Oxaliplatino Accord 5 mg/ml concentrado para solución para perfusión EFG

1 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 5 mg de oxaliplatino.

 

10 ml de concentrado para solución para perfusión contienen 50 mg de oxaliplatino.

20 ml de concentrado para solución para perfusión contienen 100 mg de oxaliplatino.

40 ml de concentrado para solución para perfusión contienen 200 mg de oxaliplatino.

 

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

Concentración para solución para perfusión

 

Solución transparente e incolora, sin partículas visibles, pH de 3,5 a 6,5 y osmolalidad de

125 m Osm/l a 175 m Osm/l.

Oxaliplatino en combinación con 5-fluorouracilo (5-FU) y ácido folínico (AF) está indicado

para:

 

• El tratamiento adyuvante del cáncer de colon de estadio III (C de Duke) tras la resección

total del tumor principal

• Tratamiento del cáncer colorrectal metastásico.

 

La preparación de soluciones inyectables de agentes citotóxicos debe ser llevada a cabo por personal especializado con formación y conocimiento de los medicamentos utilizados, en condiciones que garanticen la integridad del medicamento, la protección del medio ambiente y, en particular, la protección del personal que manipula los medicamentos, de acuerdo con la política del hospital. Se requiere una zona de preparación reservada a tal efecto. Está prohibido fumar, comer o beber en esta zona (ver sección 6.6).

PARA ADULTOS SÓLO

La dosis recomendada de oxaliplatino en régimen adyuvante es de 85 mg/m² por vía intravenosa repetida cada dos semanas durante 12 ciclos (6 meses).

 

La dosis recomendada de oxaliplatino para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico es de 85 mg/m² por vía intravenosa repetida cada 2 semanas hasta progresión de la enfermedad o aparición de toxicidad inaceptable.

 

La dosis administrada se debe ajustar según la tolerabilidad (ver sección 4.4).

 

Oxaliplatino siempre se debe administrar antes de las fluoropirimidinas, es decir, 5 fluorouracilo (5FU).

 

Oxaliplatino concentrado para solución para perfusión se administra en una infusión intravenosa de 2-6 horas en 250-500 ml de una solución de glucosa al 5% para obtener una concentración de entre 0,2 mg/ml y 0,70 mg/ml; 0,70 mg/ml es la concentración máxima notificada en la práctica clínica para una dosis de oxaliplatino de 85 mg/m2.

 

Oxaliplatino concentrado para solución para perfusión ha sido usado principalmente en combinación con regímenes de infusión continua de 5-fluorouracilo. Para la pauta de tratamiento dos veces a la semana, se utilizaron regímenes de 5-fluorouracilo que combinaban la infusión en bolo y continua.

 

Poblaciones especiales

 

• Insuficiencia renal:

 

No se ha de administrar oxaliplatino en pacientes con insuficiencia renal grave (ver las secciones 4.3 y 5.2).

 

En pacientes con insuficiencia renal leve a moderada, la dosis

recomendada normalmente para oxaliplatino es de 85 mg/m2 (ver las secciones 4.4 y 5.2).

 

• Insuficiencia hepática

 

En un estudio de fase I en pacientes con varios grados de insuficiencia hepática, la frecuencia

y la gravedad de los trastornos hepatobiliares parecía estar relacionada con la enfermedad

progresiva y las alteraciones en las pruebas de función hepática iniciales. No se realizó ningún

ajuste específico de la dosis en caso de alteraciones de las pruebas de función hepática

durante el desarrollo clínico.

 

• Pacientes de edad avanzada:

 

No se observó ningún aumento de toxicidad grave cuando se utilizó oxaliplatino como

fármaco único o en combinación con 5-fluorouracilo en pacientes mayores de 65 años. En

consecuencia, no es necesaria una adaptación específica de la dosis en pacientes de edad avanzada.

 

• Pacientes pediátricos:

 

Oxaliplatino no tiene indicación para su uso en niños. No se ha

determinado la eficacia de oxaliplatino como fármaco único en poblaciones pediátricas con

tumores sólidos (ver sección 5.1).

Oxaliplatino concentrado para solución para perfusión se administra mediante infusión

intravenosa.

 

La administración de oxaliplatino concentrado para solución para perfusión no requiere

hiperhidratación.

 

Oxaliplatino concentrado para solución para perfusión diluido en 250-500 ml de solución de

glucosa al 5% para obtener una concentración no inferior a 0,2 mg/ml debe administrarse por

infusión  mediante un acceso venoso central o en una vena periférica durante 2 a 6 horas. La infusión de oxaliplatino siempre debe preceder a la administración de 5-fluorouracilo.

 

En caso de extravasación, la administración debe interrumpirse inmediatamente.

 

Instrucciones de uso:

 

Oxaliplatino concentrado para solución para perfusión debe diluirse antes de su uso. Sólo se

usará el diluyente de glucosa al 5% para diluir el concentrado para solución para perfusión

(ver sección 6.6).

Oxaliplatino está contraindicado en pacientes:

 

• con antecedentes conocidos de hipersensibilidad al oxaliplatino o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

 

• que están en período de lactancia.

 

• que presentan mielosupresión antes del comienzo del primer ciclo, según un recuento de neutrófilos < 2x109/l y/o un recuento de plaquetas < 100x109/l inicialmente.

 

• que padecen neuropatía sensorial periférica con deterioro funcional antes del primer ciclo.

 

• con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min) (ver sección 5.2).

Oxaliplatino concentrado para solución para perfusión sólo se usará en departamentos especializados de oncología y deberá administrarse bajo la supervisión de un oncólogo experimentado.

 

Insuficiencia renal

 

Los pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada se deben vigilar estrechamente por posibles reacciones adversas y se debe ajustar la dosis según la  toxicidad (ver sección 5.2).

 

Reacciones de hipersensibilidad

Se debe asegurar una vigilancia especial a aquellos pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas a otros productos que contienen platino. En caso de reacciones anafilácticas se interrumpirá inmediatamente la infusión y se iniciará un tratamiento sintomático adecuado. Está contraindicada la re-administración de oxaliplatino a estos pacientes. Se han reportado reacciones cruzadas, a veces fatales, con compuestos de platino.

 

En caso de extravasación de oxaliplatino, debe suspenderse inmediatamente la infusión e iniciar el tratamiento sintomático local habitual.

 

Síntomas neurológicos

Se vigilará atentamente la toxicidad neurológica de oxaliplatino, especialmente si se administra conjuntamente con otros medicamentos con toxicidad neurológica específica. Se realizará una exploración neurológica antes de cada administración y periódicamente después.

 

En los pacientes que sufran disestesia laringofaríngea aguda (ver sección 4.8) durante o en las horas siguientes a la infusión de 2 horas, la siguiente infusión de oxaliplatino se administrará en 6 horas.

 

Neuropatía periférica

Si se producen síntomas neurológicos (parestesias, disestesias), la dosis siguiente de oxaliplatino recomendada se basará en la duración y gravedad de estos síntomas:

 

• Si los síntomas duran más de siete días y son molestos, la dosis posterior de oxaliplatino se reducirá de 85 a 65 mg/m2 (en un contexto metastásico) o 75 mg/m2 (contexto adyuvante).

 

• Si las parestesias sin alteración funcional se mantienen hasta el ciclo siguiente, la dosis posterior de oxaliplatino se reducirá de 85 a 65 mg/m2 (en un contexto metastásico) o 75 mg/m2 (contexto adyuvante).

 

• Si las parestesias con alteración funcional se mantienen hasta el ciclo siguiente, se interrumpirá oxaliplatino.

 

• Si estos síntomas mejoran tras la interrupción del tratamiento con oxaliplatino, podrá considerarse reanudar el tratamiento.

 

Se informará a los pacientes de la posibilidad de persistencia de los síntomas de neuropatía periférica sensorial después de finalizar el tratamiento. Las parestesias moderadas localizadas o las parestesias que puedan interferir en las actividades funcionales pueden persistir hasta 3 años después de cesar el tratamiento en el contexto adyuvante.

 

Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR)

Se han notificado casos de síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR también conocida como SEPR, síndrome de encefalopatía posterior reversible) en pacientes tratados con oxaliplatino en combinación con quimioterapia. El SLPR es una afección neurológica rara, reversible, que progresa rápidamente y que puede presentar crisis epilépticas, hipertensión, cefalea, confusión, ceguera y otros trastornos neurológicos y visuales (ver sección 4.8). El diagnóstico del SLPR se basa en la confirmación mediante técnicas de imagen cerebral, preferentemente RM (resonancia magnética).

 

Náuseas, vómitos, diarrea, deshidratación y cambios hematológicos

La toxicidad gastrointestinal inducida por oxaliplatino, que se manifiesta como náuseas y vómitos, justifica el uso de terapia anti-emética profiláctica o terapéutica (ver sección 4.8.).

 

Puede aparecer deshidratación, íleo paralítico, obstrucción intestinal, hipopotasemia, acidosis metabólica e deterioro de la función renal a causa de la diarrea/vómitos intensos, especialmente al combinar oxaliplatino con 5-fluorouracilo.

 

En tratamientos con oxaliplatino se han reportado casos de isquemia intestinal, incluyendo desenlaces fatales. En caso de isquemia intestinal se debe interrumpir el tratamiento con oxaliplatino y deben iniciarse las medidas adecuadas (ver sección 4.8).

 

Si se produce toxicidad hematológica (neutrófilos < 1,5x109/l o plaquetas < 50x109/l), la administración del siguiente ciclo de tratamiento se retrasará hasta que los valores hematológicos vuelvan a niveles aceptables. Se realizará un hemograma completo, antes del comienzo del tratamiento y antes de cada ciclo posterior. Los efectos mielosupreseroes pueden ser aditivos a aquellos de la quimioterapìa concomitante. Los pacientes con mielosupresion severa o persistente tienen alto riesgo de complicaciones infecciosas. En pacientes tratados con oxaliplatino se han reportado sepsis, sepsis neutropenicas y shock séptico incluyendo desenlaces fatales (ver sección 4.8). Si alguno de estos eventos ocurre, se debe interrumpir el tratamiento con oxaliplatino.

 

Debe informarse adecuadamente a los pacientes del riesgo de diarrea/vómitos, mucositis/estomatitis y neutropenia después de la administración de oxaliplatino y 5-fluorouracilo para que se pongan en contacto urgentemente con el médico que les trata para su tratamiento apropiado.

 

Si se produce mucositis/estomatitis con o sin neutropenia, el tratamiento siguiente se retrasará hasta la recuperación de la mucositis/estomatitis a grado 1 o menos o hasta que el recuento de neutrófilos sea ≥ 1,5 x 109/l.

 

Para oxaliplatino combinado con 5-fluorouracilo (con o sin ácido folínico), se aplicarán los ajustes habituales de la dosis para las toxicidades asociadas al 5-fluorouracilo.

 

Si se produce diarrea de grado 4, neutropenia de grado 3-4 (neutrófilos < 1,0x109/l), neutropenia febril (fiebre de origen desconocido sin infección documentada clinicamente o microbiológicamente con un recuento absoluto de neutrófilos < 1,0x109/L, temperatura > 38,3ºC o temperatura sostenida por encima de 38ºC durante más de una hora), o trombocitopenia de grado 3-4 (plaquetas < 50x109/l), se reducirá la dosis de oxaliplatino de 85 a 65 mg/m² (contexto metastásico) o 75 mg/m2 (contexto adyuvante), además de cualquier reducción de la dosis de 5-fluorouracilo que sea necesaria.

 

Trastornos respiratorios

En caso de síntomas respiratorios no explicados como tos no productiva, disnea, estertores o infiltrados pulmonares radiológicos, se interrumpirá la administración de oxaliplatino hasta que otras pruebas pulmonares descarten una enfermedad pulmonar intersticial (ver sección 4.8).

 

Trastornos sanguíneos

El síndrome urémico hemolítico (SUH) es un efecto secundario peligroso para la vida (frecuencia no conocida). Se debe interrumpir oxaliplatino a los primeros signos o cualquier evidencia de anemia hemolítica angiopática, como caída rápida de los niveles de hemoglobina con trombocitopenia concomitante, aumento de la bilirubina sérica, de la creatinina sérica, de la urea en sangre o LDH. La insuficiencia renal puede no ser reversible con la retirada del tratamiento y se puede requerir diálisis.

Se ha reportado coagulación intravascular diseminada (CID), incluyendo desenlaces fatales, asociada al tratamiento con oxaliplatino. Si se presenta CID se debe interrumpir el tratamiento con oxaliplatino y administrar el tratamiento adecuado (ver sección 4.8). Los pacientes con afecciones que predispongan a la CID, como una infección, sepsis, etc., deben someterse a una vigilancia especial.

 

Prolongación QT

La prolongación del QT puede llevar a un aumento del riesgo de arritmias ventriculares incluyendo la Torsade de Pointes, que puede ser fatal (ver sección 4.8). El intervalo QT debe monitorizarse estrechamente y regularmaente antes y después de la administración de oxaliplatino. Se debe tener precaución en pacientes con antecedentes o predisposición a la prolongación del QT, aquellos que tomen medicamentos conocidos por alargar el intervalo QT, y aquellos con desequilibrios electrolíticos como la hipokalemia, hipocalcemia o hipomagnesemia. En caso de prolongación del QT el tratamiento con oxaliplatino debe interrumpirse.

 

Rabdomiolisis

Se ha reportado rabdomiolisis en pacientes tratados con oxaliplatino, incluyendo desenlaces fatales. Se debe interrumpir el tratamiento con oxaliplatino en caso de dolor muscular o inflamación, en combinación con debilidad, fiebre o orina oscurecida. Si se confirma el diagnóstico de rabdomiolisis, se deben tomar las medidas oportunas. Se recomienda especial precaución si se administran medicamentos asociados con la rabdomiolisis de forma concomitante al oxaliplatino.

 

Úlcera gastrointestinal / hemorragia por úlcera gastrointestinal y perforación

El tratamiento con oxaliplatino puede causar úlcera gastrointestinal y complicaciones potenciales, como hemorragia gastrointestinal y perforación, que puede ser fatal. En caso de ulcera gastrointestinal se debe interrumpir el tratamiento con oxaliplatino y tomar las medidas adecuadas (ver sección 4.8).

 

Trastorno hepático

En caso de alteraciones en los resultados de las pruebas de función hepática, esplenomegalia o hipertensión portal, que no sean consecuencia clara de metástasis hepáticas, se considerarán casos muy raros de trastornos vasculares hepáticos inducidos por el fármaco.

 

Efectos inmunosupresores / aumento de la susceptibilidad a las infecciones

La administración de vacunas vivas o vivas atenuadas a pacientes inmunocomprometidos por agentes quimioterápicos, puede dar lugar a infecciones graves o mortales. Se debe evitar la vacunación con vacunas vivas en pacientes en tratamiento con oxaliplatino. Las vacunas muertas o inactivadas se pueden administrar, pero la respuesta a tales vacunas puede verse reducida.

 

Anticoncepción en hombres y mujeres en edad fértil

Debido al potencial de efectos genotóxicos del oxaliplatino, se deben tomar medidas anticonceptivas adecuadas durante y después de la interrupción del tratamiento.

 

Fertilidad

Se debe aconsejar a los hombres sobre la conservación del esperma antes del tratamiento, ya que el oxaliplatino puede causar infertilidad que puede ser irreversible (ver sección 4.6).

 

Otras advertencias:

Puede producirse hemorragia peritoneal cuando se administra oxaliplatino por vía intraperitoneal (vía de administración fuera de indicación).

En pacientes que hayan recibido una dosis única de 85 mg/m2 de oxaliplatino,

inmediatamente antes de la administración de 5-fluorouracilo, no se ha observado ningún

cambio en el nivel de exposición al 5-fluorouracilo.

 

In vitro, no se ha observado ningún desplazamiento de la unión de oxaliplatino a las proteínas

plasmáticas con los siguientes fármacos: eritromicina, salicilatos, granisetrón, paclitaxel y

valproato sódico.

 

Se recomienda precaución cuando el tratamiento de oxaliplatino se administra junto con otros medicamentos conocidos por causar prolongación del intervalo QT. En caso de combinación de dichos medicamentos el intervalo QT se debe monitorizar estrechamente (ver sección 4.4). Se recomienda precaución cuando el tratamiento de oxaliplatino se administra junto con otros medicamentos conocidos por asociarse a rabdomiólisis (ver sección 4.4).

 

Se debe evitar la vacunación con vacunas vivas o vivas atenuadas en pacientes en tratamiento con oxaliplatino (ver sección 4.4).

Anticoncepción en hombres y mujeres en edad fértil

Debido a los efectos genotóxicos potenciales del oxaliplatino, se deben tomar medidas anticonceptivas adecuadas durante y después de la interrupción del tratamiento.

 

Dada la larga duración de la eliminación del producto (ver sección 5.2), se recomienda, como medida de precaución, continuar con la anticoncepción durante 15 meses después de suspender el tratamiento en mujeres en edad fértil y durante 12 meses después de suspender el tratamiento en hombres.

Hasta la fecha, no existe información disponible sobre seguridad en la utilización de oxaliplatino en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). No se recomienda  oxaliplatino durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen medidas anticonceptivas.

El uso de oxaliplatino solo se debe considerar tras evaluar adecuadamente a la paciente del riesgo para el feto y con el consentimiento del paciente.

No se ha estudiado la excreción en la leche materna. La lactancia durante el tratamiento con oxaliplatino está contraindicada.

Oxaliplatino puede tener un efecto anti-fertilidad (ver sección 4.4). ). Después del tratamiento con oxaliplatino, se recomienda a las pacientes que planean un embarazo que busquen asesoramiento genético. Se debe aconsejar a los hombres sobre la conservación del esperma antes del tratamiento, ya que el oxaliplatino puede causar infertilidad que puede ser irreversible (ver sección 4.4).

No se han realizado estudios sobre los efectos en la capacidad para conducir y utilizar

máquinas. Sin embargo, el tratamiento con oxaliplatino que provoque un aumento del riesgo

de mareos, náuseas y vómitos y otros síntomas neurológicos que afecten a la marcha y el

equilibrio, puede tener una influencia leve o moderada en la capacidad para conducir y

utilizar máquinas.

 

Las alteraciones de la visión, especialmente la pérdida pasajera de la vista (reversible tras la

interrupción del tratamiento), pueden afectar a la capacidad del paciente para conducir y

utilizar máquinas. Por tanto, se advertirá a los pacientes del posible efecto de estos episodios

en la capacidad para conducir o utilizar máquinas.

Resumen del perfil de seguridad

Los acontecimientos adversos más frecuentes de oxaliplatino en combinación con 5-

fluorouracilo/ácido folínico (5-FU/FA) fueron gastrointestinales (diarrea, náuseas, vómitos y

mucositis), hematológicos (neutropenia, trombocitopenia) y neurológicos (neuropatía

sensorial periférica aguda y de acumulación de dosis). Globalmente, estos acontecimientos

adversos fueron más frecuentes y graves con la combinación de oxaliplatino y 5-FU/FA que

con 5-FU/FA solo.

 

Lista tabulada de reacciones adversas

Las frecuencias comunicadas en la tabla siguiente se derivan de los ensayos clínicos en

indicación de tratamiento para enfermedad metastásica y tratamiento adyuvante (con 416 y

1108 pacientes, respectivamente, en los grupos de tratamiento de oxaliplatino + 5-FU/FA) y

de la experiencia post-comercialización.

 

Las frecuencias de esta tabla se definen utilizando las siguientes convenciones: muy

frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100, <1/10), poco frecuentes (>1/1.000, <1/100), raras

(>1/10.000, <1/1000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a

partir de los datos disponibles).

 

Después de la tabla se ofrecen más detalles.

 

Clasificación de sistemas y órganos del sistema MedDRA	Muy frecuentes	Frecuentes	Poco frecuentes	Raras	Muy raras	Frecuencia no conocida
Exploraciones complementarias	- Elevación de las enzimas hepáticas - Aumento de la fosfatasa alcalina en sangre - Aumento de la bilirrubina en sangre - Aumento de la lactato deshidrogenasa en sangre - Aumento de peso (contexto adyuvante)	- Aumento de la creatinina en sangre - Pérdida de peso (contexto metastásico)
Trastornos de la sangre y del sistema linfático*	- Anemia - Neutropenia - Trombocito-penia - Leucopenia - Linfocitopenia	- Neutropenia febril+		- Trombocito-penia inmunoalérgica - Anemia Hemolítica*** - Coagulación diseminada intravascular (CDI), incluyendo desenlaces fatales (ver sección 4.4)		- Síndrome urémico hemolítico - Pancitopenia autoinmune - Pancitopenia - Leucemia secundaria
Trastornos del sistema nervioso*	- Neuropatía sensorial periférica - Trastorno sensorial - Disgeusia - Cefalea	- Vértigo - Neuritis motora - Meningismo		- Disartria - Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR o SEPR)** (ver sección 4.4)		- Convulsiones - Trastorno cerebrovascular isquémico o hemorrágico
Trastornos oculares		- Conjuntivitis - Trastorno visual		- Reducción pasajera de la agudeza visual - Trastornos del campo visual - Neuritis óptica - Pérdida pasajera de la visión, - reversible tras la interrupción del tratamiento
Trastornos del oído y del laberinto			- Ototoxicidad	- Sordera
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	- Disnea - Tos - Epistaxis	- Hipo - Embolia pulmonar		- Enfermedad pulmonar intersticial, en ocasiones mortal - Fibrosis pulmonar**		- Laringoespasmo - Neumonía, bronconeumonía, incluyendo desenlaces fatales
Trastornos gastrointestinales*	- Náuseas - Diarrea - Vómitos - Estomatitis /Mucositis - Dolor abdominal - Estreñimiento	- Dispepsia - Reflujo gastroesofágico - Hemorragia gastrointestinal - Hemorragia rectal	- Íleo - Obstru-cción intestinal	- Colitis, incluida diarrea por Clostridium difficile - Pancreatitis		- Isquemia intestinal, incluyendo desenlaces fatales (ver sección 4.4) - Ulcera y perforación gastrointestinal que pueden ser fatales (ver sección 4.4). - Esofagitis
Trastornos hepatobiliares					- Síndrome de obstrucción sinusoidal hepática, también conocida como enfermedad veno-oclusiva del hígado, o manisfestaciones relacionadas con este trastorno hepático incluyendo peliosis hepatis, hiperplasia nodular regenerativa, fibrosis perisinusoidal - Hipertensión portal y/o aumento de transaminasas.	- Hiperplasia nodular focal
Trastornos renales y urinarios		-Hematuria - Disuria - Anomalía en la frecuencia urinaria			- Necrosis tubular aguda, nefritis intersticial aguda y fallo renal agudo
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	- Trastorno de la piel - Alopecia	- Exfoliación de la piel (p. ej., síndrome de manopie) - Exantema eritematoso - Exantema - Hiperhidrosis - Alteración de las uñas				- Hipersensibilidad vasculitis
Trastornos musculoesque-léticos y del tejido conjuntivo	- Dolor de espalda	- Artralgia - Dolor óseo				- Rabdo miolisis, incluyendo desenlaces fatales (ver sección 4.4).
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	- Anorexia - Hiperglicemia   - Hipopotasemia - Hipernatremia	- Deshidra-tación - hipocalcemia	- Acidosis metabólica
Infecciones e infestaciones *	- Infección	- Rinitis - Rinofarin-gitis - Sepsis neutropénica+	- Sepsis+			- Shock  séptico, incluyendo casos con desenlacess fatal.
Trastornos cardíacos						- Prolongación del  QT que puede dar lugar a arritmias ventriculares incluyendo  Torsade de Pointes, que puede ser fatal (ver sección 4.4) Síndrome coronario agudo, incluyendo infarto de miocardio y arterioespasmo coronario y angina de pecho en pacientes tratados con oxaliplatino en combinación con 5-FU y bevacizumab
Trastornos vasculares		- Hemorragias - Rubor - Trombosis venosa profunda - Hipertensión
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	- Fatiga - Fiebre+++ - Astenia - Dolor - Reacción en el punto de inyección++++
Trastornos del sistema inmunológico*	- Alergia/ reacción alérgica++
Trastornos psiquiátricos		- Depresión - Insomnio	-Nerviosismo
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos		- Caída

* Ver sección detallada a continuación.

** Ver sección 4.4

*** Anemia hemolítica microangiopática asociada con síndrome urémico hemolítico (SUH) o anemia hemolítica Coombs positiva (ver sección 4.4)

+ Sepsis neutropénica frecuentes, incluyendo desenlaces fatales.

++ Alergias o reacciones alérgicas muy frecuentes, que se producen principalmente durante la

infusión, a veces mortales. Reacciones alérgicas frecuentes incluyendo exantema cutáneo,

especialmente urticaria, conjuntivitis y rinitis.

 

Reacciones anafilácticas o anafilactoides frecuentes incluyendo broncoespasmo, angioedema, hipotensión, sensación de dolor torácico  y choque anafiláctico.

Se ha reportado hipersensibilidad retardada con oxaliplatino horas o incluso días después de la infusión.

 

+++ Muy frecuentes: fiebre, escalofríos (temblores), sea por infección (con o sin neutropenia

febril) o posiblemente por un mecanismo inmunitario.

 

++++ Se han notificado reacciones en el punto de inyección, que incluyen dolor local,

enrojecimiento, inflamación y trombosis. La extravasación también puede provocar dolor

local e inflamación, que pueden ser graves y producir complicaciones, como necrosis,

especialmente cuando oxaliplatino se administra en infusión en una vena periférica (ver

sección 4.4).

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

 

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

 

Incidencia por paciente (%), por grado

 

Oxaliplatino y 5 FU/FA 85 mg/m² cada 2 semanas	Contexto metastásico			Contexto adyuvante
	Todos los grados	Gr 3	Gr 4	Todos los grados	Gr 3	Gr 4
Anemia	82,2	3	<1	75,6	0,7	0,1
Neutropenia	71,4	28	14	78,9	28,8	12,3
Trombocitopenia	71,6	4	<1	77,4	1,5	0,2
Neutropenia febril	5,0	3,6	1,4	0,7	0,7	0,0

 

Infecciones e infestaciones

 

Incidencia por paciente (%)

 

Oxaliplatino y 5 FU/FA 85 mg/m² cada 2 semanas	Contexto metastásico			Contexto adyuvante
	Todos los grados			Todos los grados
Sepsis (incluyendo sepsis y sepsis neutropénica)	1,5			1,7

 

 

Trastornos del sistema inmunológico

 

Incidencia de reacciones alérgicas por paciente (%), por grado

 

Oxaliplatino y 5-FU/FA 85 mg/m² cada 2 semanas	Contexto metastásico			Contexto adyuvante
	Todos los grados	Gr 3	Gr 4	Todos los grados	Gr 3	Gr 4
Reacciones alérgicas / Alergia	9,1	1	<1	10,3	2,3	0,6

 

Trastornos del sistema nervioso:

 

La toxicidad limitante de la dosis de oxaliplatino es neurológica. Consiste en neuropatía periférica sensorial que se caracteriza por disestesia y/o parestesia de las extremidades con o sin calambres, con frecuencia desencadenadas por el frío. Estos síntomas se producen hasta en el 95% de los pacientes tratados. La duración de estos síntomas, que normalmente remiten entre los ciclos de tratamiento, aumenta con el número de ciclos de tratamiento.

 

El comienzo del dolor y/o un trastorno funcional son indicaciones, dependiendo de la duración de los síntomas, para ajustar la dosis o incluso interrumpir el tratamiento (ver sección 4.4).

 

Este trastorno funcional incluye las dificultades para llevar a cabo movimientos delicados y es una posible consecuencia del deterioro sensorial. El riesgo de aparición de síntomas persistentes para una dosis acumulada de 850 mg/m² (10 ciclos) es de alrededor del 10% y del 20% para una dosis acumulada de 1020 mg/m² (12 ciclos).

 

En la mayoría de los casos, los signos y síntomas neurológicos mejoran o se recuperan totalmente cuando se interrumpe el tratamiento. En el contexto adyuvante del cáncer de colon, 6 meses después de la interrupción del tratamiento, el 87% de los pacientes no presentaban ningún síntoma o estos eran leves. Después de hasta 3 años de seguimiento, alrededor del 3% de los pacientes presentaron parestesias localizadas persistentes de intensidad moderada (2,3%) o parestesias que pueden interferir en las actividades funcionales (0,5%).

 

Se han comunicado manifestaciones neurosensoriales agudas (ver sección 5.3). Comienzan horas después de la administración y suelen producirse con la exposición al frío. Normalmente se manifiestan como parestesia, disestesia e hipoestesia pasajera. En el 1%-2% de los pacientes se produce un síndrome agudo de disestesia faringolaríngea, que se caracteriza por sensaciones subjetivas de disfagia o disnea/sensación de asfixia, sin pruebas objetivas de disnea (sin cianosis ni hipoxia) o de laringoespasmo o broncoespasmo (ni estridor ni sibilancias). Aunque se han administrado antihistamínicos y broncodilatadores en estos casos, los síntomas son reversibles rápidamente, incluso en ausencia de tratamiento. La prolongación de la infusión ayuda a reducir la incidencia de este síndrome (ver sección 4.4). En ocasiones se han observado otros síntomas como espasmos mandibulares/espasmos musculares/contracciones musculares – estiramiento involuntario/muscular/mioclono, alteración de la coordinación/trastorno de la marcha/ataxia/trastornos del equilibro, tirantez/opresión/molestia/dolor en la garganta o en el pecho. Además, pueden ir acompañados de alteraciones de la función de los nervios craneales con los eventos arriba mencionados o también producirse como un episodio aislado como ptosis, diplopia, afonía/ronquera, en ocasiones descrito como parálisis de las cuerdas vocales, sensación anómala en la lengua o disartria, en ocasiones descrita como afasia, neuralgia del trigémino/ dolor facial/dolor ocular, reducción de la agudeza visual, trastornos del campo visual.

 

Se notificaron otros síntomas neurológicos como disartria, pérdida del reflejo del tendón profundo y signo de Lhermitte durante el tratamiento con oxaliplatino. Se han comunicado casos aislados de neuritis óptica.

 

Trastornos gastrointestinales

 

Incidencia por paciente (%), por grado

 

Oxaliplatino y 5-FU/FA 85 mg/m² cada 2 semanas	Contexto metastásico			Contexto adyuvante
	Todos los grados	Gr 3	Gr 4	Todos los grados	Gr 3	Gr 4
Náusesa	69,9	8	<1	73,7	4,8	0,3
Diarrea	60,8	9	2	56,3	8,3	2,5
Vómitos	49,0	6	1	47,2	5,3	0,5
Estomatitis /Mucositis	39,9	4	<1	42,1	2,8	0,1

 

Está indicada la profilaxis o el tratamiento con antieméticos potentes.

 

Puede aparecer deshidratación, íleo paralítico, obstrucción intestinal, hipopotasemia, acidosis metabólica e insuficiencia renal a causa de la diarrea/vómitos intensos, especialmente al combinar oxaliplatino con 5-fluorouracilo (5 FU) (ver sección 4.4).

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas:

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.

Síntomas

No se conoce ningún antídoto para oxaliplatino. En casos de sobredosis, cabe esperar el agravamiento de los acontecimientos adversos.

 

Tratamiento

Se iniciará la vigilancia de los parámetros hematológicos y se administrará tratamiento sintomático.

Grupo farmacoterapéutico: otros agentes antineoplásicos, compuestos de platino, código ATC: L01XA03.

 

Mecanismo de acción

 

Oxaliplatino es un principio activo antineoplásico que pertenece a una nueva clase de

compuestos de platino en los que el átomo de platino forma un complejo con 1,2-

diaminociclohexano (“DACH”) y un grupo oxalato.

 

Oxaliplatino es un enantiómero único, (SP-4-2)-[(1R,2R)-Ciclohexano-1,2-diamino-kN,

kN'] [etanedioato(2-)-kO1, kO2] platino.

 

Oxaliplatino muestra un amplio espectro de citotoxicidad in vitro y actividad antitumoral in

vivo en una diversidad de sistemas de modelos tumorales, como los modelos de cáncer

colorrectal humano. Oxaliplatino también muestra actividad in vitro e in vivo en distintos

modelos resistentes a cisplatino.

 

Se ha observado una acción citotóxica sinérgica en combinación con 5-fluorouracilo in vitro e

in vivo.

 

Los estudios del mecanismo de acción de oxaliplatino, aunque no se ha aclarado totalmente,

muestran que los derivados del agua por la biotransformación de oxaliplatino interactúan con

el ADN formando entrecruzamientos entre y dentro de hebras, causando la alteración de la

síntesis del ADN que produce efectos citotóxicos y antitumorales.

 

Seguridad y eficacia clínica

 

En pacientes con cáncer de colon colorrectal metastásico, se ha comunicado la eficacia de

oxaliplatino (85mg/m2 repetidos cada dos semanas) en combinación con 5-fluorouracilo/ácido

folínico (5-FU/FA) en tres estudios clínicos:

 

- En el tratamiento de primera línea, en el estudio comparativo, de fase III y de dos grupos

EFC2962 se aleatorizó a 420 pacientes a 5-FU/FA solo (LV5FU2, N=210) o la combinación

de oxaliplatino con 5-FU/FA (FOLFOX4, N=210)

 

- En pacientes tratados previamente, el estudio EFC4584 aleatorizado, de tres grupos y de fase

III aleatorizó a 821 pacientes resistentes a una combinación de irinotecán (CPT-11) + 5-

FU/FA sea a 5-FU/FA solo (LV5FU2, N=275), oxaliplatino como fármaco solo (N=275), o la

combinación de oxaliplatino con 5-FU/FA (FOLFOX4, N=271).

 

- Por último, el estudio de fase II no controlado EFC2964 incluyó pacientes resistentes a 5-

FU/FA solo, que fueron tratados con la combinación de oxaliplatino y 5-FU/FA (FOLFOX4,

N=57)

 

Los dos ensayos clínicos aleatorizados, EFC2962 en tratamiento de primera línea y EFC4584

en pacientes tratados previamente, mostraron un índice de respuesta significativamente mayor

y una prolongación de la supervivencia sin progresión (SSP)/tiempo hasta la progresión

(THP) en comparación con el tratamiento con 5-FU/FA solo. En el estudio EFC 4584

realizado en pacientes resistentes tratados previamente, la diferencia en la mediana de la

supervivencia global (SG) entre la combinación de oxaliplatino y 5-FU/FA no fue

estadísticamente significativa.

 

Índice de respuesta con FOLFOX4 frente a LV5FU2

Índice de respuesta %   (IC 95%)   Revisión radiológica independiente   Análisis de ITT	LV5FU2	FOLFOX4	Oxaliplatino   Fármaco en monoterapia
Tratamiento de primera línea   EFC2962	22 (16-27)	49 (42-56)	49 (42-46)
Evaluación de la respuesta cada 8 semanas	Valor de P = 0,0001
Pacientes tratados previamente   EFC4584   (resistentes a CPT-11 + 5FU/FA)	0,7 (0,0-2,7)	11,1 (7,6-15,5)	1,1 (0,2-3,2)
Evaluación de la respuesta cada 6 semanas	Valor de P < 0,0001
Pacientes tratados previamente   EFC2964 (resistentes a 5-FU/FA)   Evaluación de la respuesta cada 12 semanas	NP*	23 (13-36)	NP*

*NP: No procede.

 

Mediana de la supervivencia sin progresión (SSP) / Mediana del tiempo hasta la

progresión (THP) FOLFOX4 frente a LV5FU2

Mediana de SSP/THP,   Meses (IC 95%)   Análisis por ITT con revisión radiológica independiente	LV5FU2	FOLFOX4	Oxaliplatino   Fármaco en monoterapia
Tratamiento de primera línea   EFC2962 (SSP)	6,0 (5,5-6,5)	8,2 (7,2-8,8)	NP*
	Valor de P del orden logarítmico = 0,0003
Pacientes tratados previamente   EFC4584 (THP)   (resistentes a CPT-11 + 5FU/FA)	2,6 (1,8-2,9)	5,3 (4,7-6,1)	2,1 (1,6-2,7)
	Valor de P del orden logarítmico < 0,0001
Pacientes tratados previamente   EFC2964   (resistentes a 5-FU/FA)	NP*	5,1 (3,1-5,7)	NP*

*NP: No procede.

 

Mediana de la supervivencia global (SG) con FOLFOX4 frente a LV5FU2

Mediana de la SG, Meses (IC 95 %) Análisis por ITT	LV5FU2	FOLFOX4	Oxaliplatino Fármaco único
Tratamiento de primera línea   EFC2962	14,7 (13,0-18,2)	16,2 (14,7-18,2)	NP*
	Valor de P del orden logarítmico = 0,12
Pacientes tratados previamente   EFC4584   (resistentes a CPT-11+5FU/FA)	8,8 (7,3-9,3)	9,9 (9,1-10,5)	8,1 (7,2-8,7)
	Valor de P del orden logarítmico =0,09
Pacientes tratados previamente   EFC2964   (resistentes a 5-FU/FA)	NP*	10,8 (9,3-12,8)	NP*

*NP: No procede.

 

En pacientes tratados previamente (EFC4584), inicialmente sintomáticos, una mayor

proporción de los tratados con oxaliplatino y 5-FU/FA experimentaron una mejoría

significativa de sus síntomas relacionados con la enfermedad en comparación con los tratados

con 5-FU/FA solo (27,7% frente al 14,6% p = 0,0033).

En pacientes no tratados previamente (EFC2962), no se observó ninguna diferencia estadísticamente

significativa entre los dos grupos de tratamiento en ninguna de las dimensiones de calidad de

vida. Sin embargo, las puntuaciones de la calidad de vida fueron generalmente mejores en el

grupo de control para la determinación del estado de salud general y el dolor y peores en el

grupo de oxaliplatino para las náuseas y los vómitos. En el contexto adyuvante, el estudio

comparativo de fase III MOSAIC (EFC3313) aleatorizó a 2246 pacientes (899 en estadio II /

B2 de Duke y 1347 en estadio III/ C de Duke) para una posterior resección completa del

tumor primario de cáncer de colon a 5-FU/FA solo (LV5FU2 N = 1123, B2/C = 448/675) o

una combinación de oxaliplatino y 5-FU/FA (FOLFOX 4, N = 1123, B2/C = 451/672)

 

EFC 3313: supervivencia sin enfermedad a tres años (análisis por ITT)* para la

población global.

 

Grupo de tratamiento	LV5FU2	FOLFOX4
Porcentaje de supervivencia sin enfermedad a 3 años (IC del 95%)	73,3 (70,6-75,9)	78.7 (76.2-81.1)
Cociente de riesgos instantáneos (IC del 95%)	0,76 (0,64-0,89)
Prueba del orden logarítmico estratificado	P = 0,0008

* mediana del seguimiento de 44,2 meses (todos los pacientes seguidos durante al menos 3

años).

 

El estudio mostró una ventaja global significativa en la supervivencia sin progresión a tres

años para la combinación de oxaliplatino y 5 FU/FA (FOLFOX4) respecto a 5 FU/FA solo

(LV5FU2).

 

EFC 3313: supervivencia sin enfermedad a tres años (análisis por ITT)* según el estadio

de la enfermedad

 

Estadio del paciente	Estadio II (B2 de Duke)		Estadio III (C de Duke)
Grupo de tratamiento	LV5FU2	FOLFOX4	LV5FU2	FOLFOX4
Porcentaje de supervivencia sin enfermedad a 3 años (IC 95%)	84,3   (80,9-87,7)	87,4   (84,3-90,5)	65,8   (62,2-69,5)	72,8   (69,4-76,2)
Cociente de riesgos instantáneos (IC del 95%)	0,79 (0,57-1,09)		0,75 (0,62-0,90)
Prueba del orden logarítmico	P = 0,151		P = 0,002

* mediana del seguimiento de 44,2 meses (todos los pacientes seguidos durante al menos 3

años).

 

Supervivencia global (análisis por ITT)

 

En el momento del análisis de la supervivencia sin progresión a los 3 años, que fue el criterio

principal de valoración del ensayo MOSAIC, el 85,1% de los pacientes todavía estaban vivos

en el grupo FOLFOX4 frente al 83,8% en el grupo LV5FU2. Esto se tradujo en una reducción

global del riesgo de mortalidad del 10% favorable a FOLFOX4 que no fue estadísticamente

significativa (cociente de riesgos instantáneos = 0,90). Las cifras fueron del 92,2% frente al

92,4% en la subpoblación en estadio II (B2 de Duke) (cociente de riesgos instantáneos = 1,01)

y del 80,4% frente al 78,1% en la subpoblación en estadio III (C de Duke) (cociente de

riesgos instantáneos = 0,87), para FOLFOX4 y LV5FU2, respectivamente.

 

Población pediátricos:

Se ha evaluado oxaliplatino en monoterapia en población pediátrica en 2 estudios de fase I

(69 pacientes) y 2 de fase II (166 pacientes). Se ha tratado a un total de 235 pacientes

pediátricos (7 meses-22 años de edad) con tumores sólidos. No se ha determinado la eficacia

de oxaliplatino en monoterapia en las poblaciones pediátricas tratadas. El reclutamiento en

ambos estudios de fase II se detuvo por ausencia de respuesta tumoral.

Absorción y distribución

 

No se ha determinado la farmacocinética de cada compuesto activo. La farmacocinética del platino ultrafiltrable, que representa una mezcla de todas las especies de platino no unidas, activas e inactivas, tras una infusión de dos horas de oxaliplatino a 130 mg/m² cada tres semanas durante 1-5 ciclos y oxaliplatino a 85 mg/m² cada dos semanas durante 1-3 ciclos es como sigue:

 

Resumen de los cálculos de los parámetros farmacocinéticos del platino en ultrafiltrado tras dosis múltiples de oxaliplatino a 85 mg/m2 cada dos semanas o a 130 mg/m2 cada tres semanas.

 

Dosis	Cmáx   μg/ml	AUC0-48   μg.h/ml	AUC   μg.h/ ml	t1/2 α   h	t 1/2 β   h	t1/2 ϒ   h	Vss   L	CL   L/h
85 mg/m2
Media	0,814	4,19	4,68	0,43	16,8	391	440	17,4
DE	0,193	0,647	1,40	0,35	5,74	406	199	6,35
130 mg/m2
Media	1,21	8,20	11,9	0,28	16,3	273	582	10,1
DE	0,10	2,40	4,60	0,06	2,90	19,0	261	3,07

Se determinaron los valores medios del AUC0-48 y de la Cmáx el ciclo 3 (85 mg/m2) o el ciclo 5 (130 mg/m2).

Los valores medios del AUC, Vss y CL se determinaron en el ciclo 1.

Se determinaron los valores de  Cmáx, AUC, AUC0-48, Vss y CL mediante un análisis no compartimental. Se determinaron la t1/2 α, t ½ β y t1/2 ϒ mediante un análisis compartimental (ciclos 1-3 combinados).

 

Al final de la infusión de 2 horas, el 15% del platino administrado está presente en la circulación sistémica, y el 85% restante se distribuye rápidamente en los tejidos o se elimina en orina. La unión irreversible a los eritrocitos y el plasma produce semividas en estas matrices cercanas al recambio natural de los eritrocitos y la albúmina sérica. En estos dos estudios también se evaluaron las vidas medias de eliminación terminal media en la sangre y las células sanguíneas (85 mg/m2 cada dos semanas o 130 mg/m2 cada tres semanas) y fueron de 771 horas y de 589 a 1296 horas, respectivamente. No se observó ninguna acumulación en ultrafiltrado de plasma tras 85 mg/m2 cada dos semanas o 130 mg/m2 cada tres semanas y se llegó al estado estacionario en el ciclo uno en esta matriz. La variabilidad inter e intrapaciente es generalmente baja.

 

Biotransformación

 

Se considera que la biotransformación in vitro es consecuencia de la degradación no enzimática y no hay pruebas de metabolismo mediado por el citocromo P450 del anillo de diaminociclohexano (DACH).

 

Oxaliplatino sufre una amplia biotransformación en los pacientes y no se detectó  fármaco intacto en ultrafiltrado de plasma al final de una infusión de 2 horas.

Se han detectado varios productos de biotransformación citotóxicos, como las especies de monocloro, dicloro- y diacuo-DACH platino en la circulación sistémica junto con una serie de conjugados inactivos en momentos posteriores.

 

Eliminación

 

El platino se excreta predominantemente en la orina, produciéndose su aclaramiento principalmente en las 48 horas siguientes a la administración.

 

El día 5, se recuperó aproximadamente el 54% de la dosis total en orina y < 3% en heces.

 

Poblaciones especiales

 

Insuficiencia renal

 

El efecto de la insuficiencia renal en el comportamiento farmacocinético de oxaliplatino se estudió en pacientes con distinto grado de funcionalidad renal. Oxaliplatino se administró a una dosis de 85 mg/m2 en el grupo control con una funcionalidad renal normal (CLcr > 80 ml/min, n=12) y en pacientes con insuficiencia renal leve (CLcr = 50 a 80 ml/min, n=13) y moderada (CLcr = 30 a 49 ml/min, n=11), y a una dosis de 65 mg/m2 en pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr < 30 ml/min, n=5). La mediana de exposición fue de 9, 4, 6 y 3 ciclos, respectivamente, y se obtuvieron datos de FC en el ciclo 1 de 11, 13, 10 y 4 pacientes, respectivamente.

 

Se observó un aumento del AUC de platino en el ultrafiltrado de plasma (UFP) y del cociente AUC/dosis, y una disminución del CL renal y total y del Vss a mayor insuficiencia renal, especialmente en el grupo (pequeño) de pacientes con insuficiencia renal grave: las estimaciones puntuales (IC del 90%) de los cocientes medios estimados según el estado de funcionalidad renal frente a la funcionalidad renal normal para el cociente AUC/dosis fueron 1,36 (1,08-1,71), 2,34 (1,82-3,01) y 4,81 (3,49-6,64) en los pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente.

 

La eliminación de oxaliplatino se relaciona significativamente con el aclaramiento de creatinina. El aclaramiento total del platino presente en el UFP fue 0,74 (0,59-0,92), 0,43 (0,33-0,55) y 0,21 (0,15-0,29) y el Vss fue 0,52 (0,41-0,65), 0,73 (0,59-0,91) y 0,27 (0,20-0,36) en los pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente. Por tanto, el aclaramiento de platino presente en el UFP de todo el cuerpo se redujo un 26% en la insuficiencia renal leve, un 57% en la moderada y un 79% en la grave frente a los pacientes con funcionalidad renal normal.

 

El aclaramiento renal de platino presente en el UFP se redujo en los pacientes con insuficiencia renal un 30% en la leve, un 65% en la moderada y un 84% en la grave, frente a los pacientes con funcionalidad renal normal.

 

Se observó un aumento de la semivida beta del platino presente en el UFP a mayor grado de insuficiencia renal, principalmente en el grupo con insuficiencia grave. Pese al pequeño número de pacientes con disfunción renal grave, estos datos son motivo de inquietud en los pacientes con insuficiencia renal grave y deben tenerse en cuenta a la hora de prescribir oxaliplatino en pacientes con insuficiencia renal (ver secciones 4.2, 4.3 y 4.4).

Los órganos diana identificados en especies preclínicas (ratones, ratas, perros o monos) en

estudios de dosis únicas y múltiples incluyeron la médula ósea, aparato gastrointestinal, riñón,

testículos, sistema nervioso y corazón. Las toxicidades observadas en los órganos diana de

animales están consonancia con las producidas por otros fármacos que contienen platino

y fármacos citotóxicos que dañan el ADN utilizados para el tratamiento del cáncer

humano, con la excepción de los efectos provocados en el corazón. Los efectos en el corazón

se observaron sólo en el perro, e incluyeron alteraciones electrofisiológicas, con fibrilación

ventricular mortal. La cardiotoxicidad se considera específica del perro no sólo porque se

observó en el perro solo, sino también porque dosis similares a las que producen

cardiotoxicidad mortal en perros (150 mg/m2) fueron bien toleradas en el hombre. Estudios

preclínicos en neuronas sensoriales de ratas indican que los síntomas neurosensoriales agudos

relacionados con oxaliplatino pueden implicar una interacción con los canales de Na+

activados por voltaje.

 

Oxaliplatino fue mutágeno y clastógeno en sistemas de análisis de mamíferos y produjo

toxicidad embriofetal en ratas. Oxaliplatino se considera un probable carcinógeno, aunque

no se han realizado estudios de carcinogénesis.

Agua para inyectables

El medicamento diluido no debe mezclarse con otros medicamentos en la misma bolsa de

infusión o línea de infusión. Según las instrucciones de uso descritas en el apartado 6, el

oxaliplatino se puede administrar conjuntamente con ácido folínico en una vía Y.

 

- NO mezclar con medicamentos o soluciones alcalinas, especialmente 5-fluorouracilo,

preparados de ácido folínico que contengan trometamol como excipiente y sales de

trometamol de otros fármacos. Los fármacos o soluciones alcalinos afectarán negativamente a

la estabilidad de oxaliplatino (ver sección 6.6).

 

- NO diluir oxaliplatino con suero salino u otras soluciones que contengan iones cloro (como

cloruro de calcio, potasio o sodio).

 

- NO mezclar con otros medicamentos en la misma bolsa de infusión o vía de infusión (ver

en la sección 6.6 las instrucciones sobre la administración simultánea con ácido folínico).

 

- NO utilizar equipos de inyección que contengan aluminio.

Dos años.

 

Tras la dilución en glucosa al 5%, se ha demostrado la estabilidad química y física en uso

durante un máximo de 48 horas a 2°C a 8°C y durante 24 horas a 25°C.

 

Desde un punto de vista microbiológico, el preparado para infusión se usará inmediatamente.

Si no se usa inmediatamente, las condiciones y tiempos de conservación antes del uso son

responsabilidad del usuario y normalmente no superarían las 24 horas a 2°C a 8°C salvo que

la dilución haya tenido lugar bajo condiciones asépticas controladas y validadas.

Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz. No congelar.

Para las condiciones de conservación del medicamento reconstituido y diluido, ver sección

6.3.

Para 10 ml,

El concentrado para solución para perfusión se rellena en un vial de vidrio tubular (siliconizado) transparente de tipo 1 de 15 ml de capacidad con un tapón de goma siliconizado de 20 mm V9048 FM259/0 OMNIFLEX PLUS 2500/RF  y un sello desprendible de aluminio de color lavanda de 20 mm.

 

Para 20 ml,

El concentrado para solución para perfusión se rellena en un vial de vidrio tubular ( siliconizado) transparente de tipo 1 de 20 ml de capacidad con un tapón de goma siliconizado de 20 mm V9048 FM259/0 OMNIFLEX PLUS 2500/RF   y un sello desprendible de aluminio de color lavanda de 20 mm.

 

Para 40 ml,

El concentrado para solución para perfusión se rellena en un vial de vidrio tubular (siliconizado) transparente de tipo 1 de 50 ml de capacidad con o un tapón de goma siliconizado de 20 mm V9048 FM259/0 OMNIFLEX PLUS 2500/RF y un sello desprendible de aluminio de color lavanda de 20 mm.

 

Tamaño de envase: 1 vial por caja.

Igual que con otros compuestos potencialmente tóxicos, se debe tener precaución cuando se

manipulen y se preparen soluciones de oxaliplatino.

 

Instrucciones de manipulación

 

La manipulación de este citotóxico por el personal sanitario requiere la mayor precaución

para garantizar la protección del manipulador y su entorno.

 

La preparación de soluciones inyectables de citotóxicos debe realizarse por personal

especialista formado que conozca los medicamentos usados, en condiciones que garanticen la

integridad del producto, la protección del medio ambiente y especialmente la protección

del personal que manipule los medicamentos, conforme a la política del hospital. Requiere

una zona de preparación reservada para este efecto. Está prohibido fumar, comer o beber en

esta área.

 

Deben proporcionarse al personal los materiales de manipulación apropiados, especialmente

batas de manga larga, mascarillas protectoras, gorros, gafas protectoras, guantes desechables

estériles, fundas protectoras para la zona de trabajo, recipientes y bolsas de recogida para

residuos.

 

Las excreciones y vómitos se deben manipular con cuidado.

 

Se debe advertir a las mujeres embarazadas que eviten manipular productos citotóxicos.

 

Los envases rotos deben tratarse con las mismas precauciones y considerarse como residuos

contaminados. Los residuos contaminados deben incinerarse en recipientes rígidos

debidamente etiquetados. Véase a continuación el apartado “Eliminación”.

 

Si oxaliplatino concentrado para solución para perfusión entrase en contacto con la piel,

lávese inmediatamente y en profundidad con agua.

 

Si oxaliplatino concentrado para solución para perfusión entra en contacto con las mucosas,

lávese inmediatamente y en profundidad con agua.

 

-Precauciones especiales de administración

 

- NO utilizar equipos de inyección que contengan aluminio.

- NO administrar sin diluir.

- Sólo la solución para perfusión de glucosa al 5% se usará como diluyente. NO diluir la

infusión con soluciones que contengan cloruro sódico o cloro.

- NO mezclar con ningún otro medicamento en la misma bolsa de infusión ni administrar

simultáneamente en la misma vía de infusión.

- NO mezclar con fármacos o soluciones alcalinas, especialmente 5-fluorouracilo, preparados

de ácido folínico que contengan trometamol como excipiente y sales de trometamol de otros

fármacos. Los fármacos o soluciones alcalinos afectarán negativamente a la estabilidad del

oxaliplatino.

 

Instrucciones para uso con ácido folínico (como folinato cálcico o folinato disódico)

 

Oxaliplatino 85 mg/m² en infusión intravenosa (i.v.) en 250 a 500 ml de solución de

glucosa al 5% se administra al mismo tiempo que la infusión intravenosa de ácido folínico (AF) en solución de glucosa al 5%, durante 2 a 6 horas, utilizando una vía Y colocada

inmediatamente antes del lugar de infusión. Estos dos medicamentos no deben combinarse en

la misma bolsa de infusión. El ácido folínicono debe contener trometamol como

excipiente y sólo debe diluirse utilizando una solución de glucosa al 5%, nunca en soluciones

alcalinas o soluciones que contengan cloruro sódico o cloro.

 

Instrucciones para el uso con 5-fluorouracilo

 

Oxaliplatino siempre se administrará antes de las fluoropirimidinas, es decir, 5-

fluorouracilo.

 

Tras la administración de oxaliplatino, se aclara la vía y luego se administra 5-fluorouracilo.

Para mayor información sobre los fármacos combinados con oxaliplatino, véase el

correspondiente resumen de características del producto del fabricante.

 

Dilución para infusión intravenosa

 

Se extrae la cantidad necesaria de solución de concentrado del(de los) vial(es) y se diluye con

250 ml a 500 ml de una solución de glucosa al 5% para obtener una concentración de

oxaliplatino de entre 0,2 mg/ml y 2 mg/ml; el intervalo de la concentración para el que se ha

demostrado la estabilidad físico-química de oxaliplatino.

 

Administrar mediante infusión intravenosa (i.v.).

 

Tras la dilución en glucosa al 5 %, se ha demostrado la estabilidad química y física en uso

durante 48 horas a 2°C a 8°C y durante 24 horas a 25°C. Desde un punto de vista

microbiológico, este preparado para infusión debe usarse inmediatamente. Si no se usa

inmediatamente, las condiciones y tiempos de conservación antes del uso son responsabilidad

del usuario y normalmente no superarían las 24 horas a 2°C a 8°C salvo que la dilución haya

tenido lugar bajo condiciones asépticas controladas y validadas.

 

Inspeccionar visualmente antes de usar. Sólo se usarán soluciones transparentes sin partículas.

 

Este medicamento es para un solo uso. Se desechará cualquier solución para perfusión no

usada (véase el apartado “eliminación” a continuación).

 

NUNCA utilizar soluciones que contengan cloruro sódico ni cloruro para la dilución.

 

Se ha estudiado la compatibilidad de la solución de oxaliplatino para infusión con equipos

de administración de PVC representativos.

 

Infusión

 

La administración de oxaliplatino no requiere hidratación previa.

 

Oxaliplatino diluido en 250 a 500 ml de solución de glucosa al 5% para obtener una

concentración no inferior a 0,2 mg/ml debe administrarse por infusión en una vena periférica

o un acceso venoso central durante 2 a 6 horas. Cuando oxaliplatino se administra con 5-

fluorouracilo, la infusión de oxaliplatino debe preceder a la administración de 5-fluorouracilo.

 

Eliminación

 

Los restos de medicamento así como todos los materiales que se hayan usado para la dilución

y administración deben destruirse conforme a los procedimientos estándar del hospital

aplicable a citotóxicos de acuerdo con la normativa local en relación a la eliminación de residuos peligrosos.

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