazídicos, el tratamiento simultáneo con telmisartán puede reducir la hipopotasemia inducida por diuréticos. El riesgo de hipopotasemia es mayor en pacientes con cirrosis hepática, en pacientes con diuresis manifiesta, en pacientes que reciben una ingesta oral inadecuada de electrolitos y en pacientes tratados de forma concomitante con corticosteroides u hormona adrenocorticotropa (ACTH) (ver sección 4.5).

 

-              Hiperpotasemia

A la inversa, es posible una hiperpotasemia debida al bloqueo de los receptores de la angiotensina II (AT1) por el componente telmisartán del medicamento. Si bien no se ha documentado una hiperpotasemia clínicamente significativa con telmisartán/HCTZ, los factores de riesgo para el desarrollo de hiperpotasemia incluyen insuficiencia renal y/o insuficiencia cardíaca y diabetes mellitus. Los diuréticos ahorradores de potasio, los suplementos de potasio o los sustitutos de la sal que contengan potasio deben administrarse con precaución conjuntamente con telmisartán/HCTZ (ver sección 4.5).

 

-              Alcalosis hipoclorémica

Por lo general, el déficit de cloruro es leve y no suele requerir tratamiento.

 

-              Hipercalcemia

Las tiazidas pueden reducir la excreción urinaria de calcio y producir una elevación intermitente y ligera del calcio sérico en ausencia de trastornos conocidos del metabolismo del calcio. Una hipercalcemia marcada puede ser indicio de hiperparatiroidismo encubierto. La administración de tiazidas debe interrumpirse antes de realizar pruebas de la función paratiroidea.

 

-              Hipomagnesemia

Las tiazidas han demostrado aumentar la excreción urinaria de magnesio, lo que puede producir una hipomagnesemia (ver sección 4.5).

 

Diferencias étnicas

Al igual que sucede con otros bloqueantes de los receptores de la angiotensina II, telmisartán es, aparentemente, menos eficaz en la disminución de la presión arterial en pacientes de raza negra que en las demás, posiblemente por una mayor prevalencia de niveles bajos de renina entre la población hipertensa de raza negra.

 

Cardiopatía isquémica

Como sucede con cualquier fármaco antihipertensivo, un descenso excesivo de la presión arterial en pacientes con cardiopatía isquémica o enfermedad cardiovascular isquémica, puede producir un infarto de miocardio o un accidente cerebrovascular.

 

General

Pueden producirse reacciones de hipersensibilidad a HCTZ en pacientes con o sin antecedentes de alergia o asma bronquial, si bien son más probables en pacientes con antecedentes de este tipo.

Con el uso de diuréticos tiazídicos, entre ellos HCTZ, se ha notificado exacerbación o activación del lupus eritematoso sistémico.

Se han notificado casos de reacciones de fotosensibilidad con diuréticos tiazídicos (ver sección 4.8). Si se presenta una reacción de fotosensibilidad durante el tratamiento se recomienda la interrupción del mismo. Si se considera necesario volver a administrar el diurético, se recomienda proteger las zonas expuestas al sol o a los rayos UVA artificiales.

 

Derrame coroideo, miopía aguda y glaucoma de ángulo cerrado

Hidroclorotiazida, una sulfonamida, puede provocar una reacción idiosincrática, dando lugar a un derrame coroideo con defecto del campo visual, miopía transitoria aguda y glaucoma agudo de ángulo cerrado. Los síntomas incluyen una disminución de la agudeza visual o dolor ocular de aparición brusca y típicamente aparecen entre horas y semanas después del inicio del tratamiento. El glaucoma agudo de ángulo cerrado no tratado puede dar lugar a una pérdida de visión permanente. El tratamiento primario consiste en interrumpir hidroclorotiazida tan rápido como sea posible. Si no se consigue controlar la presión intraocular puede ser necesario considerar tratamientos médicos o quirúrgicos inmediatos. Los factores de riesgo para desarrollar glaucoma agudo de ángulo cerrado pueden incluir antecedentes de alergia a sulfonamida o penicilina.

 

Cáncer de piel no melanocítico

Se ha observado un aumento del riesgo de cáncer de piel no melanocítico (CPNM) (carcinoma basocelular [CBC] y carcinoma de células escamosas [CEC]) con la exposición a dosis acumuladas crecientes de HCTZ en dos estudios epidemiológicos, con base en el Registro Nacional Danés de Cáncer (ver sección 4.8). Los efectos fotosensibilizantes de HCTZ podrían actuar como un posible mecanismo del CPNM.

 

Se debe informar a los pacientes tratados con HCTZ sobre el riesgo de CPNM y recomendarles que revisen de manera periódica su piel para detectar nuevas lesiones y que informen de inmediato sobre cualquier lesión cutánea sospechosa. Se deben recomendar a los pacientes posibles medidas preventivas, como una exposición limitada a la luz solar y a los rayos UV y, en caso de exposición, utilizar protección adecuada para minimizar el riesgo de cáncer de piel. Las lesiones cutáneas sospechosas se deben examinar de inmediato, incluidos potencialmente los análisis histológicos de biopsias. También puede ser necesario reconsiderar el uso de HCTZ en pacientes que han experimentado un CPNM previamente (ver también sección 4.8).

 

Toxicidad respiratoria aguda

Se han notificado casos graves muy raros de toxicidad respiratoria aguda, incluido síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), después de tomar hidroclorotiazida. El edema pulmonar suele aparecer entre unos minutos y unas horas después de la toma de hidroclorotiazida. Al inicio, los síntomas incluyen disnea, fiebre, deterioro pulmonar e hipotensión. Si se sospecha de un diagnóstico de SDRA, se debe retirar MicardisPlus y administrar el tratamiento adecuado. No se debe administrar hidroclorotiazida a pacientes que hayan experimentado previamente SDRA tras la ingesta de este fármaco.

 

Angioedema intestinal

Se han notificado casos de angioedema intestinal en pacientes tratados con bloqueantes de los receptores de la angiotensina II (ver sección 4.8). Estos pacientes presentaban dolor abdominal, náuseas, vómitos y diarrea. Los síntomas se resolvieron tras la interrupción de los bloqueantes de los receptores de la angiotensina II. Si se diagnostica angioedema intestinal, se debe interrumpir el tratamiento con telmisartán e iniciar un seguimiento adecuado hasta que se haya producido la resolución completa de los síntomas.

 

Lactosa

Cada comprimido contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

 

Sorbitol

MicardisPlus 80 mg/25 mg comprimidos contiene 338 mg de sorbitol en cada comprimido. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa (IHF) no deben tomar este medicamento.

 

Sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

 

Litio

Durante la administración concomitante de litio con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, se han notificado aumentos reversibles de las concentraciones de litio sérico así como de su toxicidad. Se han notificado asimismo casos raros con bloqueantes del receptor de la angiotensina II (incluyendo telmisartán/HCTZ). No se recomienda la administración conjunta de litio con telmisartán/HCTZ (ver sección 4.4). Si esta asociación se considera imprescindible, se recomienda una cuidadosa supervisión del nivel de litio en suero durante la administración concomitante.

 

Medicamentos asociados con la pérdida de potasio y la hipopotasemia (p. ej., otros diuréticos caliuréticos, laxantes, corticosteroides, ACTH, amfotericina, carbenoxolona, bencilpenicilina sódica, ácido salicílico y derivados).

Si estos fármacos se prescriben junto con la asociación HCTZ-telmisartán, se aconseja supervisar los niveles plasmáticos de potasio. Estos medicamentos pueden potenciar el efecto de HCTZ sobre el potasio sérico (ver sección 4.4).

 

Productos de contraste yodados

En caso de deshidratación causada por diuréticos, existe un aumento del riesgo de insuficiencia renal funcional aguda, especialmente durante el uso de dosis altas de productos de contraste yodados. Se requiere rehidratación antes de la administración del producto yodado.

 

Medicamentos que pueden aumentar los niveles de potasio o inducir hiperpotasemia (p. ej., inhibidores de la ECA, diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal que contengan potasio, ciclosporina u otros medicamentos tales como la heparina sódica).

Si estos medicamentos se prescriben junto con la asociación HCTZ-telmisartán, se aconseja supervisar los niveles plasmáticos de potasio. En base a la experiencia con el uso de otros medicamentos que contrarrestan el sistema renina-angiotensina, la administración concomitante de los medicamentos antes mencionados puede llevar a aumentos del potasio sérico y por lo tanto, no se recomienda (ver sección 4.4).

 

Medicamentos afectados por alteraciones del potasio en suero

Se recomienda la supervisión periódica del potasio en suero y del ECG cuando telmisartán/HCTZ se administra con medicamentos afectados por alteraciones del potasio en suero (p. ej., glucósidos digitálicos, antiarrítmicos) y los siguientes medicamentos inductores de torsades de pointes (que incluyen algunos antiarrítmicos), ya que la hipopotasemia es un factor de predisposición de torsades de pointes.

• antiarrítmicos de Clase Ia (p. ej., quinidina, hidroquinidina, disopiramida)
• antiarrítmicos de Clase III (p. ej., amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida)
• algunos antipsicóticos (p. ej., tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpirida, sultoprida, amisulprida, tiaprida, pimozida, haloperidol, droperidol)
• otros (p. ej., bepridil, cisaprida, difemanilo, eritromicina IV, halofantrina, mizolastina, pentamidina, esparfloxacino, terfenadina, vincamina IV).

 

Glucósidos digitálicos

La hipomagnesemia o hipopotasemia inducida por las tiazidas favorece la aparición de arritmia inducida por los digitálicos (ver sección 4.4).

 

Digoxina

Cuando se administró telmisartán conjuntamente con digoxina se observaron aumentos medios en el pico de la concentración plasmática (49 %) y en el valle de la concentración plasmática (20 %) de digoxina. Al iniciar, ajustar e interrumpir el tratamiento con telmisartán, se deben supervisar los niveles de digoxina para mantenerlos en el rango terapéutico.

 

Otros agentes antihipertensivos

Telmisartán puede aumentar el efecto hipotensor de otros antihipertensivos.

 

Los datos de los ensayos clínicos han demostrado que el bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) mediante el uso combinado de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, bloqueantes de los receptores de la angiotensina II o aliskireno se asocia con una mayor frecuencia de acontecimientos adversos tales como hipotensión, hiperpotasemia y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda) en comparación con el uso de un solo agente con efecto sobre el SRAA (ver las secciones 4.3, 4.4 y 5.1).

 

Antidiabéticos (orales e insulina)

Puede ser necesario un ajuste de la dosis de los antidiabéticos (ver sección 4.4).

 

Metformina

Metformina debe utilizarse con precaución: existe riesgo de acidosis láctica, inducida por un posible fallo de la función renal, asociado a HCTZ.

 

Colestiramina y resinas de colestipol

La absorción de HCTZ se altera en presencia de resinas de intercambio aniónico.

 

Antiinflamatorios no esteroideos

El tratamiento con AINE (es decir, ácido acetilsalicílico administrado en dosis propias de un tratamiento antiinflamatorio, inhibidores de la COX-2 y AINE no selectivos) puede reducir los efectos diuréticos, natriuréticos y antihipertensivos de los diuréticos tiazídicos y los efectos antihipertensivos de los bloqueantes de los receptores de la angiotensina II. En algunos pacientes con la función renal alterada (por ejemplo, pacientes deshidratados o pacientes de edad avanzada con la función renal alterada), la administración conjunta de bloqueantes de los receptores de la angiotensina II y agentes inhibidores de la ciclooxigenasa puede resultar en un mayor deterioro de la función renal, incluyendo posible insuficiencia renal aguda, que normalmente es reversible. Por lo tanto, la combinación debe administrarse con precaución, especialmente en pacientes de edad avanzada. Los pacientes deben hidratarse de forma adecuada, y debe considerarse la supervisión de la función renal tras el inicio del tratamiento concomitante y de forma periódica a partir de entonces.

 

En un estudio, la administración conjunta de telmisartán y ramipril condujo a un aumento de hasta 2,5 veces de la AUC0-24 y Cmax de ramipril y ramiprilato. Se desconoce la relevancia clínica de esta observación.

 

Aminas presoras (p. ej., noradrenalina)

El efecto de aminas presoras puede estar disminuido.

 

Miorrelajantes no despolarizantes (p. ej., tubocurarina)

HCTZ puede potenciar el efecto de los miorrelajantes no despolarizantes.

 

Medicamentos utilizados en el tratamiento de la gota (p. ej., probenecid, sulfinpirazona y alopurinol)

Puede ser necesario el ajuste de dosis de los medicamentos uricosúricos, ya que HCTZ puede elevar el nivel de ácido úrico en suero. Puede ser necesario un aumento de la dosis de probenecid o de sulfinpirazona. La administración conjunta de la tiazida puede aumentar la incidencia de reacciones de hipersensibilidad de alopurinol.

 

Sales de calcio

Los diuréticos tiazídicos pueden aumentar los niveles de calcio en suero debido a una excreción reducida. Si es necesario prescribir suplementos de calcio o medicamentos ahorradores de calcio (p. ej., tratamiento con vitamina D), los niveles de calcio en suero deben supervisarse y proceder al correspondiente ajuste de dosis.

 

Betabloqueantes y diazóxido

El efecto hiperglucemiante de los betabloqueantes y del diazóxido puede ser potenciado por las tiazidas.

 

Anticolinérgicos (p. ej., atropina, biperideno) pueden aumentar la biodisponibilidad de diuréticos del tipo de las tiazidas al reducir la motilidad gastrointestinal y la velocidad de vaciamiento gástrico.

 

Amantadina

Las tiazidas pueden aumentar el riesgo de efectos adversos ocasionados por amantadina.

 

Citotóxicos (p. ej., ciclofosfamida, metotrexato)

Las tiazidas pueden reducir la excreción renal de medicamentos citotóxicos y potenciar sus efectos mielosupresores.

 

En base a sus propiedades farmacológicas se puede esperar que los siguientes medicamentos puedan potenciar el efecto hipotensor de todos los antihipertensivos incluyendo telmisartán: baclofeno, amifostina.

Además, la hipotensión ortostática puede agravarse por el alcohol, los barbitúricos, los narcóticos o los antidepresivos.

 

 

Embarazo

 

No se recomienda el uso de los bloqueantes de los receptores de la angiotensina II durante el primer trimestre del embarazo (ver sección 4.4). Está contraindicado el uso de los bloqueantes de los receptores de la angiotensina II durante el segundo y tercer trimestre del embarazo (ver las secciones 4.3 y 4.4).

 

No existen datos suficientes relativos al uso de telmisartán/HCTZ en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

 

La evidencia epidemiológica sobre el riesgo de teratogenicidad tras la exposición a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre de embarazo no ha sido concluyente; sin embargo, no se puede excluir un pequeño aumento del riesgo. Aunque no hay datos epidemiológicos controlados sobre el riesgo que conlleva la administración de bloqueantes de los receptores de la angiotensina II, pueden existir riesgos similares para este tipo de medicamentos. Salvo que se considere esencial continuar el tratamiento con bloqueantes de los receptores de la angiotensina II, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deben cambiar a tratamientos antihipertensivos alternativos que tengan un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los bloqueantes de los receptores de la angiotensina II y, si procede, iniciar un tratamiento alternativo.

 

Se sabe que la exposición a bloqueantes de los receptores de la angiotensina II durante el segundo y el tercer trimestre induce fetotoxicidad humana (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso de la osificación craneal) y toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensión, hiperpotasemia) (ver sección 5.3).

Si se produce una exposición a bloqueantes de los receptores de la angiotensina II a partir del segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar una prueba de ultrasonidos de la función renal y del cráneo.

Los lactantes cuyas madres hayan sido tratadas con bloqueantes de los receptores de la angiotensina II deberán ser cuidadosamente supervisados por si se produce hipotensión (ver las secciones 4.3 y 4.4).

 

Se dispone de experiencia limitada sobre el uso de HCTZ durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre. Los estudios realizados en animales son insuficientes. Hidroclorotiazida atraviesa la placenta. En base al mecanismo de acción farmacológico de HCTZ, su uso durante el segundo y tercer trimestre puede comprometer la perfusión fetoplacentaria y puede provocar efectos fetales y neonatales como ictericia, alteraciones del equilibrio electrolítico y trombocitopenia.

Hidroclorotiazida no se debe usar para tratar el edema gestacional, la hipertensión gestacional o la preeclampsia, debido al riesgo de disminución del volumen plasmático y de hipoperfusión placentaria, sin ningún efecto beneficioso sobre el curso de la enfermedad.

 

Hidroclorotiazida no se debe usar para tratar la hipertensión esencial en mujeres embarazadas, excepto en situaciones raras en las que no se pueda utilizar ningún otro tratamiento.

 

Lactancia

Puesto que no existe información relativa a la utilización de telmisartán/HCTZ durante la lactancia, se recomienda no administrar telmisartán/HCTZ y son preferibles tratamientos alternativos con perfiles de seguridad más conocidos durante este periodo, especialmente en recién nacidos o prematuros.

 

Hidroclorotiazida se excreta en la leche materna en pequeñas cantidades. A dosis altas, las tiazidas provocan una diuresis intensa que puede inhibir la producción de leche. No se recomienda el uso de telmisartán/HCTZ durante la lactancia. En caso de utilizar telmisartán/HCTZ durante la lactancia, se deben utilizar las dosis más bajas posibles.

 

Fertilidad

No se han realizado estudios sobre la fertilidad en seres humanos con la asociación a dosis fijas ni con los componentes individuales.

En estudios preclínicos, no se han observado efectos de telmisartán e HCTZ en la fertilidad de machos y hembras.

MicardisPlus puede influir sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. A veces se pueden producir mareos, síncope o vértigo al tomar antihipertensivos tales como telmisartán/HCTZ.

 

Si los pacientes experimentan estos efectos adversos, deben evitar tareas potencialmente peligrosas como conducir o utilizar máquinas.

 

Resumen del perfil de seguridad

La reacción adversa notificada con más frecuencia es mareo. Raramente puede aparecer angioedema grave (≥ 1/10 000 a < 1/1 000).

 

La incidencia global y el tipo de reacciones adversas notificadas con MicardisPlus 80 mg/25 mg fueron comparables a las de MicardisPlus 80 mg/12,5 mg. La relación entre la incidencia de reacciones adversas y la dosis no se ha establecido y no se ha observado una correlación con el sexo, la edad o la raza de los pacientes.

 

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas notificadas en todos los ensayos clínicos y que se producen más frecuentemente (p ≤ 0,05) con telmisartán asociado a HCTZ que con placebo se muestran a continuación, de acuerdo con la Clasificación por órganos y sistemas. Las reacciones adversas conocidas para cada componente individual, pero que no han sido observadas en los ensayos clínicos, pueden producirse durante el tratamiento con telmisartán/HCTZ.

Las reacciones adversas notificadas previamente con uno de los componentes individuales pueden ser posibles reacciones adversas con MicardisPlus, aunque no se hayan observado en los ensayos clínicos de este producto.

 

Las reacciones adversas han sido ordenadas según sus frecuencias utilizando la siguiente clasificación: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000, < 1/100); raras (≥ 1/10 000, < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

 

Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

 

Tabla 1: Tabla de reacciones adversas (MedDRA) observadas en estudios controlados con placebo y en la experiencia poscomercialización

 

Clasificación por órganos y sistemas de MedDRA	Reacciones adversas	Frecuencia
		MicardisPlus	Telmisartána	Hidroclorotiazida
Infecciones e infestaciones	Sepsis incluyendo desenlace mortal		rara2
	Bronquitis	rara
	Faringitis	rara
	Sinusitis	rara
	Infección de las vías respiratorias superiores		poco frecuente
	Infección de las vías urinarias		poco frecuente
	Cistitis		poco frecuente
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl. quistes y pólipos)	Cáncer de piel no melanocítico (carcinoma basocelular y carcinoma de células escamosas)			frecuencia no conocida2
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Anemia		poco frecuente
	Eosinofilia		rara
	Trombocitopenia		rara	rara
	Púrpura trombocitopénica			rara
	Anemia aplásica			frecuencia no conocida
	Anemia hemolítica			muy rara
	Insuficiencia de médula ósea			muy rara
	Leucopenia			muy rara
	Agranulocitosis			muy rara
Trastornos del sistema inmunológico	Reacción anafiláctica		rara
	Hipersensibilidad		rara	muy rara
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Hipopotasemia	poco frecuente		muy frecuente
	Hiperuricemia	rara		frecuente
	Hiponatremia	rara	rara	frecuente
	Hiperpotasemia		poco frecuente
	Hipoglucemia (en pacientes diabéticos)		rara
	Hipomagnesemia			frecuente
	Hipercalcemia			rara
	Alcalosis hipoclorémica			muy rara
	Apetito disminuido			frecuente
	Hiperlipidemia			muy frecuente
	Hiperglucemia			rara
	Diabetes mellitus mal controlada			rara
Trastornos psiquiátricos	Ansiedad	poco frecuente	rara
	Depresión	rara	poco frecuente	rara
	Insomnio	rara	poco frecuente
	Trastornos del sueño	rara		rara
Trastornos del sistema nervioso	Mareo	frecuente		rara
	Síncope	poco frecuente	poco frecuente
	Parestesia	poco frecuente		rara
	Somnolencia		rara
	Cefalea			rara
Trastornos oculares	Alteración visual	rara	rara	rara
	Visión borrosa	rara
	Glaucoma agudo de ángulo cerrado			frecuencia no conocida
	Derrame coroideo			frecuencia no conocida
Trastornos del oído y del laberinto	Vértigo	poco frecuente	poco frecuente
Trastornos cardiacos	Taquicardia	poco frecuente	rara
	Arritmias	poco frecuente		rara
	Bradicardia		poco frecuente
Trastornos vasculares	Hipotensión	poco frecuente	poco frecuente
	Hipotensión ortostática	poco frecuente	poco frecuente	frecuente
	Vasculitis necrosante			muy rara
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Disnea	poco frecuente	poco frecuente
	Dificultad respiratoria	rara		muy rara
	Neumonitis	rara		muy rara
	Edema pulmonar	rara		muy rara
	Tos		poco frecuente
	Enfermedad pulmonar intersticial		muy rara1,2
	Síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) (ver sección 4.4)			muy rara
Trastornos gastrointestinales	Diarrea	poco frecuente	poco frecuente	frecuente
	Boca seca	poco frecuente	rara
	Flatulencia	poco frecuente	poco frecuente
	Dolor abdominal	rara	poco frecuente
	Estreñimiento	rara		rara
	Dispepsia	rara	poco frecuente
	Vómitos	rara	poco frecuente	frecuente
	Gastritis	rara
	Molestias abdominales		rara	rara
	Náuseas			frecuente
	Pancreatitis			muy rara
Trastornos hepatobiliares	Función hepática anormal/trastorno hepático	rara2	rara2
	Ictericia			rara
	Colestasis			rara
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Angioedema (incluyendo desenlace mortal)	rara	rara
	Eritema	rara	rara
	Prurito	rara	poco frecuente
	Exantema	rara	poco frecuente	frecuente
	Hiperhidrosis	rara	poco frecuente
	Urticaria	rara	rara	frecuente
	Eccema		rara
	Erupción farmacológica		rara
	Erupción cutánea tóxica		rara
	Síndrome seudolúpico			muy rara
	Reacción de fotosensibilidad			rara
	Necrólisis epidérmica tóxica			muy rara
	Eritema multiforme			frecuencia no conocida
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Dolor de espalda	poco frecuente	poco frecuente
	Espasmos musculares (calambres en las piernas)	poco frecuente	poco frecuente	frecuencia no conocida
	Mialgia	poco frecuente	poco frecuente
	Artralgia	rara	rara
	Dolor en las extremidades (dolor en las piernas)	rara	rara
	Dolor tendinoso (síntomas de tipo tendinitis)		rara
	Lupus eritematoso sistémico	rara1		muy rara
Trastornos renales y urinarios	Insuficiencia renal		poco frecuente	frecuencia no conocida
	Insuficiencia renal aguda		poco frecuente	poco frecuente
	Glucosuria			rara
Trastornos del aparato reproductor y de la mama	Disfunción eréctil	poco frecuente		frecuente
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Dolor torácico	poco frecuente	poco frecuente
	Enfermedad seudogripal	rara	rara
	Dolor	rara
	Astenia (debilidad)		poco frecuente	frecuencia no conocida
	Fiebre			frecuencia no conocida
Exploraciones complementarias	Ácido úrico en sangre aumentado	poco frecuente	rara
	Creatinina en sangre aumentada	rara	poco frecuente
	Creatina-fosfocinasa en sangre aumentada	rara	rara
	Enzimas hepáticas aumentadas	rara	rara
	Hemoglobina disminuida		rara

1               Basado en la experiencia poscomercialización.

2               Ver las subsecciones siguientes para más información.

a              Las reacciones adversas se produjeron con frecuencia similar en pacientes tratados con placebo y con telmisartán. En ensayos controlados con placebo, la incidencia global de reacciones adversas notificada con telmisartán (41,4 %) fue normalmente comparable a placebo (43,9 %). Las reacciones adversas detalladas anteriormente han sido recogidas de todos los ensayos clínicos de pacientes tratados con telmisartán para la hipertensión o de pacientes de 50 años de edad o más que presentaban un alto riesgo de acontecimientos cardiovasculares.

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Función hepática anormal/trastorno hepático

La mayoría de casos de función hepática anormal/trastorno hepático procedentes de la experiencia poscomercialización con telmisartán se dieron en pacientes japoneses. Los pacientes japoneses tienen mayor probabilidad de experimentar estas reacciones adversas.

 

Sepsis

En el ensayo PRoFESS se observó una mayor incidencia de sepsis con telmisartán en comparación con placebo. Este acontecimiento puede ser un hallazgo casual o estar relacionado con un mecanismo actualmente no conocido (ver sección 5.1).

 

Enfermedad pulmonar intersticial

Se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial procedentes de la experiencia poscomercialización asociados temporalmente a la toma de telmisartán. Sin embargo, no se ha establecido una relación causal.

 

Cáncer de piel no melanocítico

Con base en los datos disponibles de estudios epidemiológicos, se ha observado una asociación dependiente de la dosis acumulada entre HCTZ y el CPNM (ver también las secciones 4.4 y 5.1).

 

Angioedema intestinal

Se han notificado casos de angioedema intestinal después del uso de bloqueantes de los receptores de la angiotensina II (ver sección 4.4).

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

 

La información disponible de sobredosis con telmisartán en humanos es limitada. No se ha establecido el grado en que HCTZ se elimina por hemodiálisis.

 

Síntomas

Las manifestaciones más destacadas en caso de sobredosis de telmisartán fueron hipotensión y taquicardia; también se han notificado bradicardia, mareo, vómitos, aumento de la creatinina sérica e insuficiencia renal aguda. La sobredosis de HCTZ se asocia con depleción de electrolitos (hipopotasemia, hipocloremia) e hipovolemia como resultado de diuresis excesiva. Los signos y síntomas más frecuentes de sobredosis son náuseas y somnolencia. La hipopotasemia puede tener como consecuencia espasmos musculares y/o arritmia acentuada asociada con el uso concomitante de glucósidos digitálicos o determinados medicamentos antiarrítmicos.

 

Tratamiento

Telmisartán no se elimina por hemofiltración y no es dializable. El paciente debe estar estrechamente supervisado y el tratamiento debe ser sintomático y de soporte. El tratamiento depende del tiempo transcurrido desde la ingestión y de la gravedad de los síntomas. Entre las medidas sugeridas se incluye la inducción del vómito y/o el lavado gástrico. El carbón activado puede ser útil en el tratamiento de las sobredosis. Deben supervisarse con frecuencia la creatinina y los electrolitos en suero. En caso de hipotensión el paciente debe ser colocado en decúbito supino, con administración rápida de sales y reposición de la volemia.

 

Grupo farmacoterapéutico: Bloqueantes de los receptores de la angiotensina II (ARA) y diuréticos, código ATC: C09DA07

 

MicardisPlus es una asociación de un bloqueante de los receptores de la angiotensina II, telmisartán, y un diurético tiazídico, hidroclorotiazida. La asociación de estos componentes tiene un efecto antihipertensivo aditivo, reduciendo la presión arterial en mayor grado que la administración única de cada uno de los componentes. MicardisPlus una vez al día produce reducciones eficaces y suaves de la presión arterial dentro del rango de dosis terapéuticas.

 

Mecanismo de acción

Telmisartán es un bloqueante específico de los receptores de la angiotensina II subtipo 1 (AT1), activo por vía oral. Telmisartán desplaza a la angiotensina II, con una afinidad muy elevada, de su lugar de unión al receptor subtipo AT1, el cual es responsable de las conocidas acciones de la angiotensina II. Telmisartán no presenta ninguna actividad agonista parcial en el receptor AT1. Telmisartán se une selectivamente al receptor AT1. La unión es de larga duración. Telmisartán no muestra afinidad por otros receptores, incluyendo los AT2 y otros receptores AT menos caracterizados. El papel funcional de estos receptores no es conocido ni tampoco el efecto de su posible sobreestimulación por la angiotensina II, cuyos niveles están aumentados por telmisartán. Los niveles plasmáticos de aldosterona son disminuidos por telmisartán. Telmisartán no inhibe la renina plasmática humana ni bloquea los canales de iones. Telmisartán no inhibe la enzima convertidora de la angiotensina (quininasa II), enzima que también degrada la bradiquinina. Por lo tanto, no es de esperar una potenciación de los efectos adversos mediados por bradiquinina.

Una dosis de 80 mg de telmisartán administrada a voluntarios sanos inhibe casi completamente el aumento de la presión arterial producido por la angiotensina II. El efecto inhibidor se mantiene durante 24 horas y es todavía medible hasta las 48 horas.

 

Hidroclorotiazida es un diurético tiazídico. No se conoce a fondo el mecanismo del efecto antihipertensivo de los diuréticos tiazídicos. Las tiazidas afectan a los mecanismos tubulares renales de reabsorción de electrolitos, aumentando directamente la excreción de sodio y cloruro en cantidades, de forma aproximada, equivalentes. La acción diurética de HCTZ reduce el volumen de plasma, aumenta la actividad de la renina plasmática, aumenta la secreción de aldosterona, con el consiguiente incremento de la pérdida de bicarbonato y potasio urinarios, y reduce el potasio en suero. Debido, al parecer, al bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona, la administración simultánea de telmisartán tiende a revertir la pérdida de potasio asociada con estos diuréticos. Con HCTZ, la diuresis se inicia en 2 horas y el efecto máximo se alcanza al cabo de unas 4 horas, mientras que la acción tiene una duración aproximada de 6‑12 horas.

 

Efectos farmacodinámicos

Tratamiento de la hipertensión esencial

Después de la administración de la primera dosis de telmisartán, la actividad antihipertensiva se hace evidente de forma gradual en 3 horas. La reducción máxima de la presión arterial se alcanza generalmente a las 4-8 semanas de iniciar el tratamiento y se mantiene durante el tratamiento a largo plazo. El efecto antihipertensivo persiste de forma constante durante 24 horas después de la administración, incluidas las últimas 4 horas previas a la administración siguiente, tal como se demuestra por mediciones ambulatorias de la presión arterial. Esto se confirma por mediciones hechas en el punto de máximo efecto e inmediatamente antes de la dosis siguiente (relación valle/pico, constantemente por encima del 80 %, observada después de dosis de 40 mg y 80 mg de telmisartán en estudios clínicos controlados con placebo).

 

En pacientes hipertensos, telmisartán reduce la presión arterial tanto sistólica como diastólica sin afectar a la frecuencia del pulso. La eficacia antihipertensiva de telmisartán es comparable a la de medicamentos representativos de otras clases de antihipertensivos (tal como se demostró en ensayos clínicos en los cuales se comparó telmisartán con amlodipino, atenolol, enalaprilo, hidroclorotiazida y lisinoprilo).

 

En un ensayo clínico (n = 687 pacientes evaluados en relación con la eficacia) controlado, a doble ciego, en pacientes que no responden a la asociación 80 mg/12,5 mg, se demostró una disminución progresiva de la presión arterial con la asociación 80 mg/25 mg en comparación con el tratamiento continuado con la asociación 80 mg/12,5 mg de 2,7/1,6 mm Hg (PS/PD; diferencia en los cambios promedio corregidos respecto al valor basal). En un ensayo de seguimiento con la asociación 80 mg/25 mg, la presión arterial disminuyó aún más (dando lugar a una reducción global de 11,5/9,9 mm Hg [PS/PD]).

 

En un análisis agrupado de dos ensayos clínicos similares a doble ciego, controlados con placebo y de 8 semanas de duración, frente a una combinación de valsartán/hidroclorotiazida de 160 mg/25 mg (n = 2 121 pacientes evaluados en relación con la eficacia) se demostró una disminución significativamente mayor de la presión arterial de 2,2/1,2 mm Hg (PS/PD) (diferencia en los cambios promedio corregidos respecto al valor basal, respectivamente) favorable a la asociación telmisartán/hidroclorotiazida 80 mg/25 mg.

 

Después de la interrupción brusca del tratamiento con telmisartán, la presión arterial retorna gradualmente a los valores previos al tratamiento durante un periodo de varios días, sin evidencia de hipertensión de rebote.

En los ensayos clínicos donde se comparó directamente los dos tratamientos antihipertensivos, la incidencia de tos seca fue significativamente menor en pacientes tratados con telmisartán que en aquellos tratados con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina.

 

Eficacia clínica y seguridad

Prevención cardiovascular

El estudio ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) comparó los efectos de telmisartán, ramipril y la asociación de telmisartán y ramipril sobre los resultados cardiovasculares en 25 620 pacientes de 55 años de edad o más con antecedentes de arteriopatía coronaria, ictus, AIT, arteriopatía periférica o diabetes mellitus tipo 2 acompañados de evidencia de lesión de órganos diana (p. ej., retinopatía, hipertrofia ventricular izquierda, macro o microalbuminuria), que constituye una población de riesgo para eventos cardiovasculares.

 

Los pacientes fueron aleatorizados a uno de los tres grupos de tratamiento siguientes: telmisartán 80 mg (n = 8 542), ramipril 10 mg (n = 8 576) o la asociación de telmisartán 80 mg más ramipril 10 mg (n = 8 502), y seguidos durante un tiempo medio de observación de 4,5 años.

 

Telmisartán mostró un efecto similar al de ramipril en la reducción de la variable primaria compuesta de muerte por causas cardiovasculares, infarto de miocardio no mortal, ictus no mortal u hospitalización por insuficiencia cardíaca congestiva. La incidencia de la variable primaria fue similar en los grupos de telmisartán (16,7 %) y ramipril (16,5 %). El cociente de riesgos instantáneos (hazard ratio) para telmisartán frente a ramipril fue de 1,01 (IC del 97,5 % 0,93-1,10, p [no inferioridad] = 0,0019 en un margen de 1,13). La tasa de mortalidad por cualquier causa fue del 11,6 % para los pacientes tratados con telmisartán y del 11,8 % para los pacientes tratados con ramipril.

 

Se observó que la eficacia de telmisartán era similar a la de ramipril en las variables secundarias preespecificadas de muerte por causas cardiovasculares, infarto de miocardio no mortal e ictus no mortal (0,99 [IC del 97,5 % 0,90-1,08], p [no inferioridad] = 0,0004), la variable primaria del estudio de referencia HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), en el que se investigó el efecto de ramipril frente a placebo.

 

En el estudio TRANSCEND se aleatorizó a pacientes intolerantes a los inhibidores de la ECA empleando criterios de inclusión similares a los del estudio ONTARGET, en dos grupos tratados con 80 mg de telmisartán (n = 2 954) o placebo (n = 2 972), ambos administrados además de la terapia estándar. La duración media del seguimiento fue de 4 años y 8 meses. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la incidencia de la variable primaria compuesta (muerte por causas cardiovasculares, infarto de miocardio no mortal, ictus no mortal u hospitalización por insuficiencia cardíaca congestiva) (15,7 % en el grupo de telmisartán y 17,0 % en el grupo de placebo, con un cociente de riesgos instantáneos [hazard ratio] de 0,92 [IC del 95 % 0,81-1,05, p = 0,22]). En la variable secundaria compuesta preespecificada de muerte por causas cardiovasculares, infarto de miocardio no mortal e ictus no mortal se observó un beneficio de telmisartán comparado con placebo (0,87 [IC del 95 % 0,76-1,00, p = 0,048]). No hubo evidencias de beneficio en la mortalidad por causas cardiovasculares (cociente de riesgos instantáneos [hazard ratio] 1,03, IC del 95 % 0,85-1,24).

 

En pacientes tratados con telmisartán, se notificaron tos y angioedema con menor frecuencia que en pacientes tratados con ramipril, mientras que la hipotensión se notificó con mayor frecuencia con telmisartán.

 

La combinación de telmisartán con ramipril no añadió ningún beneficio frente a ramipril o telmisartán solos. La mortalidad por causas cardiovasculares y la mortalidad por cualquier causa fueron numéricamente más elevadas con la combinación. Además, la incidencia de hiperpotasemia, insuficiencia renal, hipotensión y síncope fue significativamente más elevada en el grupo de la combinación. Por lo tanto, no se recomienda el uso de la combinación de telmisartán y ramipril en esta población.

 

En el estudio “Prevention Regimen for Effectively avoiding Second Strokes” (PRoFESS), en pacientes de 50 años o más, que habían padecido un ictus reciente, se observó una mayor incidencia de sepsis con el tratamiento de telmisartán en comparación con el de placebo, 0,70 % frente a 0,49 % (RR 1,43 [intervalo de confianza del 95 % 1,00-2,06]); la incidencia de casos de sepsis mortal fue mayor en pacientes que tomaban telmisartán (0,33 %) frente a pacientes que tomaban placebo (0,16 %) (RR 2,07 [intervalo de confianza del 95 % 1,14-3,76]). La mayor tasa de casos de sepsis observada en asociación con el uso de telmisartán podría ser un hallazgo casual o estar relacionada con un mecanismo actualmente no conocido.

 

Dos grandes estudios aleatorizados y controlados (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] y VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) han estudiado el uso de la combinación de un inhibidor de la ECA con un bloqueante de los receptores de la angiotensina II.

ONTARGET fue un estudio realizado en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular o diabetes mellitus tipo 2, acompañada de evidencia de lesión de órganos diana. Para obtener información más detallada, ver arriba en el apartado “Prevención cardiovascular”.

VA NEPHRON-D fue un estudio en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y nefropatía diabética.

Estos estudios no mostraron ningún beneficio significativo sobre los resultados renales y/o cardiovasculares y la mortalidad, mientras que se observó un aumento del riesgo de hiperpotasemia, daño renal agudo y/o hipotensión, en comparación con la monoterapia. Dada la similitud de sus propiedades farmacodinámicas, estos resultados también resultan relevantes para otros inhibidores de la ECA y bloqueantes de los receptores de la angiotensina II.

En consecuencia, no se deben utilizar de forma concomitante los inhibidores de la ECA y los bloqueantes de los receptores de la angiotensina II en pacientes con nefropatía diabética.

 

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) fue un estudio diseñado para evaluar el beneficio de añadir aliskireno a una terapia estándar con un inhibidor de la ECA o un bloqueante de los receptores de la angiotensina II en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad renal crónica, enfermedad cardiovascular o ambas. El estudio se dio por finalizado prematuramente a raíz de un aumento en el riesgo de resultados adversos. La muerte por causas cardiovasculares y los ictus fueron numéricamente más frecuentes en el grupo de aliskireno que en el grupo de placebo, y se notificaron acontecimientos adversos y acontecimientos adversos graves de interés (hiperpotasemia, hipotensión y disfunción renal) con más frecuencia en el grupo de aliskireno que en el de placebo.

 

Estudios epidemiológicos han demostrado que el tratamiento a largo plazo con HCTZ reduce el riesgo de morbilidad y mortalidad por causas cardiovasculares.

 

Se desconocen, por el momento, los efectos de la asociación a dosis fijas de telmisartán /HCTZ sobre la morbilidad y mortalidad por causas cardiovasculares.

 

Cáncer de piel no melanocítico

Con base en los datos disponibles de estudios epidemiológicos, se ha observado una asociación dependiente de la dosis acumulada entre HCTZ y el CPNM. En un estudio se incluyó a una población formada por 71 533 casos de CBC y 8 629 casos de CCE emparejados con 1 430  833 y 172 462 controles de la población, respectivamente. El uso de dosis altas de HCTZ (≥ 50 000 mg acumulados) se asoció a una OR ajustada de 1,29 (IC del 95 %: 1,23‑1,35) para el CBC y de 3,98 (IC del 95 %: 3,68‑4,31) para el CCE. Se observó una clara relación entre la dosis acumulada y la respuesta tanto en el CBC como en el CCE. Otro estudio mostró una posible asociación entre el cáncer de labio (CCE) y la exposición a HCTZ: 633 casos de cáncer de labios se emparejaron con 63 067 controles de la población, utilizando una estrategia de muestreo basada en el riesgo. Se demostró una relación entre la dosis acumulada y la respuesta con una OR ajustada de 2,1 (IC del 95 %: 1,7‑2,6) que aumentó hasta una OR de 3,9 (3,0‑4,9) con el uso de dosis altas (~25 000 mg) y una OR de 7,7 (5,7‑10,5) con la dosis acumulada más alta (~100 000 mg) (ver también sección 4.4).

 

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con MicardisPlus en todos los grupos de la población pediátrica en la hipertensión (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

 

La administración concomitante de HCTZ y telmisartán no parece tener efecto sobre las respectivas farmacocinéticas de estos dos fármacos en individuos sanos.

 

Absorción

Telmisartán: Después de la administración oral, las concentraciones máximas de telmisartán se alcanzan 0,5-1,5 horas después de la administración de la dosis. La biodisponibilidad absoluta de telmisartán a dosis de 40 mg y 160 mg fue 42 % y 58 % respectivamente. La comida reduce ligeramente la biodisponibilidad de telmisartán con una reducción del área bajo la curva concentración plasmática-tiempo (AUC) de alrededor del 6 % con el comprimido de 40 mg y de alrededor del 19 % después de una dosis de 160 mg. Tres horas después de la administración las concentraciones en plasma son similares tanto si telmisartán se administra en ayunas como si se administra con alimentos. No es de esperar que la pequeña disminución de la AUC provoque una disminución de la eficacia terapéutica. Telmisartán no se acumula significativamente en plasma en caso de administración repetida.

Hidroclorotiazida: Después de la administración oral de la asociación a dosis fijas, las concentraciones máximas de HCTZ se alcanzan aproximadamente al cabo de 1,0-3,0 horas después de la administración de la dosis. En base a la excreción renal acumulativa de HCTZ, la biodisponibilidad absoluta fue de alrededor el 60 %.

 

Distribución

Telmisartán se une de forma elevada a las proteínas plasmáticas (> 99,5 %), principalmente a la albúmina y a la glucoproteína alfa-1 ácida. El volumen de distribución aparente de telmisartán es de aproximadamente 500 litros, lo que indica una unión tisular adicional.

La unión de hidroclorotiazida a las proteínas plasmáticas es del 64 % y su volumen de distribución aparente es de 0,8 ± 0,3 l/kg.

 

Biotransformación

Telmisartán se metaboliza por conjugación para formar un acilglucurónido farmacológicamente inactivo. El glucurónido del compuesto original es el único metabolito que ha sido identificado en humanos. Después de una dosis única de telmisartán marcado con C14, el glucurónido representa aproximadamente el 11 % de la radiactividad medida en plasma. Las isoenzimas del citocromo P450 no intervienen en el metabolismo de telmisartán.

Hidroclorotiazida no se metaboliza en el ser humano.

 

Eliminación

Telmisartán: Después de la administración intravenosa u oral de telmisartán marcado con C14 la mayor parte de la dosis administrada (> 97 %) se eliminó en las heces vía excreción biliar. En orina solo se encontraron cantidades insignificantes. El aclaramiento plasmático total de telmisartán después de la administración oral es > 1 500 ml/min. La semivida de eliminación terminal fue > 20 horas.

Hidroclorotiazida se excreta casi completamente como fármaco inalterado en la orina. Alrededor del 60 % de la dosis oral se elimina en el plazo de 48 horas. El aclaramiento renal es de alrededor de 250-300 ml/min. La semivida de eliminación terminal de hidroclorotiazida es de 10-15 horas.

 

Linealidad/No linealidad

Telmisartán: La farmacocinética de telmisartán administrado por vía oral no es lineal dentro del intervalo de dosis de 20-160 mg con aumentos más que proporcionales de las concentraciones en plasma (Cmax y AUC) con dosis progresivamente mayores. Telmisartán no se acumula significativamente en plasma en caso de administración repetida.

Hidroclorotiazida muestra una farmacocinética lineal.

 

Farmacocinética en poblaciones específicas

Edad avanzada

La farmacocinética de telmisartán no difiere entre los pacientes de edad avanzada y pacientes más jóvenes.

 

Sexo

Las concentraciones plasmáticas de telmisartán son por lo general 2-3 veces mayores en las mujeres que en los varones. Sin embargo, en ensayos clínicos no se han encontrado en mujeres elevaciones significativas de la respuesta de la presión arterial ni de la incidencia de hipotensión ortostática. No se requiere ajuste de dosis. Se advirtió una tendencia a concentraciones de HCTZ en plasma en mujeres superiores a las de los hombres. Esto no fue considerado de relevancia clínica.

 

Insuficiencia renal

Se observaron concentraciones plasmáticas menores en pacientes con insuficiencia renal tratados con diálisis. Telmisartán se une de forma elevada a las proteínas plasmáticas en sujetos con insuficiencia renal y no se puede eliminar mediante diálisis. La semivida de eliminación no varía en pacientes con insuficiencia renal. En pacientes con función renal insuficiente la tasa de eliminación de HCTZ está reducida. En un estudio típico realizado en pacientes con un aclaramiento medio de creatinina de 90 ml/min la semivida de eliminación de HCTZ estaba aumentada. La semivida de eliminación en pacientes funcionalmente anéfricos es de alrededor de 34 horas.

 

Insuficiencia hepática

Los estudios farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia hepática mostraron un aumento de la biodisponibilidad absoluta hasta casi el 100 %. La semivida de eliminación no varía en pacientes con insuficiencia hepática.

 

No se han realizado estudios preclínicos adicionales con la asociación a dosis fija 80 mg/25 mg. En estudios preclínicos de seguridad anteriores realizados con la administración conjunta de telmisartán e HCTZ en ratas y perros normotensos, dosis que producían una exposición comparable a la del rango terapéutico clínico no dieron lugar a hallazgos adicionales no observados ya con la administración de estas sustancias por separado. Los hallazgos toxicológicos observados no parecen tener relevancia para el uso terapéutico en humanos.

 

Hallazgos toxicológicos también bien conocidos correspondientes a estudios preclínicos con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina y bloqueantes de los receptores de la angiotensina II fueron: una reducción de los parámetros de la serie roja (eritrocitos, hemoglobina, hematocrito), alteraciones de la hemodinámica renal (aumento de la creatinina y nitrógeno ureico en sangre), aumento de la actividad de la renina en plasma, hipertrofia/hiperplasia de células yuxtaglomerulares y lesión de la mucosa gástrica. Las lesiones gástricas se previnieron o mejoraron con suplementos salinos orales y alojamiento en grupo de los animales. En perros se observaron dilatación y atrofia de túbulos renales. Se considera que estos hallazgos obedecen a la actividad farmacológica de telmisartán.

 

No se observaron efectos de telmisartán sobre la fertilidad masculina o femenina.

 

No se observó evidencia clara de un efecto teratógeno, sin embargo, a niveles de dosis tóxicas de telmisartán se observó un efecto en el desarrollo postnatal de la descendencia como, por ejemplo, peso corporal inferior y retraso en abrir los ojos.

Telmisartán no mostró evidencia de mutagenicidad ni de actividad clastogénica relevante en los estudios in vitro, ni evidencia de carcinogenicidad en ratas y ratones. Estudios con HCTZ han demostrado evidencia equívoca de efecto genotóxico o carcinogénico en algunos modelos experimentales.

Para el potencial fetotóxico de la asociación telmisartán/hidroclorotiazida ver sección 4.6.

 

Lactosa monohidrato

Estearato de magnesio

Almidón de maíz

Meglumina

Celulosa microcristalina

Povidona (K25)

Óxido de hierro amarillo (E172)

Hidróxido de sodio

Carboximetilalmidón sódico (tipo A)

Sorbitol (E420).

No procede.

3 años

Este medicamento no requiere ninguna temperatura especial de conservación. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

Blísteres de aluminio/aluminio (PA/Al/PVC/Al o PA/PA/Al/PVC/Al). Un blíster contiene 7 o 10 comprimidos.

 

Tamaños de envase:

• Blíster con 14, 28, 56, o 98 comprimidos o
• Blísteres precortados unidosis con 28 × 1, 30 × 1 o 90 × 1 comprimidos.

 

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

MicardisPlus debe mantenerse en el blíster sellado debido a las propiedades higroscópicas de los comprimidos. Los comprimidos deben sacarse del blíster justo antes de la administración.

Ocasionalmente, se ha observado que la capa exterior del envase blíster se separa de la interior entre los alveolos del blíster. Si esto se detecta, no se requiere ninguna acción.

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Str. 173

55216 Ingelheim am Rhein

Alemania

EU/1/02/213/017-023

Fecha de la primera autorización: 19/abril/2002

Fecha de la última renovación: 23/abril/2007

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.