ROVALENZE 10 MG/10 MG CAPSULAS DURAS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Hipercolesterolemia primaria Rovalenze está indicado como adyuvante de la dieta para el tratamiento de la hipercolesterolemia primaria como terapia de sustitución en pacientes adultos adecuadamente controlados con los productos individuales, administrados simultáneamente al mismo nivel de dosis que en la combinación de dosis fija, pero como productos separados. Prevención de Eventos Cardiovasculares Rovalenze está indicado para reducir el riesgo de eventos cardiovasculares como terapia de sustitución en pacientes adultos con cardiopatía coronaria (CC) y antecedentes de síndrome coronario agudo (SCA), que están adecuadamente controlados con los productos individuales administrados simultáneamente al mismo nivel de dosis que en la combinación de dosis fija, pero como productos separados.

4.2 Posología y forma de administración

Posología Rosuvastatina/ezetimiba está indicado en pacientes adultos adecuadamente controlados mediante medicamentos monocomponentes administrados por separado a las mismas dosis que la combinación recomendada. El paciente debe mantener una dieta baja en grasas adecuada y debe seguir en esta dieta durante el tratamiento con este medicamento. La dosis diaria recomendada es de una cápsula de la dosis pautada, con o sin alimentos. Este medicamento no es adecuado para el tratamiento inicial. El inicio del tratamiento o el ajuste de la dosis, si fuera necesario, solo se debe efectuar con los monocomponentes y, una vez establecidas las dosis adecuadas, es posible cambiar a la combinación de dosis fija de la concentración adecuada. Rosuvastatina/Ezetimiba 5 mg/10 mg, 10 mg/10 mg y 20 mg/10 mg cápsulas duras no son adecuadas para el tratamiento de pacientes que requieren una dosis de 40 mg de rosuvastatina. Administración conjunta con secuestrantes de ácidos biliares Este medicamento debe tomarse ≥ 2 horas antes ó ≥ 4 horas después de la administración de un secuestrante de ácidos biliares. Población pediátrica No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de rosuvastatina/ezetimiba en niños menores de 18 años. Los datos actualmente disponibles están descritos en las secciones 4.8, 5.1 y 5.2, sin embargo, no se puede hacer una recomendación posológica. Pacientes de edad avanzada Se recomienda una dosis inicial de 5 mg de rosuvastatina en pacientes > 70 años (ver sección 4.4). La combinación a dosis fijas no es adecuada para el tratamiento inicial. El inicio del tratamiento o el ajuste de la dosis, si fuera necesario, solo se debe efectuar con los monocomponentes y, una vez establecidas las dosis correspondientes, es posible cambiar a la combinación de dosis fija de la concentración adecuada. Insuficiencia renal No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada. La dosis inicial recomendada de rosuvastatina es de 5 mg en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina < 60 ml/min). La combinación de dosis fija no es adecuada para el tratamiento inicial. Deben utilizarse medicamentos monocomponentes para iniciar el tratamiento o para modificar la dosis. El uso de rosuvastatina/ezetimiba en pacientes con insuficiencia renal grave está contraindicado a cualquier dosis (ver secciones 4.3 y 5.2). Insuficiencia hepática No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child Pugh de 5 a 6). El tratamiento con rosuvastatina/ezetimiba no está recomendado en pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child Pugh de 7 a 9) o grave (puntuación de Child Pugh >9) (ver secciones 4.4 y 5.2). Rosuvastatina/ezetimiba está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática activa (ver sección 4.3). Raza Se ha observado una exposición sistémica aumentada de rosuvastatina en pacientes de origen asiático (ver secciones 4.4 y 5.2). La dosis inicial recomendada es de 5 mg de rosuvastatina para pacientes de origen asiático. La combinación de dosis fija no es adecuada para el tratamiento inicial. Deben utilizarse medicamentos monocomponentes para iniciar el tratamiento o para modificar la dosis. Polimorfismos genéticos Se sabe que tipos específicos de polimorfismos genéticos pueden provocar una exposición aumentada a la rosuvastatina (ver sección 5.2). En los pacientes que se sabe que presentan estos tipos específicos de polimorfismos, se recomienda una dosis diaria menor de rosuvastatina/ezetimiba. Uso en pacientes con factores de predisposición a la miopatía La dosis inicial recomendada es de 5 mg de rosuvastatina en pacientes con factores de predisposición a la miopatía (ver sección 4.4). La combinación de dosis fija no es adecuada para el tratamiento inicial. Deben utilizarse medicamentos monocomponentes para iniciar el tratamiento o para modificar la dosis. Terapia concomitante La rosuvastatina es un sustrato de varias proteínas transportadoras (por ej., OATP1B1 y BCRP). El riesgo de miopatía (incluida rabdomiólisis) aumenta cuando rosuvastatina/ezetimiba se administra concomitantemente con ciertos medicamentos que pueden aumentar la concentración plasmática de rosuvastatina debido a interacciones con estas proteínas transportadoras (por ej., ciclosporina y determinados inhibidores de la proteasa, como combinaciones de ritonavir con atazanavir, lopinavir y/o tipranavir; (ver secciones 4.4 y 4.5). Siempre que sea posible, debe considerarse una medicación alternativa y, si fuese necesario, considerar suspender temporalmente el tratamiento con rosuvastatina/ezetimiba. En aquellas situaciones en las que sea inevitable la administración conjunta de estos medicamentos con rosuvastatina/ezetimiba, se debe analizar detenidamente el beneficio y el riesgo del tratamiento concomitante y los ajustes posológicos de rosuvastatina/ezetimiba (ver sección 4.5). Forma de administración Vía oral. Rosuvastatina/ezetimiba debe tomarse una vez al día a la misma hora del día con o sin alimentos. La cápsula debe tragarse entera con un vaso de agua.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a los principios activos (rosuvastatina, ezetimiba) o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Enfermedad hepática activa, incluyendo elevaciones persistentes, injustificadas de las transaminasas séricas y cualquier aumento de las transaminasas séricas que supere 3 veces el límite superior normal (LSN) (ver sección 4.4). Embarazo y lactancia y en mujeres en edad fértil que no estén empleando métodos anticonceptivos apropiados (ver sección 4.6). Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml / min) (ver sección 5.2). En pacientes con miopatía (ver sección 4.4). En pacientes que reciben ciclosporina concomitante. (Ver secciones 4.4, 4.5 y 5.2). En pacientes que reciben una combinación concomitante de sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprevir (ver sección 4.5).

4.5 Interacción con otros medicamentos

Contraindicaciones Ciclosporina: rosuvastatina/ezetimiba está contraindicado en pacientes tratados concomitantemente con ciclosporina (ver sección 4.3). Durante el tratamiento concomitante con rosuvastatina y ciclosporina, los valores del AUC de rosuvastatina fueron, como media, 7 veces superiores a los observados en individuos sanos (ver sección 4.3). La administración concomitante no afectó a las concentraciones plasmáticas de la ciclosporina. En un estudio realizado con ocho pacientes a los que se había realizado un trasplante renal, que tenían un aclaramiento de creatinina de > 50 ml/min y que tomaban una dosis estable de ciclosporina, una dosis única de 10 mg de ezetimiba aumentó 3,4 veces (intervalo de 2,3 a 7,9 veces) el AUC medio de ezetimiba total en comparación con una población control sana, que estaba recibiendo sólo ezetimiba, de otro estudio (n=17). En un estudio diferente, en un paciente trasplantado renal con insuficiencia renal grave que recibía ciclosporina y otros múltiples medicamentos, se demostró una exposición 12 veces mayor a la ezetimiba total comparada con controles concurrentes que estaban recibiendo sólo ezetimiba. En un estudio cruzado de dos periodos, en doce individuos sanos, la administración diaria de 20 mg de ezetimiba durante 8 días con una dosis única de 100 mg de ciclosporina en el día 7 provocó un aumento medio del 15% en la AUC de ciclosporina (intervalo, descenso del 10% hasta un aumento del 51%) comparado con una dosis única de 100 mg de ciclosporina sola. No se ha realizado un estudio controlado sobre el efecto de la ezetimiba coadministrada en la exposición a ciclosporina en pacientes con trasplante renal. Combinaciones no recomendadas Inhibidores de la proteasa: aunque se desconoce el mecanismo exacto de interacción, el uso concomitante de los inhibidores de la proteasa puede aumentar de manera importante la exposición a la rosuvastatina (ver sección 4.5 Tabla). Por ejemplo, en un estudio farmacocinético, la administración concomitante de 10 mg de rosuvastatina y un medicamento compuesto por la combinación de dos inhibidores de la proteasa (300 mg de atazanavir/ 100 mg de ritonavir) en individuos sanos se asoció con un aumento de aproximadamente tres y siete veces respectivamente en el AUC y la Cmax. Se puede considerar el uso concomitante de rosuvastatina y algunas combinaciones de inhibidores de la proteasa tras analizar detenidamente ajustes posológicos de rosuvastatina basados en el aumento esperado de la exposición a la rosuvastatina (ver secciones 4.2, 4.4 y 4.5 Tabla). Inhibidores de proteínas transportadoras: la rosuvastatina es un sustrato de ciertas proteínas transportadoras, incluyendo el transportador de captación hepática OATP1B1 y el transportador de eflujo BCRP. La administración concomitante de rosuvastatina/ezetimiba con inhibidores de estas proteínas transportadoras puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina y aumentar el riesgo de miopatía (ver secciones 4.2, 4.4 y 4.5 Tabla). Gemfibrozilo y otros medicamentos reductores del colesterol: la administración concomitante de rosuvastatina y gemfibrozilo duplicó la Cmax y el AUC de la rosuvastatina (ver sección 4.4). De acuerdo con los resultados de los estudios de interacción específica no se espera ninguna interacción farmacocinética significativa con el fenofibrato, sin embargo, sí podría darse una interacción farmacodinámica. El gemfibrozilo, fenofibrato, otros fibratos y dosis hipolipemiantes (mayores o iguales a 1g/día) de niacina (ácido nicotínico), aumentan el riesgo de miopatía cuando se administran de forma concomitante con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, probablemente debido a que pueden provocar miopatía cuando se administran solos. En los pacientes tratados con fenofibrato y ezetimiba, los médicos deben tener presente el riesgo de colelitiasis y colecistopatía (ver secciones 4.4 y 4.8). Si se sospecha de la presencia de colelitiasis en un paciente tratado con ezetimiba y fenofibrato, está indicado realizar estudios de la vesícula biliar y se debe interrumpir este tratamiento (ver sección 4.8). La administración concomitante de fenofibrato o gemfibrozilo produjo un pequeño aumento de las concentraciones totales de ezetimiba (aproximadamente 1,5 y 1,7 veces, respectivamente). No se ha estudiado la coadministración de ezetimiba y otros fibratos. Los fibratos pueden aumentar la excreción en la bilis y dar lugar a colelitiasis. En estudios en animales, la ezetimiba aumentó en algunas ocasiones el colesterol en la bilis de la vesícula biliar, pero no en todas las especies (ver sección 5.3). No se puede descartar un riesgo litogénico asociado al uso terapéutico de la ezetimiba. Ácido fusídico: No se han realizado estudios de interacción con rosuvastatina y ácido fusídico. El riesgo de miopatías, incluida la rabdomiolisis, puede incrementarse debido a la administración concomitante de ácido fusídico sistémico con estatinas. Todavía se desconoce el mecanismo de esta interacción (si es farmacodinámica, farmacocinética o ambas). Se han notificado casos de rabdomiolisis (incluyendo algunas muertes) en pacientes que recibían esta combinación. Si el tratamiento con ácido fusídico sistémico es necesario, debe interrumpirse el tratamiento con rosuvastatina durante el tiempo que dure el tratamiento con ácido fusídico. Ver también la sección 4.4. Otras interacciones Antiácidos: la administración concomitante de rosuvastatina con una suspensión antiácida a base de hidróxido de aluminio y magnesio, originó una disminución de la concentración plasmática de la rosuvastatina de 50% aproximadamente. Este efecto se vio mitigado cuando se administró el antiácido 2 horas después de la administración de rosuvastatina. No se ha establecido la importancia clínica de esta interacción. La administración concomitante de antiácidos disminuyó la velocidad de absorción de la ezetimiba pero no tuvo efecto en la biodisponibilidad de la ezetimiba. Se considera que esta disminución de la velocidad de absorción no tiene importancia clínica. Eritromicina: el uso concomitante de rosuvastatina y eritromicina originó una disminución del 20% del AUC0-t y una disminución del 30% de la Cmax de la rosuvastatina. Esta interacción puede estar causada por un incremento en la motilidad intestinal provocada por la eritromicina. Enzimas del citocromo P450: los resultados de los estudios in vitro e in vivo muestran que la rosuvastatina no es ni un inhibidor ni un inductor de las isoenzimas del citocromo P450. Además, la rosuvastatina es un sustrato con poca afinidad para estas isoenzimas. Por lo tanto, no se esperan interacciones medicamentosas debidas al metabolismo mediado por el citocromo P450. No se han observado interacciones clínicamente importantes entre la rosuvastatina y el fluconazol (un inhibidor CYP2C9 y CYP3A4) ni el ketoconazol (un inhibidor de CYP2A6 y CYP3A4). En los estudios preclínicos, se ha comprobado que la ezetimiba no es inductor de enzimas del citocromo P450 metabolizantes medicamentosas. No se han observado interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas entre la ezetimiba y fármacos que, según se sabe, metabolizan los citocromos P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 y 3A4 o N-acetiltransferasa. Antagonistas de la vitamina K: como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el inicio del tratamiento o la escalada de la dosis con rosuvastatina en pacientes tratados de forma concomitante con antagonistas de la vitamina K (p.ej. warfarina u otros anticoagulantes cumarínicos) puede dar lugar a incrementos del Índice Normalizado Internacional (INR). La interrupción del tratamiento o la disminución de la dosis de rosuvastatina pueden resultar en una disminución del INR. En tales casos, es recomendable llevar a cabo una monitorización adecuada del INR. En un estudio en doce adultos varones sanos, la administración concomitante de ezetimiba (10 mg una vez al día) no tuvo un efecto significativo sobre la biodisponibilidad de la warfarina ni sobre el tiempo de protrombina. Sin embargo, ha habido informes después de la comercialización de aumentos del cociente internacional normalizado (INR) en pacientes que tomaban ezetimiba con warfarina o fluindiona. Si rosuvastatina/ezetimiba se añade a la warfarina, a otro anticoagulante cumarínico o a la fluindiona, el INR debe ser vigilado apropiadamente (ver sección 4.4). Anticonceptivos orales/terapia hormonal sustitutiva (THS): la administración conjunta de rosuvastatina y un anticonceptivo oral originó un incremento del AUC de etinilestradiol y norgestrel del 26% y 34%, respectivamente. Deben tenerse en cuenta estos aumentos de los niveles plasmáticos a la hora de establecer la dosis del anticonceptivo oral. No hay datos farmacocinéticos disponibles de pacientes con tratamiento concomitante de rosuvastatina y THS y, por lo tanto, no se puede descartar un efecto similar. Sin embargo, durante los ensayos clínicos, esta combinación fue empleada ampliamente por mujeres y fue bien tolerada. En estudios clínicos de interacción, la ezetimiba no tuvo efecto en la farmacocinética de los anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel). Colestiramina: la administración concomitante de colestiramina disminuyó el área bajo la curva (AUC) media de la ezetimiba total (ezetimiba + ezetimiba glucurónido) en aproximadamente un 55%. La reducción adicional de los niveles de C-LDL que se consigue al añadir ezetimiba al tratamiento con colestiramina puede verse disminuida como consecuencia de esta interacción (ver sección 4.2). Ezetimiba/rosuvastatina: El uso concomitante de 10 mg de rosuvastatina y 10 mg de ezetimiba produjo un aumento de 1,2 veces en el AUC de rosuvastatina en sujetos hipercolesterolémicos (Ver Tabla 1). No se puede descartar una interacción farmacodinámica, en términos de efectos adversos, entre rosuvastatina y ezetimiba (ver sección 4.4). Ticagrelor: Ticagrelor puede causar insuficiencia renal y puede afectar la excreción renal de rosuvastatina, aumentando el riesgo de acumulación de rosuvastatina. En algunos casos, la coadministración de ticagrelor y rosuvastatina condujo a una disminución de la función renal, aumento del nivel de CPK y rabdomiólisis. Se recomienda la función renal y el control de la CPK mientras se usa ticagrelor y rosuvastatina de forma concomitante. Otros medicamentos: Basados en datos de estudios específicos de interacción no se esperan interacciones clínicamente relevantes entre la rosuvastatina y la digoxina. En estudios de interacción clínica, la ezetimiba no tuvo efecto en la farmacocinética de dapsona, dextrometorfano, digoxina, glipizida, tolbutamida o midazolam durante la coadministración. La cimetidina, coadministrada con ezetimiba, no tuvo efecto en la biodisponibilidad de la ezetimiba. Interacciones que precisan ajustes posológicos de la rosuvastatina (ver Tabla a continuación): Cuando sea necesario administrar rosuvastatina conjuntamente con otros medicamentos conocidos por aumentar la exposición a la rosuvastatina, debe ajustarse la dosis. Empezar con una dosis de 5 mg de rosuvastatina una vez al día si el aumento esperado de la exposición (AUC) es de aproximadamente el doble o más. La dosis máxima diaria de rosuvastatina se ajustará de modo que no sea probable que la exposición prevista a la rosuvastatina sea mayor que la de una dosis diaria de 40 mg de rosuvastatina tomada sin medicamentos que interaccionen, por ejemplo, una dosis de 20 mg de rosuvastatina con gemfibrozilo (aumento de 1,9 veces) y una dosis de 10 mg de rosuvastatina en combinación con atazanavir/ritonavir (aumento de 3,1 veces). Tabla 1: Efecto de los medicamentos administrados conjuntamente sobre la exposición a la rosuvastatina (AUC; con objeto de disminuir la magnitud) en los ensayos clínicos publicados Aumento de 2 veces o más de 2 veces en el AUC de rosuvastatina Posología del medicamento con el que interacciona Posología de rosuvastatina Variaciones del AUC de rosuvastatina * Sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprevir (400 mg-100 mg-100 mg) + Voxilaprevir (100 mg) una vez al día durante 15 días Dosis única de 10 mg 7,4 -veces ? Ciclosporina 75 mg a 200 mg, 2 veces al día, 6 meses 10 mg 1 vez al día, 10 días 7,1- veces ? Darolutamida 600 mg, 2 veces al día, 5 días 5 mg, dosis única 5,2- veces ? Regorafenib 160 mg, una vez al día, 14 días 5 mg, dosis única 3,8- veces ? Atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg, 1 vez al día, 8 días 10 mg, dosis única 3,1- veces ? Velpatasvir 100 mg una vez al día 10 mg, dosis única 2,7- veces ↑ Ombitasvir 25 mg / paritaprevir 150 mg / ritonavir 100 mg una vez al día / dasabuvir 400 mg. 2 veces al día, 14 días 5 mg, dosis única 2,6- veces ↑ Grazoprevir 200 mg / elbasvir 50 mg una vez al día, 11 días 10 mg, dosis única 2,3- veces ↑ Glecaprevir 400 mg / pibrentasvir 120 mg una vez al día, 7 días 5 mg una vez al día, 7 días 2,2- veces ↑ Lopinavir 400 mg / ritonavir 100 mg BID, 17 días 20 mg 1 vez al día, 7 días 2,1- veces ? Clopidogrel 300 mg de carga, seguido de 75 mg a las 24 horas 20 mg, dosis única 2- veces ? Aumento de menos del doble del AUC de rosuvastatina Posología del medicamento con el que interacciona Posología de rosuvastatina Variaciones del AUC de rosuvastatina * Gemfibrozilo 600 mg, 2 veces al día, 7 días 80 mg, dosis única 1,9- veces ? Eltrombopag 75 mg una vez al día, 5 días 10 mg, dosis única 1,6- veces ? Darunavir 600 mg / ritonavir 100 mg , 2 veces al día, 7 días 10 mg 1 vez al día, 7 días 1,5- veces ? Tipranavir 500 mg / ritonavir 200 mg , 2 veces al día, 11 días 10 mg, dosis única 1,4- veces ? Dronedarona 400 mg 2 veces al día No disponible 1,4- veces ? Itraconazol 200 mg 1 vez al día, 5 días 10 mg, dosis única 1,4- veces ?** Ezetimiba 10 mg una vez al día, 14 días 10 mg 1 vez al día, 14 días 1,2- veces ?** Disminución del AUC de rosuvastatina Posología del medicamento con el que interacciona Posología de rosuvastatina Variaciones del AUC de rosuvastatina * Eritromicina 500 mg 4 veces al día, 7 días 80 mg, dosis única 20% ? Baicalina 50 mg, 3 veces al día, 14 días 20 mg, dosis única 47% ? *Los datos que se presentan como una variación de x veces representan una relación simple entre la administración conjunta y la rosuvastatina en monoterapia. Los datos que se presentan como % de variación representan el % de diferencia respecto a la rosuvastatina en monoterapia. El aumento se indica como“↑”, sin cambios como “↔”, disminución como“↓” **Se han realizado varios estudios de interacción con diferentes posologías de rosuvastatina, la tabla muestra la relación más significativa. AUC = área bajo la curva Las siguientes combinaciones de medicamentos no tuvieron un efecto clínicamente significativo sobre la relación AUC de rosuvastatina en la coadministración: Aleglitazar 0,3 mg en dosis de 7 días; Fenofibrato 67 mg, tres veces al día durante 7 días; fluconazol 200 mg una vez al día, durante 11 días; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg dos veces al día, durante 8 días; ketoconazol 200 mg dos veces al día, durante 7 días; rifampicina 450 mg, una vez al día, durante 7 días; silimarina 140 mg, tres veces al día, durante 5 días. La combinación no es adecuada para el tratamiento en inicial. El inicio del tratamiento o el ajuste de la dosis, si fuera necesario, solo se debe efectuar con los monocomponentes y, una vez establecidas las dosis correspondientes es posible cambiar a la combinación de dosis fija de la concentración adecuada. Población pediátrica Sólo se han realizado estudios de interacción en adultos