Nimvastid 1,5 mg capsulas duras EFG

Nimvastid 3 mg capsulas duras EFG

Nimvastid 4,5 mg capsulas duras EFG

Nimvastid 6 mg capsulas duras EFG

Nimvastid 1,5 mg capsulas duras EFG

Cada capsula contiene hidrogenotartrato de rivastigmina correspondiente a 1,5 mg de rivastigmina.

Nimvastid 3 mg capsulas duras EFG

Cada capsula contiene hidrogenotartrato de rivastigmina correspondiente a 3 mg de rivastigmina.

Nimvastid 4,5 mg capsulas duras EFG

Cada capsula contiene hidrogenotartrato de rivastigmina correspondiente a 4,5 mg de rivastigmina.

Nimvastid 6 mg capsulas duras EFG

Cada capsula contiene hidrogenotartrato de rivastigmina correspondiente a 6 mg de rivastigmina. Para consultar la Iista completa de excipientes ver seccion 6.1.

Capsula dura

Nimvastid 1,5 mg capsulas duras EFG

Polvo blanco o blanquecino en una capsula con la tapa y el cuerpo de color amarillo.

Nimvastid 3 mg capsulas duras EFG

Polvo blanco o blanquecino en una capsula con la tapa y el cuerpo de color naranja.

Nimvastid 4,5 mg capsulas duras EFG

Polvo blanco o blanquecino en una capsula con la tapa y el cuerpo de color rojo marronaceo.

Nimvastid 6 mg capsulas duras EFG

Polvo blanco o blanquecino en una capsula con la tapa de color rojo marronaceo y el cuerpo de color naranJa.

Tratamiento sintomatico de la demencia de Alzheimer leve a moderadamente grave.

Tratamiento sintomatico de la demencia leve a moderadamente grave en pacientes con enfermedad de Parkinson idiopatica.

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un medico experimentado en el diagn6stico y tratamiento de la demencia de Alzheimer o de la demencia asociada a la enfermedad de Parkinson. El diagnostico debe hacerse de acuerdo con las directrices actuates. La terapia con rivastigmina debe iniciarse solo si hay un cuidador disponible, el cual controlara regularmente la toma de! medicamento por parte de! paciente.

Posologia

Rivastigmina debe administrarse dos veces al dia, con el desayuno y con la cena. Las capsulas deben tragarse enteras.

Dosis inicial

1,5 mg dos veces al dia.

Determinaci6n de la dosis

La dosis inicial es de 1,5 mg dos veces al dia. Si esta dosis es bien tolerada despues de como minimo dos semanas, la dosis puede incrementarse a 3 mg dos veces al dia. Posteriores aumentos a 4,5 y a 6 mg dos veces al dia deben estar basados en la buena tolerancia de la dosis previamente administrada y solo deben ser contemplados tras un minimo de 2 semanas de tratamiento con la dosis precedente.

Sise observan reacciones adversas (p.ej., nauseas, vomitos, dolor abdominal o perdida del apetito), disminuci6n de peso o empeoramiento de los sintomas extrapiramidales (p.ej. temblor) en pacientes con demencia asociada a la enfermedad de Parkinson durante el tratamiento, estos pueden responder omitiendo una o mas dosis. Si las reacciones adversas persisten, la dosis diaria debera reducirse temporalmente a la dosis anterior bien tolerada o puede interrumpirse el tratamiento.

Dosis de mantenimiento

La dosis eficaz es 3 a 6 mg dos veces al dia; para alcanzar el maximo beneficio terapeutico los pacientes deberan mantenerse en su dosis maxima bien tolerada. La dosis diaria maxima recomendada es de 6 mg dos veces al dia.

La terapia de mantenimiento puede continuarse mientras exista beneficio terapeutico para el paciente. Por tanto, el beneficio clinico de rivastigmina debe ser reevaluado peri6dicamente, especialmente en pacientes tratados con dosis menores a 3 mg dos veces al dia. Si tras 3 meses de tratamiento con dosis de mantenimiento, el indice de declive de los sintomas de demencia del paciente no se modifica favorablemente, debe interrumpirse el tratamiento. Asimismo, debe considerarse la interrupci6n cuando no exista ya evidencia de efecto terapeutico.

No puede predecirse la respuesta individual a rivastigmina. Sin embargo, se ha observado un mayor efecto del tratamiento en pacientes con enfermedad de Parkinson con demencia moderada. De manera similar, se ha observado un mayor efecto en pacientes con enfermedad de Parkinson con alucinaciones visuales (ver secci6n 5.1).

El efecto del tratamiento no se ha estudiado en ensayos controlados con placebo de mas de 6 meses.

Reinicio del tratamiento

Si se interrumpe el tratamiento durante mas de tres dias, debera reiniciarse con la dosis de 1,5 mg dos veces al dia. El ajuste de dosis se realizara como se ha descrito anteriormente.

Insuficiencia renal y hepatica

No es necesario un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal o hepatica de !eve a moderada. Sin embargo, debido a un aumento en la exposici6n al farmaco en estas poblaciones de pacientes las recomendaciones de dosificaci6n deben ser controladas cuidadosamente para ajustarse a la tolerancia individual en este grupo de pacientes, ya que los pacientes con insuficiencia renal o hepatica clinicamente significativa pueden experimentar mas reacciones adversas dosis dependientes. Nose han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepatica grave, sin embargo, Nimvastid capsulas puede utilizarse en esta poblaci6n de pacientes con una minuciosa monitorizaci6n (ver secciones 4.4 y 5.2).

Poblacion pediatrica

No existe una recomendaci6n de uso especifica para Nimvastid en la poblacion pediatrica para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer

El uso de este medicamento esta contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al principio activo rivastigmina, a otros derivados de! carbamato o a alguno de los excipientes incluidos en la secci6n 6.1.

Historia previa de reacciones en el lugar de la aplicaci6n sugestiva de dermatitis alergica de contacto con parches de rivastigmina (ver secci6n 4.4).

La incidencia y gravedad de las reacciones adversas aumentan generalmente a dosis elevadas. Si se interrumpe el tratamiento durante mas de tres dias, este debera reiniciarse con la dosis de 1,5 mg dos veces al dia para reducir la posibilidad de reacciones adversas (ej. vomitos).

Las reacciones de la piel en el lugar de la aplicacion pueden aparecer con los parches de rivastigmina y generalmente son de intensidad !eves a moderada. Estas reacciones adversas no son por si mismas una indicacion de sensibilizaci6n. Sin embargo, el uso de los parches de rivastigmina puede producir dermatitis alergica de contacto.

Se debe sospechar de dermatitis alergica de contacto si la reaccion en el lugar de la aplicacion se extiende mas alla del tamaño del parche, si hay evidencia de una reacci6n local mas intensa (tales como eritema en aumento, edema, papulas, vesiculas) y silos sintomas no mejoran significativamente durante las 48 horas despues de retirar el parche. En estos casos se debe interrumpir el tratamiento (ver seccion 4.3).

Los pacientes que experimenten reacciones en el lugar de la aplicacion sugestivas de dermatitis alergica de contacto a los parches de rivastigmina y que aun necesiten ser tratados con rivastigmina solo se deben cambiar a las formas orales de rivastigmina despues de dar negativo en las pruebas de alergia y bajo monitorizaci6n medica cuidadosa. Puede que algunos pacientes sensibilizados a rivastigmina por exposicion a los parches de rivastigmina, no puedan tomar ninguna forma de rivastigmina.

Han habido notificaciones post-comercializaci6n raras en pacientes que experimentaron dermatitis alergica (diseminada) cuando se les administr6 rivastigmina, independientemente de la via de administracion (oral, transdermica). En estos casos se debe interrumpir el tratamiento (ver seccion 4.3).

Se debe instruir adecuadamente a los pacientes y cuidadores.

Determinaci6n de la dosis: se han observado efectos adversos (ej. hipertensi6n y alucinaciones en pacientes con demencia de Alzheimer y empeoramiento de los sintomas extrapiramidales, en particular temblor, en pacientes con demencia asociada a la enfermedad de Parkinson) poco tiempo despues de aumentar la dosis. Estos pueden remitir al reducir la dosis. En otros casos, se interrumpio el tratamiento con rivastigmina (ver seccion 4.8).

Pueden producirse trastomos gastrointestinales dosis dependientes, como nauseas, vomitos y diarrea, especialmente al inicio del tratamiento y/o al aumentar la dosis (ver seccion 4.8). Estas reacciones adversas ocurren con mas frecuencia en mujeres. Los pacientes que experimenten signos o sintomas de deshidratacion debidos a vomitos o diarrea prolongados pueden ser controlados con fluidos intravenosos y reducci6n o discontinuaci6n de dosis si son reconocidos y tratados rapidamente. La deshidratacion puede asociarse con consecuencias graves.

Los pacientes con enfermedad de Alzheimer pueden perder peso. Los inhibidores de la colinesterasa,incluida la rivastigmina, se han asociado con perdidas de peso en estos pacientes. Durante el tratamiento debera controlarse el peso del paciente.

En caso de vomitos graves asociados al tratamiento de rivastigmina, debera ajustarse la dosis como se recomienda en la seccion 4.2. Algunos casos de vomitos graves se han asociado con ruptura del es6fago (ver seccion 4.8). Estos hechos sucedieron fundamentalmente despues de incrementos de dosis o con dosis elevadas de rivastigmina.

La rivastigmina puede provocar bradicardia, la cual constituye un factor de riesgo en la aparicion de torsade de pointes, preferentemente en pacientes con factores de riesgo. Se recomienda tener precauci6n en pacientes que presentan una riesgo mayor de desarrollar torsade de pointes; por ejemplo, aquellos con insuficiencia cardiaca no compensada, infarto de miocardio reciente, bradiarritmias, una predisposici6n a la hipocalemia o la hipomagnesemia, o con el uso concomitante de medicamentos que inducen la prolongaci6n de QT y/o torsade de pointes (ver secciones 4.5 y 4.8).

Se recomienda precauci6n cuando se utilice rivastigmina en pacientes con sindrome del nodo sinusal o trastomos de la conducci6n (bloqueo sinoauricular o bloqueo auriculoventricular) (ver seccion 4.8).

Rivastigmina puede provocar un aumento en las secreciones gastricas acidas. Debe tenerse precauci6n en el tratamiento de pacientes con ulceras gastrica o duodenal activas o en pacientes predispuestos a estas enfermedades.

Los farmacos inhibidores de la colinesterasa deberan ser prescritos con precaucion a pacientes con antecedentes de asma o enfermedad obstructiva pulmonar.

Los farmacos colinomimeticos pueden inducir o exacerbar una obstrucci6n urinaria y convulsiones. Se recomienda precaucion al tratar pacientes predispuestos a estas enfermedades.

Nose ha investigado el uso de rivastigmina en pacientes con demencia de Alzheimer o demencia asociada a la enfermedad de Parkinson graves, otros tipos de demencia u otros tipos de trastomos de la memoria (p.ej. descenso cognitivo relacionado con la edad). Por lo tanto, el uso en este grupo de pacientes no esta recomendado.

Como otros colinomimeticos, rivastigmina puede exacerbar o inducir sintomas extrapiramidales. En pacientes con demencia asociada a la enfermedad de Parkinson se ha observado un empeoramiento (incluyendo bradicinesia, discinesia, trastomo de la marcha) y un aumento de la incidencia o gravedad del temblor (ver seccion 4.8). Estas reacciones conllevaron la interrupci6n del tratamiento con rivastigmina en algunos casos (p.ej. interrupciones debidas al temblor, 1,7% con rivastigmina vs 0% con placebo). Se recomienda monitorizaci6n clinica para estos efectos adversos.

Poblaciones especiales

Los pacientes con insuficiencia renal o hepatica clinicamente significativa pueden experimentar mas reacciones adversas (ver secciones 4.2 y 5.2). Las recomendaciones de escalado de dosis se deben seguir de cerca en funci6n de la tolerabilidad individual. Los pacientes con insuficiencia hepatica grave no han sido estudiados. Sin embargo, Nimvastid puede utilizarse en esta poblacion de pacientes siendo necesaria una monitorizaci6n minuciosa.

Los pacientes con peso corporal inferior a 50 kg pueden experimentar mas reacciones adversas y es mas probable que interrumpan el tratamiento por esta causa.

Como inhibidor de la colinesterasa, rivastigmina puede exagerar los efectos de los relajantes musculares del tipo succinilcolina durante la anestesia. Se recomienda seleccionar cuidadosamente los agentes anestesicos. Si es necesario, debe considerarse un ajuste de dosis o una interrupcion temporal del tratamiento.

Teniendo en cuenta sus efectos farmacodinamicos y los posibles efectos acumulativos, rivastigmina no debera administrarse concomitantemente con otras sustancias colinomimeticas. Rivastigmina puede interferir con la actividad de medicamentos anticolinergicos (e.g oxibutinina, tolterodina).

Se han notificado efectos acumulativos que dieron lugar a bradicardia (lo cual puede resultar en sincope) con el uso combinado de varios beta bloqueantes (incluyendo atenolol) y rivastigmina. Se espera que exista una asociacion de beta bloqueantes cardiovasculares con la aparici6n de un mayor riesgo, pero tambien se han recibido informes de pacientes que utilizan otros beta bloqueantes. Por lo tanto, se debe tener precaucion cuando se combina rivastigmina con beta bloqueantes y con otros agentes que producen bradicardia (p. ej. agentes antiarritmicos de clase III, antagonistas de los canales de calcio, glicosidos digitalicos, pilocarpina).

Dado que la bradicardia constituye un factor de riesgo en la aparici6n de torsades de pointes, se debe observar con precauci6n e incluso puede requerirse una monitorizacion clinica (ECG), si se combina rivastigmina con medicamentos inductores de torsades de pointes como los antipsic6ticos, es decir algunas fenotiazinas (clorpromazina, levomepromazina), benzamidas (sulpirida, sultoprida, amisulprida, tiaprida, veraliprida), pimozida, haloperidol, droperidol, cisaprida, citalopram, difemanilo, eritromicina i.v., halofantrina, mizolastina, metadona, pentamidina y moxifloxacino.

No se observo interacci6n farmacocinetica entre rivastigmina y digoxina, warfarina, diazepam o fluoxetina en estudios en voluntarios sanos. El aumento del tiempo de protrombina inducido por warfarina no esta afectado por la administraci6n de rivastigmina. Nose observaron efectos adversos sobre la conducci6n cardiaca tras la administraci6n concomitante de digoxina y rivastigmina.

Debido a su metabolismo, las interacciones metabolicas con otros medicamentos parecen poco probables, aunque rivastigmina puede inhibir el metabolismo de otras sustancias mediado por la butirilcolinesterasa.

Embarazo

En animales embarazados, rivastigmina y/o sus metabolites atravesaron la placenta. Se desconoce si esto ocurre en humanos.

No se dispone de datos clinicos sobre embarazos expuestos a rivastigmina. En estudios peri/posnatales en ratas se observo un aumento del periodo de gestacion. Rivastigmina no deberia utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario.

Lactancia

En animales, rivastigmina se excreta en leche materna. En humanos se desconoce si rivastigmina se excreta en la leche materna; por tanto, las pacientes tratadas con rivastigmina no deberan amamantar a sus hijos.

Fertilidad

No se observaron efectos adversos a la rivastigmina sobre la fertilidad o la funcion reproductora en ratas (ver secci6n 5.3). Se desconocen los efectos de la rivastigmina sobre la fertilidad en humanos.

La enfermedad de Alzheimer puede provocar un deterioro gradual de la capacidad de conducci6n o comprometer la capacidad de utilizar maquinaria. Ademas, rivastigmina puede provocar mareos y somnolencia, principalmente cuando se inicia el tratamiento o al aumentar la dosis. Por lo tanto, la influencia de rivastigmina sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinas es pequefia o moderada. Por tanto, el medico evaluara regularmente la capacidad de los pacientes con demencia para seguir conduciendo o manejando maquinaria compleja

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas (RAs) mas comunmente notificadas son reacciones gastrointestinales que incluyen nauseas (38%) y vomitos (23%), especialmente durante la fase de determinaci6n de dosis. En los ensayos clinicos se observ6 que las mujeres tratadas eran mas susceptibles que los hombres a las reacciones adversas gastrointestinales del farmaco y a la perdida de peso.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas de la tabla 1 y la tabla 2 se ordenan segun el sistema de clasificaci6n por 6rganos y sistemas MedDRA y por la categoria de frecuencia. Las categorias de frecuencia se definen utilizando la siguiente convencion: muy frecuentes (2':1/10); frecuentes (2':1/100 a <1/10); poco frecuentes (2':1/1.000 a <1/100); raras (2':1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas que se enumeran a continuaci6n en la tabla 1, se han obtenido de pacientes con demencia de Alzheimer tratados con rivastigmina.

Tabla 1

La tabla 2 muestra las reacciones adversas notificadas en pacientes con demencia asociada a la enferrnedad de Parkinson tratados con rivastigmina capsulas durante los estudios clinicos realizados.

Tabla 2

La tabla 3 recoge el n(unero y el porcentaje de pacientes de! ensayo clinico especifico de 24 semanas realizado con rivastigmina en pacientes con demencia asociada a la enfermedad de Parkinson con reacciones adversas predefinidas que pueden reflejar un empeoramiento de los sintomas parkinsonianos.

Tabla 3

Notificacion de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorizacion. Ello permite una supervision continuada de la relacion beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a traves del sistema nacional de notificaci6n incluido en el Anexo V.

Sintomas

La mayoria de las sobredosis accidentales no se han asociado con signos o sintomas clinicos y practicamente todos los pacientes continuaron el tratamiento con rivastigmina 24 horas despues de la sobredosis.

Se notificado toxicidad colinergica con sintomas muscarinicos que se observan con envenenamientos moderados como miosis, sofocos, alteraciones digestivas incluyendo dolor abdominal, nauseas, vomitos y diarrea, bradicardia, broncoespasmo e incremento de las secreciones bronquiales, hiperhidrosis, micci6n involuntaria y/o defecacion, lagrimeo, hipotensi6n e hipersecrecion salival.

En casos mas graves se pueden desarrollar efectos nicotinicos como debilidad muscular, fasciculaciones, convulsiones y parada respiratoria con posible resultado mortal.

Adicionalmente, ha habido casos post-comercializacion de mareos, temblor, dolor de cabeza, somnolencia, estado de confusion, hipertensi6n, alucinaciones y malestar.

Manejo

Debido a que la rivastigmina posee una semivida plasmatica de aproximadamente. 1 hora y una duracion de la inhibicion de la acetilcolinesterasa de aproximadamente. 9 horas, se recomienda que en casos de sobredosificaci6n asintomatica no se administre rivastigmina durante las 24 horas siguientes. En sobredosis acompafiadas de nauseas y v6mitos graves, debera considerarse el uso de antiemeticos. Debera efectuarse el tratamiento sintomatico de los otros efectos adversos, si se considera necesario.

En sobredosis masivas puede utilizarse atropina. Se recomienda una dosis inicial de 0,03 mg/kg de sulfato de atropina por via intravenosa, con dosis posteriores en funci6n de la respuesta clinica. Nose recomienda el uso de escopolamina como antidoto.

Grupo farmacoterapeutico: Psicoanalepticos, anticolinesterasicos, codigo ATC: N06DA03

Rivastigmina es un inhibidor de la acetil- y butirilcolinesterasa de tipo carbamato, pensado para facilitar la neurotransmision colinergica por ralentizacion de la degradacion de la acetilcolina liberada por neuronas colinergicas funcionalmente intactas. Asi pues, rivastigmina puede tener un efecto beneficioso sobre los deficits cognitivos mediados por el sistema colinergico en la demencia asociada a la enfermedad de Alzheimer y en la demencia asociada a la enfermedad de Parkinson.

Rivastigmina interactua con sus enzimas diana de forma covalente dando lugar a un complejo que inactiva las enzimas temporalmente. En hombres jovenes y sanos, una dosis oral de 3 mg disminuye la actividad de la acetilcolinesterasa (AchE) en el LCR en aproximadamente un 40% dentro de las primeras 1,5 horas tras la administracion. La actividad de la enzima retoma a los niveles basales aprox. 9 horas despues de haber alcanzado el efecto inhibidor maximo. La inhibicion de la AchE en el LCR por la rivastigmina en pacientes con enfermedad de Alzheimer dependia directamente de la dosis hasta una dosis de 6 mg administrada dos veces al dia, siendo esta la mas alta ensayada. La inhibicion

de la actividad de butirilcolinesterasa en LCR en 14 pacientes con Alzheimer tratados con rivastigmina con fue similar a la de la AchE.

Ensayos Clinicos en la demencia de Alzheimer

La eficacia de rivastigmina se ha establecido utilizando tres escalas de medida independientes y especificas de cada uno de los dominios, que eran valorados a intervalos regulares durante periodos de tratamiento de 6 meses. Estas escalas son el ADAS-Cog (Subescala Cognitiva de la Escala de Valoracion de la Enfermedad de Alzheimer, medida de! rendimiento cognitivo), el CIBIC-Plus (Escala de Impresion Global de Cambio, valoracion global completa de! paciente realizada por el medico, incorporando la opinion del cuidador) y la PDS (Escala de Deterioro Progresivo, evaluacion realizada por el cuidador responsable sobre la capacidad para realizar actividades de la vida diaria como son: aseo personal, alimentacion, capacidad para vestirse, quehaceres de la casa como la realizacion de compras, orientaciones en los alrededores, asi como la participacion en actividades relacionadas con las finanzas, etc.).

Los pacientes estudiados tuvieron una puntuacion MMSE (Mini Examen del Estado Mental) de 10-24.

Los resultados de los respondedores clinicamente relevantes agrupados a partir de dos ensayos de dosis flexible de los 3 ensayos pivotales multicentricos de 26 semanas de duracion en pacientes con Demencia de Alzheimer !eve a moderadamente grave, se incluyen en la tabla 4. En estos ensayos se definio a priori como una mejoria clinicamente relevante: una mejoria en el ADAS-Cog de al menos 4 puntos, una mejoria en el CIBIC-Plus o al menos un 10% de mejoria en la PDS.

Ademas, en la tabla se presenta una definicion de la respuesta realizada posteriormente. La definicion secundaria de respuesta requeria una mejoria de 4 puntos o superior en el ADAS-Cog, sin empeoramiento en el CIBIC-Plus y sin empeoramiento en la PDS. La dosis diaria media real para los respondedores en el grupo de 6-12 mg, correspondiente a esta definicion, fue de 9,3 mg. Es importante destacar que las escalas utilizadas en esta indicacion varian y que las comparaciones directas de los resultados para agentes terapeuticos distintos no son validas.

Tabla 4

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

Ensayos Clinicos en la demencia asociada a la enfermedad de Parkinson

La eficacia de rivastigmina en la demencia asociada a la enfermedad de Parkinson se ha demostrado en un estudio pivotal multicentrico, doble ciego, controlado con placebo de 24 semanas y en su fase de extension abierta de 24 semanas. Los pacientes que participaron en este estudio tuvieron una puntuacion MMSE (Mini Examen de! Estado Mental) de 10-24. La eficacia se ha establecido mediante el uso de dos escalas independientes que fueron evaluadas a intervalos regulares durante un periodo de tratamiento de 6 meses como se muestra a continuacion en la tabla 5: el ADAS-Cog, una medida de cognicion, y la medida global ADCS-GCIC (estudio cooperativo de la enfermedad de Alzheimer-impresion de! cambio global por parte de! medico).

Tabla 5

1. ANCOVA con tratamiento y pais como factores y el valor basal ADAS-Cog como covariable. Un cambio positivo indica mejora.
2. Se muestra la media de los datos por conveniencia, el analisis categ6rico se ha hecho utilizando el test de van Elteren ITT: intenci6n de tratar; RDO: abandonos recuperados; LOCF: traslaci6n de los datos de la ultima observaci6n disponible

Aunque se demostr6 un efecto de! tratamiento en la poblaci6n total de! estudio, los datos sugieren que en el subgrupo de pacientes con demencia moderada asociada a la enfermedad de Parkinson se observ6 un efecto del tratamiento mayor comparado con placebo. De manera similar, se observ6 un mayor efecto del tratamiento en los pacientes con alucinaciones visuales (ver tabla 6).

Tabla 6

1 ANCOVA con tratamiento y pais como factores y el valor basal ADAS-Cog como covariable. Un cambio positivo indica mejora.

ITT: intenci6n de tratar; RDO: abandonos recuperados

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligaci6n de presentar los resultados de los ensayos realizados con rivastigmina en los diferentes grupos de la poblaci6n pediatrica en el tratamiento de la demencia de Alzheimer y en el tratamiento de la demencia en pacientes con enfermedad de Parkinson idiopatica (ver secci6n 4.2 para consultar la informaci6n sobre el uso en la poblaci6n pediatrica).

Absorcion

Rivastigmina se absorbe rapida y completamente. Las concentraciones plasmaticas maximas se alcanzan al cabo de aproximadamente una hora. Como consecuencia de la interaccion de rivastigmina con su enzima diana, el aumento en la biodisponibilidad es aprox. 1,5 veces mayor que el esperado por el aumento de dosis. La biodisponibilidad absoluta tras una dosis de 3 mg es aprox. del 36% ± 13%.

La administraci6n de rivastigmina con alimento retrasa la absorcion (tmax) en 90 minutos, disminuye la Cmax y aumenta el AUC en aprox. un 30%.

Distribucion

Rivastigmina se une a proteinas aprox. en un 40%. Atraviesa facilmente la barrera hematoencefalica y tiene un volumen aparente de distribuci6n que oscila entre 1,8-2,71/kg.

Biotransfonnacion

Rivastigmina se metaboliza rapida y extensamente (semivida plasmatica de aprox. 1 horn), principalmente por hidrolisis, mediada por la colinesterasa, al metabolito decarbamilado. In vitro, este metabolito muestra una inhibici6n minima de la acetilcolinesterasa (<10%).

Basandonos en los estudios in vitro, no se espera interacci6n farmacocinetica con medicamentos metabolizados por las siguientes isoenzimas citocromos: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2El, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19, o CYP2B6. Basandonos en la evidencia de estudios en animates, las isoenzimas principales del citocromo P450 estan minimamente implicadas en el metabolismo de la rivastigmina. El aclaramiento plasmatico total de rivastigmina fue de aprox. 130 1/h tras una dosis intravenosa de 0,2 mg y disminuy6 hasta 70 1/h tras una dosis intravenosa de 2,7 mg.

Eliminacion

Nose ha hallado rivastigmina inalterada en orina; la excrecion renal de los metabolitos es la principal via de eliminaci6n. Tras la administraci6n de rivastigmina marcada con 14C, la eliminacion renal fue rapida y practicamente completa (>90%) al cabo de 24 horns. Menos del 1% de la dosis administrada se excreta en las heces. No se produce acumulaci6n de rivastigmina o del metabolito decarbamilado en pacientes con enfermedad de Alzheimer.

Un analisis farmacocinetico de la poblaci6n mostro que el uso de nicotina aumenta el aclaramiento oral de rivastigmina en un 23% en pacientes con enfermedad de Alzheimer (n=75 fumadores y 549 no fumadores) tras la administraci6n de dosis de capsulas orales de rivastigmina de hasta 12 mg/dia.

Pacientes de edad avanzada

La biodisponibilidad de rivastigmina es mayor en personas de edad avanzada que en voluntarios jovenes sanos; sin embargo, estudios en pacientes con enfermedad de Alzheimer con edades comprendidas entre 50 y 92 anos no mostraron cambios en la biodisponibilidad en funcion de la edad.

Insuficiencia hepatica

El valor de la Cmax de rivastigmina fue aprox. un 60% superior y el valor de AUC de rivastigmina fue superior en mas del doble en sujetos con insuficiencia hepatica ]eve a moderada queen sujetos sanos.

Insuficiencia renal

Los valores de C.nax y AUC de rivastigmina fueron superiores en mas de] doble en personas con insuficiencia renal moderada comparada con sujetos sanos; sin embargo, no hubo cambios en los valores de C.nax y AUC de rivastigmina en personas con insuficiencia renal grave.

Los estudios de toxicidad a dosis repetidas en ratas, ratones y perros evidenciaron solo efectos asociados con una accion farmacologica exagerada. Nose observo toxicidad en los organos diana. En los estudios en animales no se alcanzaron los margenes de seguridad de exposici6n en humanos debido a la sensibilidad de los modelos animales utilizados.

Rivastigmina no resulto mutagenica en una bateria estandar de tests in vitro e in vivo, excepto en un test de aberracion cromos6mica de linfocitos humanos perifericos a una dosis 104 veces la exposici6n clinica maxima. El test de micronucleo in vivo fue negativo. El metabolito principal NAP226-90 tampoco mostro potencial genotoxico.

No se hallo evidencia de carcinogenicidad en estudios en ratones y ratas con la dosis maxima tolerada, aunque la exposicion a rivastigmina y a sus metabolitos fue menor que la exposici6n en humanos.

Cuando se normaliza respecto a la superficie corporal, la exposicion a rivastigmina y sus metabolitos fue aproximadamente equivalente a la dosis maxima recomendada en humanos de 12 mg/dia; sin embargo, cuando se compara a la dosis maxima en humanos, en animales se alcanza un multiplo de aproximadamente 6 veces.

En animales, rivastigmina cruza la placenta y se excreta en la leche. Estudios por via oral en ratas y conejas prenadas no indicaron potencial teratogenico por parte de rivastigmina. En ensayos orales con ratas hembras y machos, no se observaron efectos adversos de rivastigmina sobre la fertilidad o sobre la funcion reproductora ni en la generaci6n parental ni en la de las crias de los padres.

Se identifico un leve potencial de irritaci6n en el ojo yen la mucosa en un ensayo en conejos.

Contenido de la capsula:

Celulosa microcristalina

Hipromelosa

Silice coloidal anhidra

Estearato de magnesia

Capa de la capsula

Nimvastid 1,5 mg capsulas duras EFG

Dioxido de titanio (E171)

Oxido de hierro amarillo (El 72) Gelatina

Nimvastid 3 mg capsulas duras EFG

Di6xido de titanio (El 71)

Oxido de hierro amarillo (El 72)

Oxido de hierro rojo (El 72) Gelatina

Nimvastid 4,5 mg capsulas duras EFG

Dioxido de titanio (E171)

Oxido de hierro amarillo (El 72)

Oxido de hierro rojo (El 72)

Gelatina

Nimvastid 6 mg capsulas duras EFG

Dioxido de titanio (E171)

Oxido de hierro amarillo (El 72)

Oxido de hierro rojo (El 72)

Gelatina

No aplicable.

5 afios

No requiere condiciones especiales de conservaci6n.

Envases tipo blister (PVC/PVDC/Al.-folio): 14 (solo para 1,5 mg), 28, 30, 56, 60 o 112 capsulas duras en una caja.

Envase de HDPE: 200 o 250 capsulas duras en una caja.

Puede que solamente esten comercializados algunos tamafios de envases.

Ninguna especial para su eliminacion.

KRKA, d.d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia

Nimvastid 1,5 mg capsulas duras EFG

14 capsulas duras: EU/1/09/525/001

28 capsulas duras: EU/1/09/525/002

30 capsulas duras: EU/1/09/525/003

56 capsulas duras:

EU/1/09/525/004 60 capsulas duras:

EU/1/09/525/005 112 capsulas duras:

EU/1/09/525/006 200 capsulas duras:

EU/1/09/525/047 250 capsulas duras:

EU/1/09/525/007

Nimvastid 3 mg capsulas duras EFG

28 hard capsules: EU/1/09/525/008

30 hard capsules: EU/1/09/525/009

56 hard capsules: EU/1/09/525/010

60 hard capsules: EU/1/09/525/011

112 hard capsules: EU/1/09/525/012

200 hard capsules: EU/1/09/525/048

250 hard capsules: EU/1/09/525/013

Nimvastid 4,5 mg capsulas duras EFG

28 hard capsules: EU/1/09/525/014

30 hard capsules: EU/1/09/525/015

56 hard capsules: EU/1/09/525/016

60 hard capsules: EU/1/09/525/017

112 hard capsules: EU/1/09/525/018

200 hard capsules: EU/1/09/525/049

250 hard capsules: EU/1/09/525/019

Nimvastid 6 mg capsulas duras EFG

28 hard capsules: EU/1/09/525/020

30 hard capsules: EU/1/09/525/021

56 hard capsules: EU/1/09/525/022

60 hard capsules: EU/1/09/525/023

112 hard capsules: EU/1/09/525/024

200 hard capsules: EU/1/09/525/050

250 hard capsules: EU/1/09/525/025

Fecha de la primera autorizacion: 11 de mayo de 2009

Fecha de la ultima renovacion: 16 de enero de 2014

La informaci6n detallada de este medicamento esta disponible en la pagina web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.