PROGRAF 5 mg/ml CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION

4.1 Indicaciones terapéuticas

Profilaxis del rechazo del trasplante en receptores de aloinjertos hepáticos, renales o cardiacos. Tratamiento del rechazo de aloinjertos resistente a los tratamientos con otros medicamentos inmunosupresores.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con Prograf requiere un control cuidadoso realizado por personal debidamente cualificado y equipado. Únicamente médicos con experiencia en tratamientos inmunosupresores y en el manejo de pacientes con trasplantes deben recetar este medicamento y realizar cambios en la pauta inmunosupresora. Consideraciones generales La dosis inicial recomendada indicada más adelante es con fines orientativos. La dosis de Prograf se debe basar principalmente en la evaluación clínica del rechazo y la tolerancia de cada paciente individualmente, con la ayuda de la monitorización de las concentraciones en sangre (ver más adelante las concentraciones mínimas en sangre completa recomendadas). En caso de que se observen síntomas clínicos de rechazo, se debe considerar la modificación de la pauta inmunosupresora. Prograf se puede administrar por vía intravenosa u oral. En general, la administración se puede iniciar por vía oral. En caso necesario, se puede administrar el contenido de la cápsula en forma de suspensión en agua a través de una sonda nasogástrica. Prograf se administra habitualmente en combinación con otros inmunosupresores durante el periodo posoperatorio inicial. La dosis de Prograf puede variar dependiendo de la pauta inmunosupresora elegida. Posología Recomendaciones de dosificación – Trasplante hepático Profilaxis del rechazo del trasplante – dosis oral en adultos El tratamiento oral con Prograf debe comenzar a una dosis de 0,10 - 0,20 mg/kg/día, dividida en dos tomas (por ejemplo, por la mañana y por la noche). La administración se debe iniciar aproximadamente 12 horas después de que haya finalizado la cirugía. Profilaxis del rechazo del trasplante – dosis intravenosa en adultos En caso de que la administración por vía oral no sea posible debido al estado clínico del paciente, se deberá iniciar el tratamiento intravenoso con 0,01 - 0,05 mg/kg/día en forma de infusión continua durante 24 horas. Profilaxis del rechazo del trasplante – dosis oral en niños Se debe administrar una dosis inicial de 0,30 mg/kg/día, dividida en dos tomas (por ejemplo, por la mañana y por la noche). Profilaxis del rechazo del trasplante – dosis intravenosa en niños Si el estado clínico del paciente impide la administración oral, se deberá administrar una dosis intravenosa inicial de 0,05 mg/kg/día, en forma de infusión continua durante 24 horas. Ajuste de dosis durante el periodo postrasplante en adultos y niños La dosis de Prograf se reduce generalmente durante el periodo postrasplante. En algunos casos, es posible retirar el tratamiento inmunosupresor concomitante, conduciendo a una monoterapia basada en Prograf. La mejoría en el estado del paciente después del trasplante puede afectar la farmacocinética de tacrólimus y hacer necesarios posteriores ajustes de dosis. Tratamiento del rechazo – adultos y niños Se han utilizado dosis elevadas de Prograf, tratamiento concomitante con corticosteroides y la introducción de ciclos cortos de anticuerpos mono/policlonales para tratar los episodios de rechazo. Si se observan signos de toxicidad (por ejemplo, reacciones adversas graves, ver sección 4.8.), puede ser necesario reducir la dosis de Prograf. Para la conversión a Prograf, se debe iniciar el tratamiento con la dosis oral inicial recomendada en la inmunosupresión primaria. Para la información relativa al paso de ciclosporina a Prograf, ver “Ajustes de dosis en poblaciones específicas de pacientes”. Recomendaciones de dosificación – Trasplante renal Profilaxis del rechazo del trasplante – dosis oral en adultos El tratamiento oral con Prograf debe comenzar con una dosis de 0,20 - 0,30 mg/kg/día, dividida en dos tomas (por ejemplo, por la mañana y por la noche). La administración se debe iniciar dentro de las 24 horas después de que haya finalizado la cirugía. Profilaxis del rechazo del trasplante – dosis intravenosa en adultos En caso de que la administración por vía oral no sea posible debido al estado clínico del paciente, se deberá iniciar el tratamiento intravenoso con 0,05 - 0,10 mg/kg/día en forma de infusión continua durante 24 horas. Profilaxis del rechazo del trasplante – dosis oral en niños Se debe administrar una dosis oral inicial de 0,30 mg/kg/día dividida en dos tomas (por ejemplo, por la mañana y por la noche). Profilaxis del rechazo del trasplante – dosis intravenosa en niños Si la situación clínica del paciente impide la administración oral se debe administrar una dosis intravenosa inicial de 0,075 - 0,100 mg/kg/día como infusión continua durante 24 horas. Ajuste de dosis durante el periodo postrasplante en adultos y niños La dosis de Prograf se reduce generalmente durante el periodo postrasplante. En algunos casos, es posible retirar el tratamiento inmunosupresor concomitante, conduciendo a un tratamiento doble basado en Prograf. La mejoría en el estado del paciente después del trasplante puede afectar la farmacocinética de tacrólimus y hacer necesarios posteriores ajustes de dosis. Tratamiento del rechazo – adultos y niños Se han utilizado dosis elevadas de Prograf, tratamiento concomitante con corticosteroides y la introducción de ciclos cortos de anticuerpos mono/policlonales para tratar los episodios de rechazo. Si se observan signos de toxicidad (por ejemplo, reacciones adversas graves, ver sección 4.8.), puede ser necesario reducir la dosis de Prograf. Para la conversión a Prograf, se debe iniciar el tratamiento con la dosis oral inicial recomendada en la inmunosupresión primaria. Para la información relativa al paso de la ciclosporina a Prograf, ver “Ajustes de dosis en poblaciones específicas de pacientes”. Recomendaciones de dosificación – Trasplante cardiaco Profilaxis del rechazo del trasplante – dosis oral en adultos Se puede utilizar Prograf con inducción con anticuerpos (permitiendo un comienzo retrasado del tratamiento con Prograf) o de forma alternativa sin inducción con anticuerpos en pacientes clínicamente estables. Tras inducción con anticuerpos, el tratamiento oral con Prograf debe comenzar con una dosis de 0,075 mg/kg/día dividida en dos tomas (por ejemplo, por la mañana y por la noche). La administración se debe iniciar a los 5 días de finalizar la cirugía, tan pronto como se estabilice la situación clínica del paciente. Profilaxis del rechazo del trasplante – dosis intravenosa en adultos Si no se puede administrar la dosis por vía oral debido a la situación clínica del paciente, se debe iniciar el tratamiento intravenoso con 0,01 a 0,02 mg/kg/día en forma de infusión continua durante 24 horas. Se ha publicado una estrategia alternativa en la que se administra tacrólimus oral en las 12 horas posteriores al trasplante. Este enfoque se ha reservado para pacientes sin alteraciones de los órganos (p. ej., disfunción renal). En este caso se utilizó una dosis inicial de tacrólimus oral de 2 a 4 mg al día en combinación con micofenolato mofetilo y corticosteroides, o en combinación con sirólimus y corticosteroides. Profilaxis del rechazo del trasplante – niños Se ha utilizado Prograf con o sin inducción con anticuerpos en trasplante de corazón pediátrico. En los pacientes sin inducción con anticuerpos, si se inicia el tratamiento intravenoso con Prograf, la dosis inicial recomendada es de 0,03 - 0,05 mg/kg/día en forma de infusión continua durante 24 horas, cuyo objetivo es conseguir concentraciones de tacrólimus en sangre completa de 15 - 25 ng/ml. Los pacientes deben pasar a la administración oral tan pronto como sea clínicamente posible. La primera dosis de tratamiento oral debe ser 0,30 mg/kg/día comenzando de 8 - 12 horas tras suspender la administración intravenosa. Tras inducción con anticuerpos, si se inicia el tratamiento oral con Prograf, la dosis de inicio recomendada es de 0,10 - 0,30 mg/kg/día dividida en dos tomas (por ejemplo, por la mañana y por la noche). Ajuste de dosis durante el periodo postrasplante en adultos y niños La dosis de Prograf se reduce generalmente durante el periodo postrasplante. La mejoría en el estado del paciente después del trasplante puede afectar la farmacocinética de tacrólimus, y hacer necesarios posteriores ajustes de dosis. Tratamiento del rechazo – adultos y niños Se han utilizado dosis elevadas de Prograf, tratamiento concomitante con corticoesteroides, y la introducción de ciclos cortos de anticuerpos mono/policlonales para tratar los episodios de rechazo. Para la conversión a Prograf en pacientes adultos, se debe administrar una dosis oral inicial de 0,15 mg/kg/día dividida en dos tomas (por ejemplo, por la mañana y por la noche). Para la conversión a Prograf en pacientes pediátricos, se debe administrar una dosis oral inicial de 0,20 - 0,30 mg/kg/día dividida en dos tomas (por ejemplo, por la mañana y por la noche). Para ver la información relativa al paso de ciclosporina a Prograf, ver “Ajustes de dosis en poblaciones específicas de pacientes”. Recomendaciones de dosificación – Tratamiento del rechazo, otros aloinjertos Las recomendaciones de dosis para los trasplantes de pulmón, páncreas e intestino se basan en datos limitados de ensayos clínicos prospectivos. En los pacientes trasplantados de pulmón se ha utilizado Prograf con una dosis oral inicial de 0,10 - 0,15 mg/kg/día, en los pacientes trasplantados de páncreas a una dosis oral inicial de 0,2 mg/kg/día y en trasplante intestinal a una dosis oral inicial de 0,3 mg/kg/día. Ajustes de dosis en poblaciones específicas de pacientes Pacientes con insuficiencia hepática En pacientes con insuficiencia hepática grave puede ser necesaria una reducción de la dosis para mantener las concentraciones mínimas en sangre dentro de los límites recomendados. Pacientes con insuficiencia renal La función renal no afecta la farmacocinética de tacrólimus, por lo que generalmente no es necesario realizar ajustes de dosis. Sin embargo, debido al potencial nefrotóxico de tacrólimus, se recomienda vigilar cuidadosamente la función renal (incluyendo determinaciones seriadas de la concentración de creatinina sérica, el cálculo del aclaramiento de la creatinina y la vigilancia de la diuresis). Población pediátrica En general, los pacientes pediátricos requieren dosis entre 1½ y 2 veces mayores, que las dosis para los adultos para alcanzar concentraciones similares en sangre. Personas de edad avanzada Actualmente no existen datos disponibles que indiquen que sea necesario realizar ajustes de dosis en las personas de edad avanzada. Conversión de ciclosporina Se debe tener precaución cuando se pasen los pacientes de un tratamiento basado en ciclosporina a otro basado en Prograf (ver las secciones 4.4 y 4.5). El tratamiento con Prograf se debe iniciar después de evaluar las concentraciones de ciclosporina en sangre y la situación clínica del paciente. Se debe retrasar la administración en presencia de concentraciones elevadas de ciclosporina en sangre. En la práctica, el tratamiento con Prograf se ha iniciado 12 - 24 horas después de la interrupción del tratamiento con ciclosporina. La monitorización de las concentraciones de ciclosporina en sangre continuará después de la conversión debido a que se puede haber afectado la eliminación de ciclosporina. Recomendaciones sobre la concentración mínima diana en sangre completa La dosis se debe basar principalmente en las valoraciones clínicas de rechazo y tolerancia de cada paciente individual. Como ayuda para optimizar la dosis, existen varias técnicas de inmunoensayo disponibles para determinar la concentración de tacrólimus en sangre completa, incluido un enzimoinmunoensayo semiautomatizado por micropartículas (MEIA, por sus siglas en inglés). La comparación de las concentraciones que se indican en la literatura publicada y los valores individuales determinados en la práctica clínica se debe evaluar cuidadosamente, teniendo en consideración los métodos de análisis utilizados. En la práctica clínica actual, las concentraciones en sangre completa se determinan con métodos de inmunoensayo. Las concentraciones mínimas de tacrólimus en sangre se deben vigilar durante el inicio del periodo pos-trasplante. Cuando se administra por vía oral, las concentraciones mínimas en sangre se deben analizar aproximadamente 12 horas después de la dosis, justo antes de la siguiente administración. La frecuencia del control de las concentraciones en sangre debe estar basada en las necesidades clínicas. Prograf es un medicamento de aclaramiento lento, por lo que pueden pasar varios días antes de que los ajustes en la dosis se reflejen en las concentraciones en sangre. Las concentraciones sanguíneas mínimas se deben determinar aproximadamente dos veces por semana durante el periodo pos-trasplante inmediato y después en forma periódica durante el tratamiento de mantenimiento. Las concentraciones mínimas de tacrólimus en sangre se deben monitorizar también después de los ajustes de dosis, los cambios en la pauta inmunosupresora, o después de la administración conjunta de sustancias que pudieran afectar a las concentraciones de tacrólimus en sangre completa (ver sección 4.5). El análisis de los estudios clínicos indica que la mayoría de los pacientes pueden ser controlados con éxito si las concentraciones mínimas de tacrólimus en sangre se mantienen por debajo de 20 ng/ml. Es necesario tener en cuenta el estado clínico del paciente al interpretar las concentraciones en sangre completa. En la práctica clínica, las concentraciones mínimas en sangre completa detectadas suelen estar entre 5 y 20 ng/ml en pacientes con trasplante hepático, y entre 10 y 20 ng/ml en pacientes con trasplante renal y cardiaco durante el periodo pos-trasplante temprano. Posteriormente, durante el tratamiento de mantenimiento, se debe intentar mantener las concentraciones en sangre entre 5 y 15 ng/ml en los pacientes con trasplante hepático, renal y cardiaco. Forma de administración El concentrado se debe utilizar para infusión intravenosa únicamente después de haberse diluido con un vehículo adecuado. La concentración de la solución para infusión debe estar dentro del intervalo 0,004 - 0,100 mg/ml. El volumen total de infusión durante un periodo de 24 horas debe ser de 20 - 500 ml. La solución diluida no se debe administrar como bolo (ver sección 6.6). Duración del tratamiento Los pacientes deben pasar de la administración intravenosa a la administración oral tan pronto como las circunstancias individuales lo permitan. El tratamiento intravenoso no se debe prolongar durante más de 7 días.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al tacrólimus o a otros macrólidos. Hipersensibilidad a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1, especialmente el aceite de ricino hidrogenado y polioxietilenado o compuestos estructuralmente relacionados.

4.5 Interacción con otros medicamentos

Interacciones metabólicas El tacrólimus sistémico disponible se metaboliza a través del CYP3A4 hepático. También existe evidencia de metabolismo gastrointestinal a través del CYP3A4 de la pared intestinal. El uso concomitante de medicamentos o preparados a base de plantas conocidos por inhibir o inducir el CYP3A4 puede afectar al metabolismo de tacrólimus y, por lo tanto, elevar o disminuir su concentración sanguínea. De manera similar, la suspensión de tales medicamentos o preparados a base de plantas puede afectar a la tasa de metabolismo de tacrólimus y en consecuencia, a los niveles sanguíneos de tacrólimus. Los estudios farmacocinéticos han indicado que el aumento de los niveles sanguíneos de tacrólimus cuando se administra de manera simultánea con inhibidores del CYP3A4 es principalmente un resultado del aumento de la biodisponibilidad oral de tacrólimus debida a la inhibición del metabolismo gastrointestinal. El efecto sobre el aclaramiento hepático es menos pronunciado. Se recomienda encarecidamente monitorizar estrechamente las concentraciones sanguíneas de tacrólimus bajo la supervisión de un especialista en trasplantes, así como monitorizar la función del injerto, la prolongación del intervalo QT (con ECG), la función renal y otras reacciones adversas, incluida la neurotoxicidad, cuando se utilizan de forma concomitante sustancias con potencial de alterar el metabolismo del CYP3A4 y, si procede, ajustar o interrumpir la dosis de tacrólimus, para mantener una exposición similar de tacrólimus (ver las secciones 4.2 y 4.4). De manera similar, se debe monitorizar estrechamente a los pacientes cuando se utilice tacrólimus de manera simultánea con múltiples sustancias que afecten al CYP3A4, dado que los efectos sobre la exposición de tacrólimus se pueden potenciar o contrarrestar. En la tabla siguiente se muestran medicamentos que tienen efectos sobre tacrólimus. Los ejemplos de interacciones medicamentosas no pretenden ser completos o exhaustivos y, en consecuencia, se debe consultar la ficha de cada medicamento que se administre de manera simultánea con tacrólimus para ver la información relativa a la ruta metabólica, vías de interacción, riesgos potenciales y medidas específicas que tomar respecto a la administración simultánea. Medicamentos que tienen efectos sobre tacrólimus Clase o nombre del medicamento/sustancia Efecto de la interacción medicamentosa Recomendaciones relativas a la administración simultánea Pomelo o zumo de pomelo Puede aumentar las concentraciones mínimas en sangre de tacrólimus y aumentar el riesgo de reacciones adversas graves (p. ej., neurotoxicidad, prolongación del intervalo QT) [ver sección 4.4]. Evitar el pomelo y el zumo de pomelo. Ciclosporina Puede aumentar las concentraciones mínimas en sangre de tacrólimus. Además, pueden producirse efectos nefrotóxicos sinérgicos/aditivos. Se debe evitar el uso simultáneo de ciclosporina y tacrólimus [ver sección 4.4]. Productos con efectos nefrotóxicos o neurotóxicos conocidos: aminoglicósidos, inhibidores de girasa, vancomicina, sulfametoxazol + trimetoprima, AINEs, ganciclovir, aciclovir, anfotericina B, ibuprofeno, cidofovir, foscarnet Pueden potenciar los efectos nefrotóxicos o neurotóxicos de tacrólimus. Se recomienda evitar el uso simultáneo de tacrólimus con medicamentos con efectos nefrotóxicos conocidos. Si no se puede evitar la administración simultánea, monitorizar la función renal y otros efectos adversos y ajustar la dosis de tacrólimus si es necesario. Inhibidores potentes del CYP3A4: agentes antifúngicos (p. ej., ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol), antibióticos macrólidos (p. ej., telitromicina, troleandomicina, claritromicina, josamicina), inhibidores de la proteasa del VIH (p. ej., ritonavir, nelfinavir, saquinavir), inhibidores de la proteasa del VHC (p. ej., telaprevir, boceprevir y la combinación de ombitasvir y paritaprevir con ritonavir, cuando se utiliza con y sin dasabuvir), nefazodona, el potenciador farmacocinético cobicistat y los inhibidores de quinasas idelalisib, ceritinib. También se han observado potentes interacciones con el antibiótico macrólido eritromicina Puede aumentar las concentraciones mínimas en sangre de tacrólimus y aumentar el riesgo de reacciones adversas graves (p. ej., nefrotoxicidad, neurotoxicidad, prolongación del intervalo QT), lo que requiere monitorización estrecha [ver sección 4.4]. Se pueden producir aumentos rápidos y pronunciados en los niveles de tacrólimus, en un plazo de tan solo 1-3 días tras la administración simultánea, a pesar de la reducción inmediata de la dosis de tacrólimus. La exposición global de tacrólimus puede aumentar > 5 veces. Cuando se administran simultáneamente combinaciones de ritonavir, la exposición de tacrólimus puede aumentar > 50 veces. Casi todos los pacientes pueden requerir una reducción de la dosis de tacrólimus, y también puede ser necesaria una interrupción temporal de tacrólimus. El efecto sobre las concentraciones sanguíneas de tacrólimus puede permanecer durante varios días una vez que se complete la administración simultánea. Se recomienda evitar el uso simultáneo. Si no se puede evitar la administración simultánea de un inhibidor potente del CYP3A4, evaluar omitir la dosis de tacrólimus el día en que se inicia el inhibidor potente del CYP3A4. Reiniciar tacrólimus al día siguiente a una dosis reducida, según las concentraciones en sangre de tacrólimus. Los cambios en la dosis y en la frecuencia de administración de tacrólimus se deben individualizar y ajustar, si es necesario, en función de las concentraciones mínimas de tacrólimus, que se deben evaluar al inicio, monitorizar con frecuencia en el transcurso (desde los primeros días) y reevaluar cuando se complete el inhibidor del CYP3A4 y después. Una vez finalizado, la dosis y la frecuencia de administración apropiadas de tacrólimus se deben guiar por las concentraciones en sangre de tacrólimus. Monitorizar estrechamente la función renal, el ECG para detectar prolongación del intervalo QT y otros efectos adversos. Inhibidores del CYP3A4 moderados o débiles: agentes antifúngicos (p. ej., fluconazol, isavuconazol, clotrimazol, miconazol), antibióticos macrólidos (p. ej., azitromicina), bloqueadores de los canales de calcio (p. ej., nifedipino, nicardipino, diltiazem, verapamilo), amiodarona, danazol, etinilestradiol, lansoprazol, omeprazol, los antivirales VHC elbasvir/grazoprevir y glecaprevir/pibrentasvir, el antiviral CMV letermovir y los inhibidores de la tirosina quinasa nilotinib, crizotinib e imatinib y preparados a base de plantas (chinos) que contienen extractos de Schisandra sphenanthera Pueden aumentar las concentraciones mínimas en sangre de tacrólimus y aumentar el riesgo de reacciones adversas graves (p. ej., neurotoxicidad, prolongación del intervalo QT) [ver sección 4.4]. Se puede producir un aumento rápido del nivel de tacrólimus. Monitorizar frecuentemente las concentraciones mínimas en sangre de tacrólimus, desde los primeros días de administración simultánea. Reducir la dosis de tacrólimus si es necesario [ver sección 4.2]. Monitorizar estrechamente la función renal, el ECG para detectar prolongación del intervalo QT y otros efectos adversos. In vitro, se ha demostrado que las siguientes sustancias son potenciales inhibidores del metabolismo de tacrólimus: bromocriptina, cortisona, dapsona, ergotamina, gestodeno, lidocaína, mefenitoína, midazolam, nilvadipino, noretisterona, quinidina, tamoxifeno Pueden aumentar las concentraciones mínimas en sangre de tacrólimus y aumentar el riesgo de reacciones adversas graves (p. ej., neurotoxicidad, prolongación del intervalo QT) [ver sección 4.4]. Monitorizar las concentraciones mínimas en sangre de tacrólimus y reducir la dosis de tacrólimus si es necesario [ver sección 4.2]. Monitorizar estrechamente la función renal, el ECG para detectar prolongación del intervalo QT y otros efectos adversos. Inductores potentes del CYP3A4: rifampicina, fenitoína, carbamazepina, apalutamida, enzalutamida, mitotano o hierba de San Juan (Hypericum perforatum) Pueden reducir las concentraciones mínimas en sangre de tacrólimus y aumentar el riesgo de rechazo [ver sección 4.4]. El efecto máximo sobre las concentraciones sanguíneas de tacrólimus se puede alcanzar 1 - 2 semanas después de la administración simultánea. El efecto puede permanecer 1 - 2 semanas después de la finalización del tratamiento. Se recomienda evitar el uso simultáneo. Si no se puede evitar, los pacientes pueden requerir un aumento de la dosis de tacrólimus. Los cambios en la dosis de tacrólimus se deben individualizar y ajustar, si es necesario, en función de las concentraciones mínimas de tacrólimus, que se deben evaluar al inicio, monitorizar con frecuencia en el transcurso (desde los primeros días) y reevaluar cuando se complete el inductor del CYP3A4 y después. Una vez finalizado el uso del inductor del CYP3A4, puede ser necesario ajustar gradualmente la dosis de tacrólimus. Monitorizar estrechamente la función del injerto. Inductores moderados del CYP3A4: metamizol, fenobarbital, isoniazida, rifabutina, efavirenz, etravirina, nevirapina; inductores débiles del CYP3A4: flucloxacilina Pueden reducir las concentraciones mínimas en sangre de tacrólimus y aumentar el riesgo de rechazo [ver sección 4.4]. Monitorizar las concentraciones mínimas en sangre de tacrólimus y aumentar la dosis de tacrólimus si es necesario [ver sección 4.2]. Monitorizar estrechamente la función del injerto. Caspofungina Puede reducir las concentraciones mínimas en sangre de tacrólimus y aumentar el riesgo de rechazo. No se ha confirmado el mecanismo de interacción. Monitorizar las concentraciones mínimas en sangre de tacrólimus y aumentar la dosis de tacrólimus si es necesario [ver sección 4.2]. Monitorizar estrechamente la función del injerto. Cannabidiol (inhibidor de la gp-P) Se han notificado aumentos de los niveles sanguíneos de tacrólimus durante el uso simultáneo de tacrólimus y cannabidiol. Esto se puede deber a la inhibición de la glicoproteína-P intestinal, lo que provoca un aumento de la biodisponibilidad del tacrólimus. La administración simultánea de tacrólimus y cannabidiol se debe realizar con precaución, vigilando estrechamente al paciente para detectar posibles efectos adversos. Es preciso monitorizar las concentraciones mínimas en sangre de tacrólimus y ajustar la dosis de tacrólimus si fuera necesario [ver secciones 4.2 y 4.4]. Productos con alta afinidad conocida por las proteínas plasmáticas, p. ej., AINEs, anticoagulantes orales, antidiabéticos orales Tacrólimus se une ampliamente a las proteínas plasmáticas. Se deben considerar posibles interacciones con otros principios activos con alta afinidad conocida por las proteínas plasmáticas. Monitorizar las concentraciones mínimas en sangre de tacrólimus y ajustar la dosis de tacrólimus si es necesario [ver sección 4.2]. Agentes procinéticos: metoclopramida, cimetidina e hidróxido de magnesio-aluminio Pueden aumentar las concentraciones mínimas en sangre de tacrólimus y aumentar el riesgo de reacciones adversas graves (p. ej., neurotoxicidad, prolongación del intervalo QT). Monitorizar las concentraciones mínimas en sangre de tacrólimus y reducir la dosis de tacrólimus si es necesario [ver sección 4.2]. Monitorizar estrechamente la función renal, la prolongación del intervalo QT mediante ECG y otros efectos adversos. Dosis de mantenimiento de corticosteroides Pueden reducir las concentraciones mínimas en sangre de tacrólimus y aumentar el riesgo de rechazo [ver sección 4.4]. Monitorizar las concentraciones mínimas en sangre de tacrólimus y aumentar la dosis de tacrólimus si es necesario [ver sección 4.2]. Monitorizar estrechamente la función del injerto. Dosis elevadas de prednisolona o metilprednisolona Pueden afectar a los niveles sanguíneos de tacrólimus (aumento o reducción) cuando se administra para el tratamiento del rechazo agudo. Monitorizar las concentraciones mínimas en sangre de tacrólimus y ajustar la dosis de tacrólimus si es necesario. Tratamiento antiviral de acción directa (AAD) Puede tener impacto sobre la farmacocinética de tacrólimus mediante cambios en la función hepática durante el tratamiento AAD, relacionado con el aclaramiento del virus de la hepatitis. Se puede producir una reducción de los niveles sanguíneos de tacrólimus. Sin embargo, el potencial inhibidor del CYP3A4 de algunos AAD puede contrarrestar el efecto o provocar un aumento de los niveles sanguíneos de tacrólimus. Monitorizar las concentraciones mínimas en sangre de tacrólimus y ajustar la dosis de tacrólimus si es necesario para garantizar la continuidad de la eficacia y la seguridad. La administración concomitante de tacrólimus con un inhibidor de la molécula diana de la rapamicina en mamíferos (mTOR, por sus siglas en inglés) (p. ej., sirólimus, everólimus) puede aumentar el riesgo de microangiopatía trombótica (incluido síndrome hemolítico urémico y púrpura trombocitopénica trombótica) (ver sección 4.4). Debido a que el tratamiento con tacrólimus se puede asociar con hipercalemia o puede aumentar la hipercalemia preexistente, se debe evitar un alto consumo de potasio o de diuréticos ahorradores de potasio (p. ej., amilorida, triamtereno o espironolactona) (ver sección 4.4). Se debe tener precaución cuando tacrólimus se administra de manera simultánea con otros agentes que aumentan el potasio sérico, como trimetoprima y cotrimoxazol (trimetoprima/sulfametoxazol), ya que se sabe que trimetoprima actúa como un diurético ahorrador de potasio como amilorida. Se recomienda una monitorización estrecha del potasio sérico. Efecto de tacrólimus sobre el metabolismo de otros medicamentos Tacrólimus es un conocido inhibidor del CYP3A4; por lo tanto, su uso concomitante con medicamentos conocidos por metabolizarse por vías dependientes del CYP3A4 puede afectar al metabolismo de dichos medicamentos. La semivida de ciclosporina se alarga cuando se administra simultáneamente con tacrólimus. Además, se pueden producir efectos nefrotóxicos aditivos/sinérgicos. Por este motivo, no se recomienda la asociación de ciclosporina y tacrólimus, y se debe tener precaución cuando se administra tacrólimus a pacientes tratados previamente con ciclosporina (ver las secciones 4.2 y 4.4). Se ha demostrado que tacrólimus eleva la concentración sanguínea de fenitoína. Debido a que tacrólimus puede reducir el aclaramiento de los anticonceptivos basados en esteroides provocando un aumento de la exposición hormonal, se debe tener una especial precaución cuando se decidan los métodos anticonceptivos. Existe un conocimiento limitado de las interacciones entre tacrólimus y las estatinas. Los datos disponibles sugieren que la farmacocinética de las estatinas no se modifica por la administración concomitante de tacrólimus. Datos en animales han mostrado que tacrólimus puede disminuir el aclaramiento y aumentar la vida media de pentobarbital y fenazona. Ácido micofenólico. Se debe tener precaución al cambiar un tratamiento combinado de ciclosporina (que interfiere con la recirculación enterohepática del ácido micofenólico) a tacrólimus (que carece de este efecto), ya que esto podría generar cambios en la exposición al ácido micofenólico. Los fármacos que interfieren con el ciclo enterohepático del ácido micofenólico pueden reducir la concentración plasmática y la eficacia del ácido micofenólico. Cuando se cambie de ciclosporina a tacrólimus o viceversa puede ser necesario realizar un seguimiento farmacológico del ácido micofenólico. Los inmunosupresores pueden influir sobre la respuesta a la vacunación, y, por ello, las vacunas pueden ser menos eficaces durante el tratamiento con tacrólimus. Se debe evitar el uso de vacunas vivas atenuadas (ver sección 4.4).