REVATIO 0,8 MG/ML SOLUCION INYECTABLE

4.1 Indicaciones terapéuticas

Revatio solución inyectable está indicado en el tratamiento de pacientes adultos (≥ 18 años) con hipertensión arterial pulmonar a los que se ha prescrito Revatio oral y que temporalmente no pueden recibir la terapia oral, pero que se encuentran clínica y hemodinámicamente estables. Revatio (oral) está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con hipertensión arterial pulmonar tipificada como grado funcional II y III de la OMS, para mejorar la capacidad de ejercicio. Se ha demostrado eficacia en hipertensión pulmonar primaria e hipertensión pulmonar asociada con enfermedades del tejido conjuntivo.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento sólo debe iniciarse y controlarse por un médico con experiencia en el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar. En caso de deterioro clínico, pese al tratamiento con Revatio, deberán considerarse terapias alternativas. Revatio solución inyectable debe administrarse a pacientes, a los que ya se ha prescrito Revatio oral, como sustitución a la administración oral, en aquellas condiciones en las que temporalmente no sea posible recibir tratamiento con Revatio oral. No se ha establecido la seguridad y eficacia de dosis superiores a 12,5 ml (10 mg) TID. Posología Adultos La dosis recomendada es de 10 mg (correspondientes a 12,5 ml) tres veces al día administrado como una inyección intravenosa en bolo (ver sección 6.6). Se estima que una dosis de 10 mg de Revatio solución inyectable proporciona una exposición a sildenafilo y a su metabolito N-desmetil con unos efectos farmacológicos comparables a los de una dosis oral de 20 mg. Pacientes en tratamiento con otros medicamentos: En general, cualquier ajuste de dosis sólo debe administrarse tras una cuidadosa evaluación del balance beneficio-riesgo. En el caso de administración conjunta con inhibidores del CYP3A4, como eritromicina o saquinavir, debe considerarse una reducción de la dosis a 10 mg dos veces al día. Se recomienda una reducción de la dosis a 10 mg una vez al día en el caso de la administración concomitante con inhibidores más potentes del CYP3A4 como claritromicina, telitromicina y nefazodona. Para el uso de sildenafilo con inhibidores mucho más potentes del CYAP3A4, ver información en la sección 4.3. Puede requerirse un ajuste de la dosis para sildenafilo cuando se administra conjuntamente con inductores del CYP3A4 (ser sección 4.5). Poblaciones especiales Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) No se requiere ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada. La eficacia clínica, medida por la prueba de marcha de 6 minutos, puede ser menor en pacientes de edad avanzada. Insuficiencia renal: No se requiere ajuste inicial de la dosis en pacientes con insuficiencia renal, incluyendo insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min). Únicamente si la terapia no es bien tolerada, debe considerarse un ajuste de dosis a 10 mg dos veces al día, tras una cuidadosa evaluación riesgo-beneficio. Insuficiencia hepática: No se requiere ajuste inicial de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática (Child-Pugh clase A y B). Únicamente si la terapia no es bien tolerada, debe considerarse un ajuste de dosis a 10 mg dos veces al día, tras una cuidadosa evaluación del balance beneficio-riesgo. Revatio está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh clase C), (ver sección 4.3). Población pediátrica Revatio solución inyectable no está indicado en niños menores de 18 años ya que no se dispone de suficientes datos de seguridad y eficacia. Fuera de sus indicaciones autorizadas, sildenafilo no se debe usar en recién nacidos con hipertensión pulmonar persistente del recién nacido, ya que los riesgos superan los beneficios (ver sección 5.1). Interrupción del tratamiento Datos limitados sugieren que una interrupción abrupta del tratamiento con Revatio oral no se asocia con un empeoramiento de rebote de la hipertensión arterial pulmonar. No obstante para evitar la posible aparición de un deterioro repentino durante la interrupción, debe considerarse una reducción gradual de la dosis. Se recomienda un estrecho seguimiento durante el periodo de retirada. Forma de administración Revatio solución inyectable es para su administración por vía intravenosa como inyección en bolo. Ver instrucciones de uso en la sección 6.6.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Administración concomitante con dadores de óxido nítrico (como el nitrilo de amilo) o nitratos en cualquier forma debido a los efectos hipotensores de los nitratos (ver sección 5.1). La administración conjunta de inhibidores de la PDE5, incluyendo sildenafilo, con estimuladores de la guanilato-ciclasa, como riociguat, está contraindicado ya que puede producir hipotensión sintomática de forma potencial (ver sección 4.5). Combinación con los inhibidores más potentes del CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, ritonavir) (ver sección 4.5). Pacientes que han perdido la visión en un ojo debido neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NOIA-NA), independientemente de si este episodio se asoció o no con la exposición previa a un inhibidor de la PDE5 (ver sección 4.4). No se ha estudiado la seguridad de sildenafilo en los siguientes subgrupos de pacientes y por tanto su uso está contraindicado: Insuficiencia hepática grave, Antecedentes de ictus o infarto de miocardio reciente, Hipotensión grave (presión sanguínea < 90/50 mmHg) al inicio.

4.5 Interacción con otros medicamentos

A menos que se indique lo contrario, los estudios de interacción se han realizado en varones adultos sanos utilizando sildenafilo oral. Estos resultados son relevantes para otras poblaciones y vías de administración. Efectos de otros medicamentos sobre sildenafilo intravenoso Las predicciones basadas en un modelo farmacocinético sugieren que las interacciones farmacológicas con los inhibidores del CYP3A4 deberían ser menores que las observadas con la administración de sildenafilo oral. Se espera que se reduzca la magnitud de la interacción para sildenafilo intravenoso, ya que las interacciones del sildenafilo oral se deben, al menos en parte, a los efectos del metabolismo de primer paso. Efectos de otros medicamentos sobre sildenafilo oral Estudios in vitro El metabolismo de sildenafilo está mediado predominantemente por las isoformas 3A4 (principalmente) y 2C9 (en menor medida) del citocromo P450. Por lo tanto, los inhibidores de estas isoenzimas pueden reducir el aclaramiento de sildenafilo y los inductores de estas isoenzimas pueden aumentar el aclaramiento de sildenafilo. Para recomendaciones posológicas, ver secciones 4.2 y 4.3. Estudios in vivo Se ha evaluado la administración concomitante de sildenafilo oral y epoprostenol intravenoso (ver secciones 4.8 y 5.1). No se ha estudiado, en ensayos clínicos controlados, la eficacia y seguridad de sildenafilo administrado con otros tratamientos para la hipertensión arterial pulmonar (por ejemplo, ambrisentán, iloprost). Por tanto se aconseja precaución en caso de administración conjunta. No se ha estudiado la seguridad y eficacia de sildenafilo cuando se administra junto con otros inhibidores de la PDE5 en pacientes con hipertensión arterial pulmonar (ver sección 4.4). El análisis de los datos farmacocinéticos de la población de los ensayos clínicos en hipertensión arterial pulmonar, indicó una reducción del aclaramiento de sildenafilo y/o un aumento de la biodisponibilidad oral cuando se administró concomitantemente con sustratos del CYP3A4 y con la combinación de sustratos del CYP3A4 y beta-bloqueantes. Estos fueron los únicos factores con un impacto estadísticamente significativo sobre la farmacocinética de sildenafilo oral en pacientes con hipertensión arterial pulmonar. La exposición a sildenafilo en pacientes que recibían sustratos del CYP3A4 y sustratos del CYP3A4 junto con beta-bloqueantes fue un 43% y un 66% mayor, respectivamente, comparada con la de pacientes que no recibían este tipo de medicamentos. La exposición a sildenafilo fue 5 veces mayor con una dosis oral de 80 mg tres veces al día, en comparación a la exposición obtenida con la dosis oral de 20 mg tres veces al día. Este intervalo de concentración cubre el aumento en la exposición a sildenafilo observada en los estudios de interacción diseñados específicamente con inhibidores del CYP3A4 (excepto con los inhibidores más potentes del CYP3A4, por ejemplo ketoconazol, itraconazol, ritonavir). Los inductores del CYP3A4 parecen tener un impacto substancial sobre la farmacocinética de sildenafilo oral en pacientes con hipertensión arterial pulmonar, que ha sido confirmado en un estudio de interacción in vivo con el inductor del CYP3A4, bosentan. La administración concomitante de 125 mg de bosentan (un inductor moderado del CYP3A4, CYP2C9 y posiblemente del CYP2C19) dos veces al día con 80 mg de sildenafilo oral tres veces al día (en estado de equilibrio) administrados de forma concomitante durante 6 días en voluntarios sanos produjo una reducción del 63% del AUC de sildenafilo. Un análisis farmacocinético poblacional de datos de sildenafilo en pacientes adultos con HAP que participaban en ensayos clínicos, entre los que se incluye un estudio de doce semanas destinado a evaluar la eficacia y la seguridad de 20 mg de sildenafilo oral tres veces al día añadidos a una dosis estable de bosentan (62,5 mg – 125 mg dos veces al día), indicó una reducción de la exposición a sildenafilo cuando se administraba conjuntamente con bosentan, similar a la observada en voluntarios sanos (ver secciones 4.4 y 5.1). En aquellos pacientes que utilizan inductores potentes del CYP3A4, como carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, hierba de San Juan y rifampicina, debe vigilarse estrechamente la eficacia de sildenafilo. La administración conjunta de ritonavir, inhibidor de la proteasa del VIH, que es un potente inhibidor del citocromo P450, en el estado de equilibrio (500 mg dos veces al día) junto con sildenafilo oral (dosis única de 100 mg) produjo un aumento del 300% (4 veces) en la Cmax de sildenafilo y del 1000% (11 veces) en el AUC plasmática de sildenafilo. A las 24 horas, los niveles plasmáticos de sildenafilo eran todavía de aproximadamente de 200 ng/ml, en comparación con los aproximadamente 5 ng/ml cuando se administra sólo sildenafilo. Este hecho concuerda con los notables efectos de ritonavir sobre un gran número de sustratos del P450. En base a estos resultados farmacocinéticos está contraindicada la administración concomitante de sildenafilo y ritonavir en pacientes con hipertensión arterial pulmonar (ver sección 4.3). La administración conjunta de saquinavir, inhibidor de la proteasa del VIH, un inhibidor del CYP3A4, en el estado de equilibrio (1200 mg tres veces al día), con sildenafilo oral (dosis única de 100 mg) produjo un aumento del 140% en la Cmax de sildenafilo y del 210% en el AUC de sildenafilo. Sildenafilo no tuvo efecto sobre la farmacocinética de saquinavir. Para recomendaciones posológicas, ver sección 4.2. Cuando se administró una dosis única de 100 mg de sildenafilo oral con eritromicina, un inhibidor moderado del CYP3A4, en el estado de equilibrio (500 mg dos veces al día durante 5 días) hubo un incremento del 182% en la exposición sistémica de sildenafilo (AUC). Ver recomendaciones posológicas en la sección 4.2. En voluntarios varones sanos, no se observó evidencia de un efecto de azitromicina (500 mg diarios durante 3 días) sobre el AUC, Cmax, Tmax, constante de velocidad de eliminación o la consiguiente semivida de sildenafilo oral o de su metabolito principal en sangre. No se requiere un ajuste de la dosis. Cimetidina (800 mg), un inhibidor del citocromo P450 e inhibidor no específico del CYP3A4, produjo un aumento del 56% de la concentración plasmática de sildenafilo cuando se administró concomitantemente con sildenafilo oral (50 mg) a voluntarios sanos. No se requiere un ajuste de la dosis. Se espera que los inhibidores más potentes del CYP3A4 como ketoconazol e itraconazol tengan efectos similares a los de ritonavir (ser sección 4.3). De los inhibidores del CYP3A4 como claritromicina, telitromicina y nefazodona se espera que tengan un efecto entre el de ritonavir y el de los inhibidores del CYP3A4 como saquinavir o eritromicina y se asume un aumento de 7 veces en la exposición. Por tanto, se recomiendan ajustes de dosis cuando se utilizan inhibidores del CYP3A4 (ver sección 4.2). El análisis farmacocinético de la población en los pacientes con hipertensión arterial pulmonar que recibían sildenafilo oral sugiere que la administración conjunta de beta-bloqueantes en combinación con sustratos del CYP3A4 puede producir un aumento adicional en la exposición a sildenafilo comparado con la administración de sustratos del CYP3A4 solo. El zumo de pomelo es un inhibidor débil del metabolismo del citocromo CYP3A4 localizado en la pared intestinal que puede provocar pequeños incrementos de los niveles plasmáticos de sildenafilo oral. No se requiere un ajuste de la dosis, pero no se recomienda el uso concomitante de sildenafilo y zumo de pomelo. Dosis únicas de antiácido (hidróxido magnésico/hidróxido de aluminio) no afectaron la biodisponibilidad de sildenafilo oral. La administración concomitante de anticonceptivos orales (30 μg de etinilestradiol y 150 μg de levonorgestrel) no afectaron la farmacocinética de sildenafilo oral Nicorandil es un híbrido de activador de los canales de potasio y nitrato. Debido al componente nitrato, tiene potencial para presentar una interacción grave con sildenafilo (ver sección 4.3). Efectos de sildenafilo oral sobre otros medicamentos Estudios in vitro Sildenafilo es un inhibidor débil de las isoformas 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4 (IC50 > 150 µM) del citocromo P450. No se dispone de datos sobre la interacción de sildenafilo e inhibidores no específicos de la fosfodiesterasa como teofilina o dipiridamol. Estudios in vivo No se han observado interacciones significativas cuando se administró sildenafilo oral (50 mg) concomitantemente con tolbutamida (250 mg) o warfarina (40 mg), metabolizándose ambos por el CYP2C9. Sildenafilo oral no tuvo efectos significativos sobre la exposición a atorvastatina (el AUC aumentó un 11%), lo que sugiere que sildenafilo no tiene un efecto clínicamente relevante sobre el CYP3A4. No se observaron interacciones entre sildenafilo oral (dosis única de 100 mg) y acenocumarol. Sildenafilo oral (50 mg) no potenció el aumento del tiempo de hemorragia causado por ácido acetilsalicílico (150 mg). Sildenafilo oral (50 mg) no potenció los efectos hipotensores del alcohol en voluntarios sanos con niveles máximos medios de alcohol en sangre de 80 mg/dl. En un estudio en voluntarios sanos, sildenafilo oral en el estado de equilibrio (80 mg tres veces al día), produjo un aumento del 50% en el AUC de bosentan (125 mg dos veces al día). Un análisis farmacocinético poblacional de datos procedentes de un estudio con pacientes adultos con HAP que recibían tratamiento de base con bosentan (65,5 mg - 125 mg dos veces al día) indicó un aumento (20% (95% IC:9,8 – 30,8) del AUC de bosentan con la administración concomitante de sildenafilo en estado de estacionario (20 mg tres veces al día) de magnitud inferior a la observada en voluntarios sanos cuando se administró conjuntamente con 80 mg de sildenafilo tres veces al día (ver secciones 4.4 y 5.1). En un estudio de interacción específico, cuando se administró concomitantemente sildenafilo oral (100 mg) junto con amlodipino en pacientes hipertensos, hubo una reducción adicional de la presión sanguínea sistólica en posición supina de 8 mmHg. La correspondiente reducción adicional de la presión sanguínea diastólica en posición supina fue de 7 mmHg. Estas reducciones adicionales de la presión sanguínea eran de magnitud similar a las observadas con sildenafilo cuando se administró solo a voluntarios sanos. En tres estudios específicos de interacción, se administraron simultáneamente el alfa-bloqueante doxazosina (4 mg y 8 mg) y sildenafilo oral (25 mg, 50 mg o 100 mg) a pacientes con hiperplasia prostática benigna (HPB) que estaban estabilizados con el tratamiento con doxazosina. En estas poblaciones del estudio, se observaron reducciones adicionales medias de las tensiones sanguínea sistólica y diastólica en posición supina de 7/7 mmHg, 9/5 mmHg y 8/4 mmHg, respectivamente, y reducciones adicionales medias de la presión sanguínea en bipedestación de 6/6 mmHg, 11/4 mmHg y 4/5 mmHg, respectivamente. Infrecuentemente se comunicaron casos de pacientes que sufrieran hipotensión postural sintomática, cuando se administran simultáneamente sildenafilo y doxazosina a pacientes estabilizados con tratamiento con doxazosina. Estos informes incluyeron mareos y vértigo, pero no síncope. La administración simultánea de sildenafilo a pacientes que recibían tratamiento con alfa-bloqueantes puede conducir a hipotensión sintomática en pacientes sensibles (ver sección 4.4). Sildenafilo oral (dosis única de 100 mg) no afectó a la farmacocinética en estado de equilibrio del inhibidor de la proteasa del VIH, saquinavir, que es un substrato/inhibidor del CYP3A4. Concordantemente con sus conocidos efectos sobre la vía óxido nítrico/GMPc (ver sección 5.1), sildenafilo ha mostrado potenciar los efectos hipotensores de los nitratos y por tanto está contraindicada su administración concomitante con dadores de óxido nítrico o nitratos en cualquier forma (ver sección 4.3). Riociguat Estudios preclínicos mostraron un efecto aditivo de la disminución de la presión arterial sistémica cuando se combinaron inhibidores de la PDE5 con riociguat. Riociguat ha mostrado en ensayos clínicos que aumenta los efectos hipotensores de los inhibidores de la PDE5. En la población estudiada no hubo indicios de un efecto clínico favorable de dicha combinación. El uso concomitante de riociguat con inhibidores de la PDE5, incluyendo sildenafilo, está contraindicado (ver sección 4.3). Sildenafilo oral no tiene impacto clínicamente significativo sobre los niveles plasmáticos de los anticonceptivos orales (30 μg de etinilestradiol y 150 μg de levonorgestrel). La adición de una dosis única de sildenafilo a sacubitrilo/valsartán en estado estacionario en pacientes con hipertensión se asoció con una reducción significativamente mayor de la presión arterial en comparación con la administración de sacubitrilo/valsartán solo. Por lo tanto, se debe tener precaución cuando se inicie el tratamiento con sildenafilo en pacientes tratados con sacubitrilo/valsartán. Población pediátrica Solo se han realizado estudios de interacción en adultos.