.

 

Rybelsus 1,5 mg comprimidos

Rybelsus 4 mg comprimidos

Rybelsus 9 mg comprimidos

Rybelsus 25 mg comprimidos

Rybelsus 50 mg comprimidos

 

 

Rybelsus 1,5 mg comprimidos

 

Cada comprimido contiene 1,5 mg de semaglutida*.

 

Rybelsus 4 mg comprimidos

 

Cada comprimido contiene 4 mg de semaglutida*.

 

Rybelsus 9 mg comprimidos

 

Cada comprimido contiene 9 mg de semaglutida*.

 

Rybelsus 25 mg comprimidos

 

Cada comprimido contiene 25 mg de semaglutida*.

 

Rybelsus 50 mg comprimidos

 

Cada comprimido contiene 50 mg de semaglutida*.

 

*análogo humano del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP–1) producido por tecnología de ADN recombinante en células de Saccharomyces cerevisiae.

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

 

Comprimido

 

Rybelsus 1,5 mg comprimidos

 

Comprimido redondo de color entre blanco y amarillo claro (6,5 mm de diámetro) con un "1,5" grabado en una cara y la palabra "novo" en la otra.

 

Rybelsus 4 mg comprimidos

 

Comprimido redondo de color entre blanco y amarillo claro (6,5 mm de diámetro) con un "4" grabado en una cara y la palabra "novo" en la otra.

 

Rybelsus 9 mg comprimidos

 

Comprimido redondo de color entre blanco y amarillo claro (6,5 mm de diámetro) con un "9" grabado en una cara y la palabra "novo" en la otra.

 

Rybelsus 25 mg comprimidos

 

Comprimido ovalado de color entre blanco y amarillo claro (6,8 mm x 12 mm) con un "25" grabado en una cara y la palabra "novo" en la otra.

 

Rybelsus 50 mg comprimidos

 

Comprimido ovalado de color entre blanco y amarillo claro (6,8 mm x 12 mm) con un "50" grabado en una cara y la palabra "novo" en la otra.

 

 

 

Rybelsus está indicado en el tratamiento de adultos con diabetes mellitus tipo 2, que no han sido controlados adecuadamente, para mejorar el control glucémico como complemento de la dieta y el ejercicio

 

• en monoterapia, cuando la metformina no se considera adecuada
• en combinación con otros medicamentos para el tratamiento de la diabetes.

 

Para consultar los resultados del estudio con respecto a las combinaciones, los efectos sobre el control glucémico y los acontecimientos cardiovasculares, así como las poblaciones estudiadas, ver las secciones 4.4, 4.5 y 5.1.

 

 

Posología

 

La dosis inicial de semaglutida es de 1,5 mg una vez al día durante un mes. Al cabo de un mes, la dosis se debe aumentar a una dosis de mantenimiento de 4 mg una vez al día. Transcurrido al menos un mes con la dosis actual, si es necesario, la dosis se puede escalar a la siguiente dosis más alta. Las dosis únicas diarias de mantenimiento recomendadas son 4 mg, 9 mg, 25 mg y 50 mg.

 

La dosis diaria máxima recomendada de semaglutida es 50 mg. Rybelsus siempre se debe tomar como un comprimido al día. No se debe tomar más de un comprimido diario para conseguir el efecto de una dosis mayor.

 

Cambio de semaglutida subcutánea a semaglutida oral

El efecto del cambio entre semaglutida oral y semaglutida subcutánea no se puede predecir fácilmente porque la semaglutida oral presenta una mayor variabilidad farmacocinética en la absorción en comparación con la semaglutida subcutánea.

 

Los pacientes tratados con semaglutida subcutánea 0,5 mg una vez a la semana pueden pasar a semaglutida oral 4 mg o 9 mg una vez al día.

Los pacientes tratados con semaglutida subcutánea 1 mg una vez a la semana pueden pasar a semaglutida oral 9 mg o 25 mg una vez al día.

Los pacientes tratados con semaglutida subcutánea 2 mg una vez a la semana pueden pasar a semaglutida oral 25 mg o 50 mg una vez al día.

Los pacientes pueden empezar semaglutida oral (Rybelsus) una semana después de su última dosis de semaglutida subcutánea.

 

Cuando se usa semaglutida en combinación con metformina y/o un inhibidor del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) o una tiazolidinediona, las dosis de metformina y/o iSGLT2 o tiazolidinediona empleadas en ese momento se pueden mantener sin cambios.

 

Cuando semaglutida se usa en combinación con una sulfonilurea o con insulina, se debe considerar una disminución de la dosis de la sulfonilurea o de la insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia (ver secciones 4.4 y 4.8).

 

No es necesario el autocontrol glucémico en sangre para ajustar la dosis de semaglutida. El autocontrol de la glucosa en sangre es necesario para ajustar la dosis de sulfonilurea e insulina, especialmente cuando se comienza el tratamiento con semaglutida y se reduce la dosis de insulina. Se recomienda reducir la dosis de insulina de forma gradual.

 

Dosis olvidadas

Si se olvida una dosis, se debe omitir la dosis olvidada y tomar la próxima dosis al día siguiente.

 

Pacientes de edad avanzada

No es necesario un ajuste de dosis en función de la edad.

 

Insuficiencia renal

No es necesario un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave. La experiencia relativa al uso de semaglutida en pacientes con insuficiencia renal terminal es limitada. Se debe extremar la precaución al tratar a estos pacientes con semaglutida oral. (ver sección 5.2).

 

Insuficiencia hepática

No es necesario un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática. La experiencia relativa al uso de semaglutida en pacientes con insuficiencia hepática grave es limitada. Se debe extremar la precaución al tratar a estos pacientes con semaglutida (ver sección 5.2).

 

Población pediátrica

 

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Rybelsus en niños y adolescentes menores de 18 años. No se dispone de datos.

 

Forma de administración

 

Rybelsus es un comprimido para administración por vía oral una vez al día.

 

• Este medicamento se debe tomar con el estómago vacío después de un período de ayuno recomendado de al menos 8 horas (ver sección 5.2).
• Se debe ingerir entero con un sorbo de agua (hasta medio vaso de agua equivalente a 120 ml). Los comprimidos no se deben partir, triturar ni masticar, ya que no se conoce si esto afecta a la absorción de semaglutida.
• Los pacientes deben esperar al menos 30 minutos antes de comer, beber o tomar otros medicamentos orales. Si se espera menos de 30 minutos, la absorción de semaglutida disminuye (ver las secciones 4.5 y 5.2).

 

 

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

 

 

Trazabilidad

 

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

 

General

 

No se debe utilizar semaglutida para el tratamiento de la cetoacidosis diabética. Se ha notificado cetoacidosis diabética en pacientes insulinodependientes que tuvieron una interrupción rápida o redujeron la dosis de insulina cuando se inició el tratamiento con un agonista del receptor del GLP-1 (ver sección 4.2).

 

No existe experiencia clínica en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva de clase IV según la clasificación de la Asociación del Corazón de Nueva York (NYHA, por sus siglas en inglés) y, por lo tanto, no se recomienda el uso de semaglutida en estos pacientes.

 

No existe experiencia clínica sobre el uso de semaglutida en pacientes sometidos a cirugía bariátrica.

 

Aspiración en asociación con anestesia general o sedación profunda

 

Se han notificado casos de aspiración pulmonar en pacientes que recibieron agonistas de receptores GLP-1 sometidos a anestesia general o sedación profunda. Por consiguiente, debe considerarse el aumento del riesgo de contenido gástrico residual debido al retraso en el vaciado gástrico (ver sección 4.8) antes de realizar los procedimientos con anestesia general o sedación profunda.

 

Efectos gastrointestinales y deshidratación

 

El uso de agonistas del receptor del GLP-1 se puede asociar con reacciones adversas gastrointestinales. Esto se debe tener en consideración al tratar a pacientes con la función renal alterada, puesto que las náuseas, los vómitos y la diarrea pueden causar deshidratación, que en casos raros, puede producir a su vez un deterioro de la función renal (ver sección 4.8). Se debe advertir a los pacientes tratados con semaglutida del riesgo potencial de deshidratación en relación con los efectos adversos gastrointestinales y tomar precauciones para evitar una pérdida de líquidos.

 

Pancreatitis aguda

 

Se ha observado pancreatitis aguda con el uso de agonistas del receptor del GLP-1. Se debe informar a los pacientes de los síntomas característicos de la pancreatitis aguda. Ante la sospecha de pancreatitis, se debe interrumpir el tratamiento con semaglutida y este no se debe reanudar si se confirma la pancreatitis.

 

Hipoglucemia

 

Los pacientes tratados con semaglutida en combinación con una sulfonilurea o insulina podrían presentar un mayor riesgo de hipoglucemia (ver sección 4.8). Es posible disminuir el riesgo de hipoglucemia reduciendo la dosis de sulfonilurea o de insulina al inicio del tratamiento con semaglutida (ver sección 4.2).

 

Retinopatía diabética

 

En pacientes con retinopatía diabética tratados con insulina y semaglutida subcutánea, se ha observado un aumento del riesgo de desarrollar complicaciones de la retinopatía diabética, un riesgo que no se puede excluir con la administración de semaglutida por vía oral (ver sección 4.8). Se debe extremar la precaución al usar semaglutida en pacientes con retinopatía diabética. Es preciso controlar cuidadosamente a estos pacientes, así como tratarlos según las directrices clínicas correspondientes. La mejora rápida del control glucémico se ha asociado con un empeoramiento temporal de la retinopatía diabética, pero no se pueden excluir otros mecanismos. El control glucémico a largo plazo reduce el riesgo de retinopatía diabética.

 

No existe experiencia con semaglutida oral 25 mg y 50 mg en pacientes con diabetes tipo 2 con retinopatía diabética no controlada o potencialmente inestable.

 

Neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NOIANA)

 

Los datos de estudios epidemiológicos indican un aumento del riesgo de desarrollar neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NOIANA) durante el tratamiento con semaglutida. No se ha identificado un intervalo de tiempo específico para el desarrollo de NOIANA tras el inicio del tratamiento. Ante una pérdida repentina de visión, se debe realizar un examen oftalmológico, y se debe interrumpir el tratamiento con semaglutida si se confirma el diagnóstico de NOIANA (ver sección 4.8).

 

Pacientes con gastroparesia

 

Los pacientes con gastroparesia tratados con semaglutida pueden experimentar acontecimientos adversos gastrointestinales más graves o severos. Semaglutida se debe utilizar con precaución en estos pacientes, y no se recomienda el uso de la semaglutida si la gastroparesia es grave (ver sección 4.8).

 

Respuesta al tratamiento

 

Se recomienda cumplir con la pauta posológica para conseguir un efecto óptimo de semaglutida. Si la respuesta al tratamiento con semaglutida es menor de la esperada, el médico debe tener en cuenta que la absorción de semaglutida es muy variable y puede ser mínima (2-4% de los pacientes no tendrán ninguna exposición), y que la biodisponibilidad absoluta de semaglutida es baja.

 

Contenido de sodio

 

1,5 mg, 4 mg y 9 mg comprimidos: Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

 

25 mg y 50 mg comprimidos: Este medicamento contiene 23 mg de sodio por comprimido, equivalente a un 1% de la ingesta máxima diaria de 2 g de sodio recomendada por la OMS para un adulto.

 

 

Semaglutida retrasa el vaciamiento gástrico, lo cual puede influir en la absorción de otros medicamentos orales.

 

Efectos de semaglutida sobre otros medicamentos

 

Tiroxina

La exposición total (Área Bajo la Curva (AUC, por sus siglas en inglés)) de tiroxina (ajustada en función de los niveles endógenos) se incrementó un 33% tras la administración de una única dosis de levotiroxina. La exposición máxima (Cmáx) permaneció sin cambios. Se debe considerar la monitorización de los parámetros tiroideos en pacientes tratados con semaglutida al mismo tiempo que con levotiroxina.

 

Warfarina y otros derivados de la cumarina

Semaglutida no modificó el AUC ni la Cmáx de los enantiómeros R y S de warfarina tras la administración de una única dosis de warfarina; asimismo, los efectos farmacodinámicos de warfarina, medidos por el índice internacional normalizado (INR, por sus siglas en inglés), no se vieron afectados de una forma clínicamente relevante. No obstante, se han notificado casos de INR disminuido durante el uso concomitante de acenocumarol y semaglutida. Se recomienda un control frecuente del INR al inicio del tratamiento con semaglutida en pacientes tratados con warfarina u otros derivados de la cumarina.

 

Rosuvastatina

El AUC de rosuvastatina aumentó en un 41% [IC 90%: 24; 60] cuando fue administrado de manera conjunta con semaglutida. Debido al amplio margen terapéutico de rosuvastatina, la magnitud de los cambios en la exposición no se considera clínicamente relevante.

 

Digoxina, anticonceptivos orales, metformina, furosemida

No se observó ningún cambio clínico relevante en el AUC o la Cmáx de digoxina, anticonceptivos orales (con etinilestradiol y levonorgestrel), metformina o furosemida cuando se administraron de manera conjunta con semaglutida.

 

No se han evaluado interacciones con medicamentos con muy baja biodisponibilidad (1%).

 

Efectos de otros medicamentos sobre semaglutida

 

Omeprazol

No se observó ningún cambio clínicamente relevante en el AUC o la Cmáx de semaglutida cuando se administró con omeprazol.

 

En un ensayo en el que se investigó la farmacocinética de semaglutida administrada de manera conjunta con otros cinco comprimidos se redujo el AUC de semaglutida en un 34% y la Cmáx en un 32%. Esto sugiere que la presencia de varios comprimidos en el estómago influye en la absorción de semaglutida si se administran al mismo tiempo. Después de administrar semaglutida, los pacientes deben esperar 30 minutos antes de tomar otros medicamentos orales (ver sección 4.2).

 

 

Mujeres en edad fértil

 

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con semaglutida.

 

Embarazo

 

Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad en la reproducción (ver sección 5.3). Los datos relativos al uso de semaglutida en mujeres embarazadas son limitados. Por tanto, no se debe utilizar semaglutida durante el embarazo. Se debe interrumpir el tratamiento con semaglutida en caso de que una paciente desee quedarse embarazada o si se produce un embarazo. Debido a la larga semivida de semaglutida, el tratamiento se debe interrumpir al menos 2 meses antes de un embarazo planeado (ver sección 5.2).

 

Lactancia

 

No se han detectado concentraciones medibles de semaglutida en leche materna de mujeres en período de lactancia. Se encontró salcaprozato de sodio en la leche materna y algunos de sus metabolitos se excretaron en la leche materna a bajas concentraciones. Debido a que no es posible excluir el riesgo en niños lactantes, Rybelsus no se debe utilizar durante la lactancia.

 

Fertilidad

 

Se desconoce el efecto de semaglutida sobre la fertilidad en los seres humanos. Semaglutida no afectó a la fertilidad de las ratas macho. En el caso de las ratas hembra, se observó un aumento de la duración del ciclo reproductivo y una ligera disminución del número de ovulaciones en dosis asociadas con pérdida de peso corporal materno (ver sección 5.3).

 

 

La influencia de semaglutida sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Sin embargo, se pueden experimentar mareos principalmente durante el periodo de escalado de dosis. En el caso de que se produzcan mareos, la conducción o el uso de máquinas se deben realizar con precaución.

 

Cuando se utilice en combinación con una sulfonilurea o una insulina, se debe advertir a los pacientes que extremen las precauciones para evitar una hipoglucemia mientras conducen y utilizan máquinas (ver sección 4.4).

 

 

Resumen del perfil de seguridad

 

En 10 ensayos clínicos de fase 3a, 5 707 pacientes fueron expuestos a semaglutida, sola o en combinación con otros hipoglucemiantes. La duración del tratamiento osciló entre 26 y 78 semanas. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia durante los ensayos clínicos fueron trastornos gastrointestinales, como náuseas (muy frecuentes), diarrea (muy frecuentes) y vómitos (frecuentes).

 

Tabla de reacciones adversas

 

En la Tabla 1 se enumeran las reacciones adversas identificadas en los ensayos de fase 3 (se describen más detalladamente en la sección 5.1) y en los informes pos-comercialización en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Las frecuencias de las reacciones adversas (excepto las complicaciones de la retinopatía diabética y disestesia, ver notas en la Tabla 1) se basan en el conjunto de ensayos de fase 3a, con excepción del ensayo de resultados cardiovasculares.

 

A continuación, se indican las reacciones adversas según la clasificación por órganos y sistemas y la frecuencia absoluta. Las frecuencias se definen del siguiente modo: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

 

Tabla 1 Frecuencia de reacciones adversas de semaglutida oral

Clasificación por órganos y sistemas de MedDRA	Muy frecuentes	Frecuentes	Poco frecuentes	Raras	Muy Raras	Frecuencia no conocida
Trastornos del sistema inmunológico			Hipersensibilidadc	Reacción anafiláctica
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Hipoglucemia cuando se utiliza con insulina o sulfonilureaa	Hipoglucemia cuando se utiliza con otros antidiabéticos oralesa Disminución del apetito
Trastornos del sistema nervioso		Mareo Disestesiae Cefalea	Disgeusia
Trastornos oculares		Complicaciones de la retinopatía diabéticab			Neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NOIANA)
Trastornos cardiacos			Aumento de la frecuencia cardiaca
Trastornos gastrointestinales	Náuseas Diarrea	Vómitos Dolor abdominal Distensión abdominal Estreñimiento Dispepsia Gastritis Enfermedad del reflujo gastroesofágico Flatulencia	Eructos Vaciamiento gástrico retardado	Pancreatitis aguda		Obstrucción intestinald, f
Trastornos hepatobiliares			Colelitiasis
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración		Fatiga
Exploraciones complementarias		Aumento de lipasa Aumento de amilasa	Disminución de peso

a) La hipoglucemia se define como glucosa en sangre < 3,0 mmol/l o < 54 mg/dl.

b) Las complicaciones de la retinopatía diabética constituyen una variable compuesta de fotocoagulación de la retina, tratamiento con agentes intravítreos, hemorragia del vítreo y ceguera relacionada con la diabetes (poco frecuentes). La frecuencia se basa en el ensayo de resultados cardiovasculares con semaglutida subcutánea, pero no se puede excluir que el riesgo de complicaciones de la retinopatía diabética identificado sea también aplicable a Rybelsus.

c) Término agrupado que cubre también acontecimientos adversos relacionados con la hipersensibilidad como erupción y urticaria.

d) Basado en informes pos-comercialización.

e) La frecuencia se basa en los resultados del ensayo PIONEER PLUS para 25 mg y 50 mg. Consulte disestesia a continuación, para mayor información. No se observaron en los ensayos de fase 3a desequilibrios en los eventos de disestesia con Rybelsus 3 mg, 7 mg y 14 mg (bioequivalentes a 1,5 mg, 4 mg y 9 mg respectivamente); sin embargo, se han notificado eventos en la experiencia poscomercialización.

f) Término agrupado que abarca los términos preferentes (PTs, por sus siglas en inglés) ‘obstrucción intestinal’, ‘íleo’, ‘obstrucción del intestino delgado’.

 

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

 

Hipoglucemia

La hipoglucemia grave se observó principalmente cuando semaglutida se usó con una sulfonilurea (< 0,1% de los sujetos, < 0,001 episodios/paciente-año) o insulina (1,1% de los sujetos, 0,013 episodios/paciente-año). Se observaron pocos episodios (0,1% de los sujetos, 0,001 episodios/paciente-año) al administrar semaglutida en combinación con antidiabéticos orales distintos de las sulfonilureas.

 

Reacciones adversas gastrointestinales

En los pacientes tratados con semaglutida, se produjeron náuseas en un 15%, diarrea en un 10% y vómitos en un 7%. La mayoría de los episodios fueron de leves a moderados en gravedad y de corta duración. Los episodios causaron la interrupción del tratamiento en un 4% de los pacientes. Los episodios se notificaron con mayor frecuencia durante los primeros meses del tratamiento.

 

En PIONEER PLUS durante el tratamiento con semaglutida 25 mg y 50 mg se produjeron náuseas en el 27% y 27%, diarrea en el 13% y 14%, y vómitos en el 17% y 18% de los pacientes, respectivamente. Estos acontecimientos provocaron la interrupción del tratamiento en el 6% y el 8% de los pacientes, respectivamente.

 

La mayoría de los acontecimientos fueron de leves a moderados y de corta duración. Los acontecimientos se notificaron con mayor frecuencia durante el escalado de la dosis en los primeros meses de tratamiento.

 

Los pacientes con gastroparesia pueden experimentar efectos gastrointestinales más graves o severos cuando son tratados con semaglutida.

 

Se ha notificado pancreatitis aguda confirmada por adjudicación en ensayos de fase 3a, semaglutida (< 0,1%) y comparador (0,2%). En el ensayo de resultados cardiovasculares PIONEER 6 la frecuencia de pancreatitis aguda confirmada por adjudicación fue 0,1% para semaglutida y 0,2% para placebo (ver sección 4.4). En el ensayo de resultados cardiovascular de fase 3b SOUL, la frecuencia de pancreatitis aguda confirmada por adjudicación fue de 0,4% para semaglutida y 0,4% para placebo.

 

Complicaciones de la retinopatía diabética

Se llevó a cabo un ensayo clínico de 2 años de duración con semaglutida subcutánea en el que participaron 3 297 pacientes con diabetes tipo 2 de larga duración, con un alto riesgo cardiovascular y un nivel de glucosa en sangre no controlado adecuadamente. En este ensayo, los episodios adjudicados de complicaciones de la retinopatía diabética ocurrieron en más pacientes tratados con semaglutida subcutánea (3,0%) que en los que recibieron placebo (1,8%). Esto se observó en pacientes en tratamiento con insulina y con retinopatía diabética conocida. La diferencia de tratamiento apareció de manera temprana y se mantuvo a lo largo del ensayo. La evaluación sistemática de la complicación de la retinopatía diabética solo se realizó en el ensayo de resultados cardiovasculares con semaglutida subcutánea. En ensayos clínicos con Rybelsus de hasta 18 meses de duración en los que participaron 6 352 pacientes con diabetes tipo 2, se notificaron acontecimientos adversos relacionados con retinopatía diabética en proporciones similares en pacientes tratados con semaglutida (4,2%) y con los comparadores (3,8%).

 

Neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NOIANA)

Los resultados de varios estudios epidemiológicos de gran tamaño sugieren que la exposición a semaglutida en adultos con diabetes tipo 2 se asocia con un aumento aproximado del doble en el riesgo relativo de desarrollar NOIANA, lo que equivale aproximadamente a un caso adicional por cada 10 000 personas-año de tratamiento.

 

Inmunogenicidad

De acuerdo a las propiedades potencialmente inmunogénicas de los medicamentos que contienen proteínas o péptidos, los pacientes pueden desarrollar anticuerpos tras el tratamiento con semaglutida. La proporción de pacientes con un resultado positivo en el análisis de anticuerpos antisemaglutida en cualquier momento posterior al inicio del ensayo fue baja (0,5%) y, al final del ensayo, ningún paciente presentó anticuerpos neutralizantes antisemaglutida ni anticuerpos antisemaglutida con efecto neutralizante del GLP-1 endógeno.

 

Aumento de la frecuencia cardiaca

Se ha observado un aumento de la frecuencia cardiaca con los agonistas del receptor del GLP-1. En los pacientes de los ensayos de fase 3a tratados con Rybelsus, se observó un cambio medio de entre 0 y 4 latidos por minuto (lpm) partiendo de frecuencias iniciales de entre 69 y 76 lpm.

 

Disestesia

Se notificaron eventos relacionados con un cuadro clínico de alteración de la sensibilidad cutánea como parestesia, dolor en la piel, piel sensible, disestesia y sensación de ardor en la piel en el 2,1% y el 5,2% de los pacientes tratados con semaglutida oral 25 mg y 50 mg, respectivamente. La gravedad de los acontecimientos fue de leve a moderada y la mayoría de los pacientes se recuperaron mientras continuaban el tratamiento.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

 

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

 

 

Los efectos de la sobredosis de semaglutida en estudios clínicos se pueden asociar con trastornos gastrointestinales. En caso de sobredosis, se debe iniciar el tratamiento de soporte adecuado en función de los síntomas y signos clínicos del paciente. Puede ser necesario un periodo prolongado de observación y tratamiento de los síntomas, teniendo en cuenta la larga semivida de semaglutida de aproximadamente 1 semana (ver sección 5.2). No existe un antídoto específico para la sobredosis de semaglutida.

 

 

Grupo farmacoterapéutico: fármacos utilizados en la diabetes, análogos del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1), código ATC: A10BJ06

 

Mecanismo de acción

 

Semaglutida es un análogo del GLP-1 con un 94% de homología de secuencia con el GLP-1 humano. Semaglutida actúa como un agonista del receptor del GLP-1 que se une de forma selectiva al receptor del GLP-1 (la diana del GLP-1 nativo) y lo activa.

 

El GLP-1 es una hormona fisiológica que desempeña diversas funciones en la regulación del apetito y la glucosa, así como en el sistema cardiovascular. Los efectos sobre la glucosa y el apetito están mediados específicamente por los receptores del GLP-1 presentes en el páncreas y el cerebro.

 

Semaglutida reduce la glucosa en sangre de un modo dependiente de la glucosa, mediante la estimulación de la secreción de insulina y la disminución de la secreción de glucagón cuando la glucosa en sangre es elevada. Un ligero retraso en el vaciamiento gástrico en la fase posprandial temprana también está implicado en el mecanismo de disminución de la glucosa en sangre. Durante la hipoglucemia, semaglutida disminuye la secreción de insulina y no afecta a la secreción de glucagón. El mecanismo de acción de semaglutida es independiente de la vía de administración.

 

Semaglutida reduce el peso corporal y la grasa corporal mediante la reducción de la ingesta calórica, que implica una disminución general del apetito. Además, semaglutida reduce la preferencia por alimentos ricos en grasas.

 

Los receptores del GLP-1 se expresan en el corazón, el sistema vascular, el sistema inmunitario y los riñones. En los estudios clínicos realizados, semaglutida ejerce un efecto beneficioso sobre los lípidos plasmáticos, disminuye la presión arterial sistólica y reduce la inflamación. En los estudios realizados en animales, semaglutida atenúa el desarrollo de ateroesclerosis mediante la prevención de la progresión de la placa ateromatosa aórtica y la reducción de la inflamación en la placa.

 

El mecanismo de acción de semaglutida para la reducción del riesgo cardiovascular es probablemente multifactorial, en parte impulsado por la disminución de la HbA1c y por efectos sobre factores de riesgo cardio-renales-metabólicos conocidos, incluyendo la reducción de la presión arterial y del peso corporal, mejoras en el perfil lipídico y en la función renal, así como efectos antiinflamatorios demostrados mediante la disminución de los niveles de hsCRP (por sus siglas en inglés). No se ha establecido el mecanismo exacto para la reducción del riesgo cardiovascular.

 

Efectos farmacodinámicos

 

Las evaluaciones farmacodinámicas descritas más adelante se realizaron transcurridas 12 semanas de tratamiento con semaglutida administrada por vía oral.

 

Glucosa en ayunas y posprandial

Semaglutida reduce las concentraciones de glucosa tanto en ayunas como en la fase posprandial. En pacientes con diabetes tipo 2, el tratamiento con semaglutida, en comparación con placebo, logró una reducción relativa del 22% [13; 30] en los valores de glucosa en ayunas y del 29% [19; 37] en los de glucosa posprandial.

 

Secreción de glucagón

Semaglutida disminuye las concentraciones de glucagón posprandial. En pacientes con diabetes tipo 2, en comparación con placebo, semaglutida logró la siguiente reducción relativa de glucagón: respuesta de glucagón posprandial del 29% [15; 41].

 

Vaciamiento gástrico

Semaglutida causa un ligero retraso del vaciamiento gástrico en la fase posprandial temprana, disminuyendo en un 31% [13; 46] la exposición al paracetamol (AUC0-1h) en la primera hora después de la comida, lo que reduce la velocidad a la que la glucosa aparece en la circulación sanguínea después de las comidas.

 

Lípidos en ayunas y posprandiales

Semaglutida, comparada con placebo, redujo las concentraciones en ayunas de los triglicéridos y del colesterol de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) en un 19% [8; 28] y un 20% [5; 33], respectivamente. La respuesta de los triglicéridos posprandiales y el colesterol VLDL a una comida con alto contenido en grasa se redujo en un 24% [9; 36] y un 21% [7; 32], respectivamente. La ApoB48 se redujo tanto en ayuno como en el estado posprandial en un 25% [2; 42] y un 30% [15; 43], respectivamente.

 

Eficacia clínica y seguridad

 

Se ha evaluado la eficacia y la seguridad de Rybelsus en ocho ensayos de fase 3a globales aleatorizados y controlados. Los ensayos de fase 3a se realizaron con comprimidos de 3 mg, 7 mg y 14 mg de semaglutida, los cuales son bioequivalentes a 1,5 mg, 4 mg y 9 mg de semaglutida, respectivamente. En siete de estos ensayos, el objetivo principal fue la evaluación de la eficacia glucémica, mientras que en el ensayo restante (PIONEER 6) el objetivo principal fue la evaluación de los resultados cardiovasculares.

 

En los ensayos se aleatorizaron a 8 842 pacientes con diabetes tipo 2 (5 169 tratados con semaglutida), de los cuales 1 165 padecían insuficiencia renal moderada. Los pacientes tenían una media de edad de 61 años (entre 18 y 92 años), el 40% de ellos con 65 o más años de edad y el 8% con 75 o más años de edad. La eficacia de semaglutida se comparó con placebo o con tratamientos de referencia (sitagliptina, empagliflozina y liraglutida).

 

Se evaluaron la eficacia y seguridad de semaglutida 25 mg y 50 mg una vez al día, en el ensayo en fase 3b (PIONEER PLUS) en el que se aleatorizaron 1 606 pacientes.

 

Se llevó a cabo un ensayo de resultados cardiovasculares de fase 3b (SOUL), que incluyó a 9 650 pacientes, con el objetivo de demostrar que la semaglutida oral reduce el riesgo de acontecimientos cardiovasculares adversos graves (MACE, por sus siglas en inglés) en comparación con placebo, además del tratamiento estándar, en pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular establecida y/o enfermedad renal crónica.

 

La eficacia de semaglutida no se vio afectada por la edad, el sexo, la raza, la etnia, el peso corporal, el índice de masa corporal (IMC), la duración de la diabetes, la enfermedad del tracto gastrointestinal superior ni el nivel de la función renal al inicio del ensayo.

 

PIONEER 1 – Monoterapia

En un ensayo doble ciego de 26 semanas, se aleatorizaron 703 pacientes con diabetes tipo 2 inadecuadamente controlados con dieta y ejercicio para ser tratados con 3 mg de semaglutida, 7 mg de semaglutida, 14 mg de semaglutida o placebo una vez al día.

 

Tabla 2 Resultados de un ensayo de 26 semanas en el que se compara semaglutida con placebo en monoterapia (PIONEER 1)

	Semaglutida 7 mg2 (Bioequivalente a 4 mg)	Semaglutida 14 mg2 (Bioequivalente a 9 mg)	Placebo
Grupo de análisis completo (N)	175	175	178
HbA1c (%)
Niveles basales	8,0	8,0	7,9
Cambio respecto a los niveles basales1	-1,2	-1,4	-0,3
Diferencia respecto a placebo1 [IC 95%]	-0,9 [-1,1; -0,6]*	-1,1 [-1,3; -0,9]*	-
Pacientes (%) que alcanzaron una HbA1c < 7,0%	69§	77§	31
GPA (mmol/l)
Niveles basales	9,0	8,8	8,9
Cambio respecto a los niveles basales1	-1,5	-1,8	-0,2
Diferencia respecto a placebo1 [IC 95%]	-1,4 [-1,9; 0,8]§	-1,6 [-2,1; -1,2]§	-
Peso corporal (kg)
Niveles basales	89,0	88,1	88,6
Cambio respecto a los niveles basales1	-2,3	-3,7	-1,4
Diferencia respecto a placebo1 [IC 95%]	-0,9 [-1,9; 0,1]	-2,3 [-3,1; -1,5]*	-

1 Independientemente de la interrupción del tratamiento o del inicio de la medicación de rescate (modelo mixto con imputación múltiple). * p< 0,001 (sin contraste bilateral) para la superioridad, ajustado por multiplicidad. § p< 0,05, no ajustado por multiplicidad; para “Pacientes que alcanzaron HbA1c < 7,0%”, el valor p es para la razón de probabilidades (odds ratio).2 Se ha confirmado la bioequivalencia entre las dosis de 4 mg y 7 mg y entre las dosis de 9 mg y 14 mg, ver la sección 5.2 Propiedades farmacocinéticas.

 

PIONEER 2 – Semaglutida vs. empagliflozina, ambas en combinación con metformina

En un ensayo abierto de 52 semanas, se aleatorizaron 822 pacientes con diabetes tipo 2 para ser tratados con 14 mg de semaglutida una vez al día o 25 mg de empagliflozina una vez al día, ambas en combinación con metformina.

 

Tabla 3 Resultados de un ensayo de 52 semanas en el que se compara semaglutida con empagliflozina (PIONEER 2)

	Semaglutida 14 mg2 (Bioequivalente a 9 mg)	Empagliflozina 25 mg
Grupo de análisis completo (N)	411	410
Semana 26
HbA1c (%)
Niveles basales	8,1	8,1
Cambio respecto a los niveles basales1	-1,3	-0,9
Diferencia respecto a empagliflozina1 [IC 95 %]	-0,4 [-0,6; -0,3]*	-
Pacientes (%) que alcanzaron una HbA1c < 7,0 %	67§	40
GPA (mmol/l)
Niveles basales	9,5	9,7
Cambio respecto a los niveles basales1	-2,0	-2,0
Diferencia respecto a empagliflozina1 [IC 95 %]	0,0 [-0,2; 0,3]	-
Peso corporal (kg)
Niveles basales	91,9	91,3
Cambio respecto a los niveles basales1	-3,8	-3,7
Diferencia respecto a empagliflozina1 [IC 95 %]	-0,1 [-0,7; 0,5]	-
Semana 52
HbA1c (%)
Cambio respecto a los niveles basales1	-1,3	-0,9
Diferencia respecto a empagliflozina1 [IC 95 %]	-0,4 [-0,5; -0,3]	-
Pacientes (%) que alcanzaron una HbA1c < 7,0 %	66§	43
Peso corporal (kg)
Cambio respecto a los niveles basales1	-3,8	-3,6
Diferencia respecto a empagliflozina1 [IC 95 %]	-0,2 [-0,9; 0,5]	-

1 Independientemente de la interrupción del tratamiento o del inicio de la medicación de rescate (modelo mixto con imputación múltiple). * p< 0,001 (sin contraste bilateral) para la superioridad, ajustado por multiplicidad. § p< 0,05, no ajustado por multiplicidad; para "Pacientes que alcanzaron HbA1c < 7,0%", el valor p es para la razón de probabilidades (odds ratio). 2 Se ha confirmado la bioequivalencia entre las dosis de 9 mg y 14 mg, ver la sección 5.2 Propiedades farmacocinéticas.

 

PIONEER 3 – Semaglutida vs. sitagliptina, ambas en combinación con metformina o metformina con sulfonilurea

En un ensayo doble ciego con doble simulación de 78 semanas, se aleatorizaron 1 864 pacientes con diabetes tipo 2 para ser tratados con 3 mg de semaglutida, 7 mg de semaglutida, 14 mg de semaglutida o 100 mg de sitagliptina una vez al día, en todos los casos en combinación con solo metformina o con metformina y sulfonilurea. Las reducciones de la HbA1c y del peso corporal se mantuvieron a lo largo de las 78 semanas de duración del ensayo.

 

Tabla 4 Resultados de un ensayo de 78 semanas en el que se compara semaglutida con sitagliptina (PIONEER 3)

	Semaglutida 7 mg2 (Bioequivalente a 4 mg)	Semaglutida 14 mg2 (Bioequivalente a 9 mg)	Sitagliptina 100 mg
Grupo de análisis completo (N)	465	465	467
Semana 26
HbA1c (%)
Niveles basales	8,4	8,3	8,3
Cambio respecto a los niveles basales1	-1,0	-1,3	-0,8
Diferencia respecto a sitagliptina1 [IC 95%]	-0,3 [-0,4; -0,1]*	-0,5 [-0,6; -0,4]*	-
Pacientes (%) que alcanzaron una HbA1c < 7,0 %	44§	56§	32
GPA (mmol/l)
Niveles basales	9,4	9,3	9,5
Cambio respecto a los niveles basales1	-1,2	-1,7	-0,9
Diferencia respecto a sitagliptina1 [IC 95%]	-0,3 [-0,6; 0,0]§	-0,8 [-1,1; -0,5]§	-
Peso corporal (kg)
Niveles basales	91,3	91,2	90,9
Cambio respecto a los niveles basales1	-2,2	-3,1	-0,6
Diferencia respecto a sitagliptina1 [IC 95%]	-1,6 [-2,0; -1,1]*	-2,5 [-3,0;-2,0]*	-
Semana 78
HbA1c (%)
Cambio respecto a los niveles basales1	-0,8	-1,1	-0,7
Diferencia respecto a sitagliptina1 [IC 95%]	-0,1 [-0,3; 0,0]	-0,4 [-0,6; -0,3]§	-
Pacientes (%) que alcanzaron una HbA1c < 7,0 %	39§	45§	29
Peso corporal (kg)
Cambio respecto a los niveles basales1	-2,7	-3,2	-1,0
Diferencia respecto a sitagliptina1 [IC 95%]	-1,7 [-2,3; -1,0]§	-2,1 [-2,8; -1,5]§	-

1 Independientemente de la interrupción del tratamiento o del inicio de la medicación de rescate (modelo mixto con imputación múltiple). * p< 0,001 (sin contraste bilateral) para la superioridad, ajustado por multiplicidad. § p< 0,05, no ajustado por multiplicidad; para "Pacientes que alcanzaron HbA1c < 7,0%", el valor p es para la razón de probabilidades (odds ratio). 2 Se ha confirmado la bioequivalencia entre las dosis de 4 mg y 7 mg y entre las dosis de 9 mg y 14 mg, ver la sección 5.2 Propiedades farmacocinéticas.

 

PIONEER 4 – Semaglutida vs. liraglutida y placebo, en todos los casos en combinación con metformina o metformina con un inhibidor del SGLT2

En un ensayo doble ciego con doble simulación de 52 semanas, se aleatorizaron 711 pacientes con diabetes tipo 2 para ser tratados con 14 mg de semaglutida, 1,8 mg de liraglutida mediante inyección subcutánea o placebo una vez al día, en todos los casos en combinación con metformina o con metformina y un inhibidor del SGLT2.

 

Tabla 5 Resultados de un ensayo de 52 semanas en el que se compara semaglutida con liraglutida y placebo (PIONEER 4)

	Semaglutida 14 mg2 (Bioequivalente a 9 mg)	Liraglutida 1,8 mg	Placebo
Grupo de análisis completo (N)	285	284	142
Semana 26
HbA1c (%)
Niveles basales	8,0	8,0	7,9
Cambio respecto a los niveles basales1	-1,2	-1,1	-0,2
Diferencia respecto a liraglutida1 [IC 95%]	-0,1 [-0,3; 0,0]	-	-
Diferencia respecto a placebo1 [IC 95%]	-1,1 [-1,2;-0,9]*	-	-
Pacientes (%) que alcanzaron una HbA1c < 7,0%	68§,a	62	14
GPA (mmol/l)
Niveles basales	9,3	9,3	9,2
Cambio respecto a los niveles basales1	-2,0	-1,9	-0,4
Diferencia respecto a liraglutida1 [IC 95%]	-0,1 [-0,4; 0,1]	-	-
Diferencia respecto a placebo1 [IC 95%]	-1,6 [-2,0; -1,3]§	-	-
Peso corporal (kg)
Niveles basales	92,9	95,5	93,2
Cambio respecto a los niveles basales1	-4,4	-3,1	-0,5
Diferencia respecto a liraglutida1 [IC 95%]	-1,2 [-1,9; -0,6]*	-	-
Diferencia respecto a placebo1 [IC 95%]	-3,8 [-4,7; -3,0]*	-	-
Semana 52
HbA1c (%)
Cambio respecto a los niveles basales1	-1,2	-0,9	-0,2
Diferencia respecto a liraglutida1 [IC 95%]	-0,3 [-0,5; -0,1]§	-	-
Diferencia respecto a placebo1 [IC 95%]	-1,0 [-1,2; -0,8]§	-	-
Pacientes (%) que alcanzaron una HbA1c < 7,0%	61§,a	55	15
Peso corporal (kg)
Cambio respecto a los niveles basales1	-4,3	-3,0	-1,0
Diferencia respecto a liraglutida1 [IC 95%]	-1,3 [-2,1; -0,5]§	-	-
Diferencia respecto a placebo1 [IC 95%]	-3,3 [-4,3; -2,4]§	-	-

1 Independientemente de la interrupción del tratamiento o del inicio de la medicación de rescate (modelo mixto con imputación múltiple). * p< 0,001 (sin contraste bilateral) para la superioridad, ajustado por multiplicidad. § p< 0,05, no ajustado por multiplicidad; para "Pacientes que alcanzaron HbA1c < 7,0%", el valor p es para la razón de probabilidades (odds ratio) a vs placebo. 2 Se ha confirmado la bioequivalencia entre las dosis de 9 mg y 14 mg, ver la sección 5.2 Propiedades farmacocinéticas.

 

PIONEER 5 – Semaglutida vs. placebo, ambos en combinación con insulina basal sola, metformina e insulina basal o metformina y/o sulfonilurea, en pacientes con insuficiencia renal moderada

En un ensayo doble ciego de 26 semanas, se aleatorizaron 324 pacientes con diabetes tipo 2 e insuficiencia renal moderada (TFGe 30-59 ml/min/1,73 m2) para ser tratados con 14 mg de semaglutida o placebo una vez al día. El medicamento del ensayo se añadió al tratamiento antidiabético que el paciente recibía antes del ensayo.

 

Tabla 6 Resultados de un ensayo de 26 semanas en el que se compara semaglutida con placebo en pacientes con diabetes tipo 2 e insuficiencia renal moderada (PIONEER 5)

	Semaglutida 14 mg2 (Bioequivalente a 9 mg)	Placebo
Grupo de análisis completo (N)	163	161
HbA1c (%)
Niveles basales	8,0	7,9
Cambio respecto a los niveles basales1	-1,0	-0,2
Diferencia respecto a placebo1 [IC 95%]	-0,8 [-1,0; -0,6]*	-
Pacientes (%) que alcanzaron una HbA1c < 7,0%	58§	23
GPA (mmol/l)
Niveles basales	9,1	9,1
Cambio respecto a los niveles basales1	-1,5	-0,4
Diferencia respecto a placebo1 [IC 95%]	−1,2 [−1,7; −0,6]§	-
Peso corporal (kg)
Niveles basales	91,3	90,4
Cambio respecto a los niveles basales1	-3,4	-0,9
Diferencia respecto a placebo1 [IC 95%]	-2,5 [-3,2; -1,8]*	-

1 Independientemente de la interrupción del tratamiento o del inicio de la medicación de rescate (modelo mixto con imputación múltiple). * p< 0,001 (sin contraste bilateral) para la superioridad, ajustado por multiplicidad. § p< 0,05, no ajustado por multiplicidad; para "Pacientes que alcanzaron HbA1c < 7,0%", el valor p es para la razón de probabilidades (odds ratio). 2 Se ha confirmado la bioequivalencia entre las dosis de 9 mg y 14 mg, ver la sección 5.2 Propiedades farmacocinéticas.

 

PIONEER 7 – Semaglutida vs. sitagliptina, ambas en combinación con metformina, inhibidores del SGLT2, sulfonilurea o tiazolidinedionas. Ensayo con ajuste de dosis flexible

En un ensayo abierto de 52 semanas, se aleatorizaron 504 pacientes con diabetes tipo 2 para ser tratados con semaglutida (ajuste flexible de dosis de 3 mg, 7 mg y 14 mg una vez al día) o 100 mg de sitagliptina una vez al día, todas en combinación con 1 o 2 medicamentos hipoglucemiantes orales (metformina, inhibidores del SGLT2, sulfonilurea o tiazolidinedionas). La dosis de semaglutida se ajustó cada 8 semanas en función de la respuesta glucémica del paciente y su tolerancia. La dosis de 100 mg de sitagliptina fue fija. Se evaluó la eficacia y la seguridad de semaglutida en la semana 52.

 

En la semana 52, la proporción de pacientes en tratamiento con 3 mg, 7 mg y 14 mg de semaglutida fue aproximadamente el 10%, el 30% y el 60%, respectivamente.

 

Tabla 7 Resultados de un ensayo de 52 semanas con ajuste flexible de dosis en el que se compara semaglutida con sitagliptina (PIONEER 7)

	Semaglutida Dosis flexible2	Sitagliptina 100 mg
Grupo de análisis completo (N)	253	251
HbA1c (%)
Niveles basales	8,3	8,3
Pacientes (%) que alcanzaron una HbA1c < 7,0%1	58*	25
Peso corporal (kg)
Niveles basales	88,9	88,4
Cambio respecto a los niveles basales1	-2,6	-0,7
Diferencia respecto a sitagliptina1 [IC 95%]	-1,9 [-2,6; -1,2]*	-

1 Independientemente de la interrupción del tratamiento (el 16,6% de los pacientes con una dosis flexible de semaglutida y el 9,2% con sitagliptina, donde el 8,7% y el 4,0%, respectivamente, se debieron a eventos adversos (AEs por sus siglas en inglés) o del inicio de la medicación de rescate (modelo mixto con imputación múltiple). * p< 0,001 (sin contraste bilateral) para la superioridad, ajustado por multiplicidad (para "Pacientes que alcanzaron una HbA1c < 7,0%", el valor p es para la razón de probabilidades [odds ratio]). 2 Se ha confirmado la bioequivalencia entre las dosis de 1,5 mg y 3 mg, entre 4 mg y 7 mg y entre 9 mg y 14 mg, ver la sección 5.2 Propiedades farmacocinéticas.

 

PIONEER 8 – Semaglutida vs. placebo, ambos en combinación con insulina, con o sin metformina

En un ensayo doble ciego de 52 semanas, se aleatorizaron 731 pacientes con diabetes tipo 2 inadecuadamente controlados con insulina (basal, basal/bolo o premezclada) con o sin metformina para ser tratados con 3 mg de semaglutida, 7 mg de semaglutida, 14 mg de semaglutida o placebo una vez al día.

 

Tabla 8 Resultados de un ensayo de 52 semanas en el que se compara semaglutida con placebo en combinación con insulina (PIONEER 8)

	Semaglutida 7 mg2 (Bioequivalente a 4 mg)	Semaglutida 14 mg2 (Bioequivalente a 9 mg)	Placebo
Grupo de análisis completo (N)	182	181	184
Semana 26 (dosis de insulina limitada al nivel basal)
HbA1c (%)
Niveles basales	8,2	8,2	8,2
Cambio respecto a los niveles basales1	-0,9	-1,3	-0,1
Diferencia respecto a placebo1 [IC 95%]	-0,9 [-1,1; -0,7]*	-1,2 [-1,4; -1,0]*	-
Pacientes (%) que alcanzaron una HbA1c <7,0%	43§	58§	7
GPA (mmol/l)
Niveles basales	8,5	8,3	8,3
Cambio respecto a los niveles basales1	-1,1	-1,3	0,3
Diferencia respecto a placebo1 [IC 95%]	-1,4 [-1,9; -0,8]§	-1,6 [-2,2; -1,1]§	-
Peso corporal (kg)
Niveles basales	87,1	84,6	86,0
Cambio respecto a los niveles basales1	-2,4	-3,7	-0,4
Diferencia respecto a placebo1 [IC 95 %]	-2,0 [-3,0; -1,0]*	-3,3 [-4,2; -2,3]*	-
Semana 52 (sin limitación de la dosis de insulina)+
HbA1c (%)
Cambio respecto a los niveles basales1	-0,8	-1,2	-0,2
Diferencia respecto al placebo1 [IC 95%]	-0,6 [-0,8; -0,4]§	-0,9 [-1,1; -0,7]§	-
Pacientes (%) que alcanzaron una HbA1c <7,0%	40§	54§	9
Peso corporal (kg)
Cambio respecto a los niveles basales1	-2,0	-3,7	0,5
Diferencia respecto a placebo1 [IC 95%]	-2,5 [-3,6; -1,4]§	-4,3 [-5,3; -3,2]§	-

1 Independientemente de la interrupción del tratamiento o del inicio de la medicación de rescate (modelo mixto con imputación múltiple). * p< 0,001 (sin contraste bilateral) para la superioridad, ajustado por multiplicidad. § p< 0,05, no ajustado por multiplicidad; para "Pacientes que alcanzaron HbA1c < 7,0%", el valor p es para la razón de probabilidades (odds ratio). + En la semana 52, la dosis diaria total de insulina con semaglutida fue menor, de forma estadísticamente significativa, que con placebo. 2 Se ha confirmado la bioequivalencia entre las dosis de 4 mg y 7 mg y entre 9 mg y 14 mg, ver la sección 5.2 Propiedades farmacocinéticas.

 

PIONEER PLUS – Eficacia y seguridad de semaglutida 25 mg y 50 mg en comparación con semaglutida 14 mg una vez al día en sujetos con diabetes tipo 2

En un ensayo doble ciego de 68 semanas, se aleatorizaron 1 606 pacientes con diabetes tipo 2 que tomaban dosis estables de 1 a 3 fármacos antidiabéticos orales (metformina, sulfonilureas, inhibidores de SGLT2 o inhibidores de DPP-4*), para recibir dosis de mantenimiento de semaglutida 14 mg, semaglutida 25 mg o semaglutida 50 mg una vez al día.

*Los inhibidores de DPP-4 debían suspenderse en el momento de la aleatorización.

 

El tratamiento con semaglutida 25 mg y 50 mg una vez al día fue superior en la reducción de la HbA1c y el peso corporal en comparación con semaglutida 14 mg (ver Tabla 9). Los datos de la semana 68 apoyan un efecto sostenido de semaglutida 14 mg, 25 mg y 50 mg por vía oral sobre la HbA1c y el peso corporal (ver Figura 1).

 

 

 

Figura 1 HbA1c media y peso corporal (kg) medio desde los niveles basales hasta la semana 68

 

Tabla 9 Resultados de un ensayo de 52 semanas que compara semaglutida 25 mg y 50 mg con semaglutida 14 mg (PIONEER PLUS)

	Semaglutida 14 mg2 (Bioequivalente a 9 mg)	Semaglutida 25 mg	Semaglutida 50 mg
Grupo de análisis completo (N)	536	535	535
Semana 52
HbA1c (%)
Niveles basales	8,9	9,0	8,9
Cambio respecto a los niveles basales1	-1,5	-1,8	-2,0
Diferencia respecto a Rybelsus 14 mg1 [IC 95%]		-0,27 [-0,42; -0,12]*	-0,53 [-0,68; -0,38]*
Pacientes (%) que alcanzaron una HbA1c < 7,0%	39,0§	50,5§	63,0§
Pacientes (%) que alcanzaron una HbA1c < 6,5%	25,8§	39,6§	51,2§
GPA (mmol/l)
Niveles basales	10,8	11,0	10,8
Cambio respecto a los niveles basales1	-2,3	-2,8	-3,2
Diferencia respecto a Rybelsus 14 mg1 [IC 95%]		-0,46 [-0,79; -0,13]§	-0,82 [-1,15; -0,49]§
Peso corporal (kg)
Niveles basales	96,4	96,6	96,1
Cambio respecto a los niveles basales1	-4,4	-6,7	-8,0
Diferencia respecto a Rybelsus 14 mg1 [IC 95%]		-2,32 [-3,11: -1,53]*	-3,63 [-4,42; -2,84]*

1Independiente de la interrupción del tratamiento o del inicio de la medicación de rescate (modelo mezcla de patrones con imputación múltiple)* p< 0,001 (sin contraste bilateral) para la superioridad, ajustado por multiplicidad.§ p< 0,05, no ajustado por multiplicidad; para "Pacientes que alcanzaron una HbA1c < 7,0%", el valor p corresponde a la odds ratio. 2 Se ha confirmado la bioequivalencia entre las dosis de 9 mg y 14 mg, ver sección 5.2 Propiedades farmacocinéticas.

 

Resultados cardiovasculares

 

SOUL: Ensayo de resultados cardiovasculares en pacientes con diabetes tipo 2

 

En un ensayo doble ciego, controlado con placebo y basado en acontecimientos, se incluyeron 9 650 pacientes de 50 años o más con diabetes tipo 2 y alto riesgo cardiovascular, definido como enfermedad cardiovascular establecida y/o enfermedad renal crónica. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir semaglutida 14 mg (bioequivalente a semaglutida 9 mg) una vez al día o placebo una vez al día, además del tratamiento estándar.

 

En total, 5 468 pacientes (56,7%) presentaban enfermedad cardiovascular establecida sin enfermedad renal crónica, 1 241 (12,9%) tenían únicamente enfermedad renal crónica y 2 620 (27,2%) presentaban ambas patologías. La edad media al inicio fue de 66,1 años, y el 71,1 % de los pacientes eran hombres. La duración media de la diabetes fue de 15,4 años, la HbA1c media fue del 8,0%, el IMC medio fue de 31,1 kg/m² y la tasa media de filtración glomerular estimada (eGFR) fue de 73,8 mL/min/1,73 m². Los antecedentes médicos incluían accidente cerebrovascular (15,4%), infarto de miocardio (40,0%) y enfermedad arterial periférica (15,7%). Al inicio, el 26,9% de los pacientes recibían tratamiento con inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2).

 

La variable primaria fue el tiempo desde la aleatorización hasta la primera aparición de un acontecimiento cardiovascular adverso grave (MACE): muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal o accidente cerebrovascular no mortal. La variable primaria, tiempo hasta el primer MACE, se presentó en 1 247 de los 9 650 pacientes incluidos; entre los 4 825 pacientes tratados con semaglutida, se registraron 579 primer MACE (12,0%) , en comparación con 668 primer MACE (13,8%) que se registraron entre los 4 825 pacientes tratados con placebo.

 

La superioridad de semaglutida frente a placebo en la prevención de MACE se confirmó con una razón de riesgo (hazard ratio) de 0,86 [0,77; 0,96] [IC del 95%], lo que corresponde a una reducción relativa del riesgo de MACE del 14% (ver Figura 2). La reducción de MACE con semaglutida fue consistente en los subgrupos de edad, sexo, raza, etnia, IMC al inicio o nivel de deterioro de la función renal.

 

El análisis del primer acontecimiento renal compuesto (variable secundaria confirmatoria) presentó una razón de riesgo de 0,91 [0,80; 1,05] [IC del 95%].

 

Datos del periodo en estudio y basados en el conjunto completo de análisis. Las estimaciones de incidencia acumulada se basan en el tiempo desde la aleatorización hasta la primera aparición de un MACE confirmado por el comité de adjudicación de eventos (EAC), modelando la muerte no cardiovascular como riesgo competitivo mediante el estimador de Aalen-Johansen. Los sujetos sin eventos de interés fueron censurados al final de su periodo de observación en el estudio. El tiempo desde la aleatorización hasta el primer MACE se analizó mediante un modelo de riesgos proporcionales de Cox, con el tratamiento como factor fijo categórico. La razón de riesgo y el intervalo de confianza se ajustaron al diseño secuencial del grupo utilizando el ordenamiento por razón de verosimilitud.

CV: cardiovascular; EAC: comité de adjudicación de eventos; MACE: acontecimiento cardiovascular adverso mayor.

 

Figura 2: Tiempo desde la aleatorización hasta el primer MACE – Gráfico de función de incidencia acumulada

Datos del periodo en estudio y basados en el conjunto completo de análisis. El tiempo desde la aleatorización hasta cada criterio de valoración se analizó mediante un modelo de riesgos proporcionales de Cox, con el tratamiento como factor fijo categórico. Los sujetos sin eventos de interés fueron censurados al final de su periodo en estudio. Para la variable primaria, la razón de riesgo (HR) y el intervalo de confianza (IC) se ajustaron al diseño secuencial del grupo utilizando el ordenamiento por razón de verosimilitud. La muerte cardiovascular incluye tanto la muerte de causa cardiovascular como la de causa indeterminada.

HR: razón de riesgo; IC: intervalo de confianza; CV: cardiovascular; IM: infarto de miocardio.

Evento renal compuesto: criterio de valoración que incluye muerte cardiovascular, muerte renal, aparición de una reducción persistente ≥ 50 % en la tasa de filtración glomerular estimada (eGFR, CKD-EPI) respecto al valor basal, aparición de eGFR persistente (CKD-EPI) < 15 mL/min/1,73 m² o inicio de tratamiento renal sustitutivo crónico (diálisis o trasplante renal).

MALE: por sus siglas en inglés, acontecimientos adversos mayores en extremidades; criterio compuesto que incluye hospitalización por isquemia aguda o crónica de extremidades.

 

Figura 3: Efecto del tratamiento sobre el criterio de valoración principal, sus componentes y otros criterios secundarios (SOUL)

 

PIONEER -6: Ensayo de resultados cardiovasculares en pacientes con diabetes tipo 2

 

En un ensayo doble ciego (PIONEER 6), se aleatorizaron 3 183 pacientes, de 50 años o mayores, con diabetes tipo 2 con alto riesgo cardiovascular para ser tratados con 14 mg de semaglutida (bioequivalente a semaglutida 9 mg) una vez al día o con placebo además del tratamiento estándar. El periodo medio de observación fue de 16 meses. PIONEER 6 fue un ensayo preaprobado con diseñado CVOT (por sus siglas en inglés) para establecer seguridad CV.

 

La variable primaria fue el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la primera aparición de un evento adverso cardiovascular mayor (MACE, por sus siglas en inglés): muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal o ictus no mortal.

 

El número total de primeras apariciones de MACE fue 137: 61 (3,8%) se produjeron con semaglutida y 76 (4,8%) con placebo. El análisis del tiempo transcurrido hasta el primer MACE dio como resultado un cociente de riesgos instantáneos (HR, por sus siglas en inglés) de 0,79 [0,57; 1,11]IC 95%.

 

Peso corporal

 

Al final del tratamiento, el 27-65,7% de los pacientes habían alcanzado una pérdida de peso ≥ 5% y el 6‑34,7% había alcanzado una pérdida de peso ≥ 10% con semaglutida en comparación con 12-39% y 2-8% con los comparadores activos, respectivamente.

 

En el ensayo de resultados cardiovasculares SOUL, se observó una reducción del peso corporal desde el inicio hasta la semana 104 con semaglutida en comparación con placebo, además del tratamiento estándar (-4,22 kg frente a -1,27 kg).

 

Presión arterial

 

El tratamiento con semaglutida redujo la presión arterial sistólica en 2-7 mmHg.

 

Población pediátrica

 

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Rybelsus en uno o más grupos de la población pediátrica en diabetes tipo 2 (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en pediatría).

 

 

Existen dos formulaciones de comprimidos de semaglutida:

• 1,5 mg, 4 mg y 9 mg (comprimidos redondos)
• 3 mg, 7 mg y 14 mg (comprimidos ovalados)

 

Se puede esperar una eficacia y seguridad similar para ambas formulaciones. Las dosis bioequivalentes de las dos formulaciones se indican en la tabla siguiente.

 

Tabla 10 Mismo efecto de las dos formulaciones orales

Dosis	Un comprimido redondo		Un comprimido ovalado
Dosis inicial	1,5 mg	Mismo efecto que	3 mg
Dosis de mantenimiento	4 mg	Mismo efecto que	7 mg
	9 mg	Mismo efecto que	14 mg

 

Absorción

 

Semaglutida administrada por vía oral tuvo una biodisponibilidad absoluta baja y una absorción variable. La administración diaria de acuerdo a la posología recomendada en combinación con una semivida larga reduce la fluctuación diaria de la exposición.

 

La farmacocinética de semaglutida se ha definido ampliamente en personas sanas y pacientes con diabetes tipo 2. La concentración plasmática máxima de semaglutida se alcanzó aproximadamente 1 hora después de su administración oral. El estado estacionario se alcanzó tras 4-5 semanas de administración una vez al día. En pacientes con diabetes tipo 2, las concentraciones medias en estado estacionario fueron aproximadamente como se indica a continuación:

4 mg (bioequivalente a 7 mg): La concentración media fue de 7 nmol/l, y el 90% de los sujetos tratados con 7 mg de semaglutida tuvieron una concentración media entre 2 y 22 nmol/l.

9 mg (bioequivalente a 14 mg): La concentración media fue de 15 nmol/l, y el 90% de los sujetos tratados con 14 mg de semaglutida tuvieron una concentración media entre 4 y 45 nmol/l.

25 mg: La concentración media fue de 47 nmol/l y el 90% de los sujetos tratados con semaglutida 25 mg tuvieron una concentración media entre 11 y 142 nmol/l.

50 mg: La concentración media fue de 92 nmol/l y el 90% de los sujetos tratados con semaglutida 50 mg tuvieron una concentración media de entre 23 y 279 nmol/l.

 

La exposición sistémica a semaglutida aumentó de forma proporcional a la dosis.

 

Según los datos in vitro, el salcaprozato de sodio facilita la absorción de semaglutida. La absorción de semaglutida tiene lugar principalmente en el estómago.

 

La biodisponibilidad estimada de semaglutida tras su administración oral es de aproximadamente un 1-2%. La variabilidad en la absorción entre sujetos fue alta (el coeficiente de variación fue de aproximadamente 100%). La estimación de la biodisponibilidad intraindividual no fue fidedigna.

 

La absorción de semaglutida disminuye si se administra con alimentos o grandes volúmenes de agua. Se han investigado diferentes esquemas de dosificación de semaglutida. Los estudios muestran que, antes y después de la toma de la dosis, un periodo de ayuno más prolongado da lugar a una mayor absorción (ver sección 4.2).

 

Distribución

 

El volumen de distribución absoluto estimado en sujetos con diabetes tipo 2 es de aproximadamente 8 l. Semaglutida se encuentra ampliamente unida a proteínas plasmáticas (> 99%).

 

Biotransformación

 

Semaglutida se metaboliza mediante proteólisis del esqueleto peptídico y beta-oxidación secuencial de la cadena lateral del ácido graso. Se piensa que la enzima endopeptidasa neutra (NEP, por sus siglas en inglés) interviene en el metabolismo de semaglutida.

 

Eliminación

 

Las principales vías de eliminación de los metabolitos de semaglutida son la orina y las heces. Aproximadamente el 3% de la dosis absorbida se excreta como semaglutida intacta a través de la orina.

 

Debido a la semivida de eliminación aproximada de 1 semana, semaglutida permanecerá en la circulación durante un tiempo aproximado de 5 semanas después de la última dosis. El aclaramiento de semaglutida en pacientes con diabetes tipo 2 es de aproximadamente 0,04 l/h.

 

Poblaciones especiales

 

Pacientes de edad avanzada

La edad no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de semaglutida según los resultados de los ensayos clínicos con pacientes de hasta 92 años de edad.

 

Sexo

El sexo no tuvo efectos clínicamente significativos sobre la farmacocinética de semaglutida.

 

Raza y etnia

La raza (blanca, negra o afroamericana, asiática) y la etnia (hispana o latina, no hispana o latina) no tuvieron ningún efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de semaglutida.

 

Peso corporal

El peso corporal afectó a la exposición de semaglutida. Un peso corporal elevado se asoció con una menor exposición. Semaglutida proporcionó una exposición sistémica adecuada en el intervalo de peso corporal de 40‑212 kg evaluado en los ensayos clínicos.

 

Insuficiencia renal

La insuficiencia renal no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de semaglutida. Se evaluó la farmacocinética de semaglutida en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave y en pacientes con enfermedad renal terminal en diálisis en comparación con personas con una función renal normal en un estudio en el que se administraba durante 10 días consecutivos semaglutida una vez al día. Esto también se muestra en los datos de los estudios de fase 3a realizados en pacientes con diabetes tipo 2 e insuficiencia renal.

 

Insuficiencia hepática

La insuficiencia hepática no tuvo ningún efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de semaglutida. Se evaluó la farmacocinética de semaglutida en pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave en comparación con personas con función hepática normal en un estudio en el que se administraba semaglutida una vez al día durante 10 días consecutivos.

 

Enfermedad del tracto gastrointestinal superior

La enfermedad del tracto gastrointestinal superior (gastritis crónica y/o enfermedad por reflujo gastroesofágico) no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de semaglutida. Se evaluó la farmacocinética en pacientes con diabetes tipo 2 con o sin enfermedad del tracto gastrointestinal superior que recibieron dosis de semaglutida una vez al día durante 10 días consecutivos. Esto también se muestra en los datos de los estudios de fase 3a realizados en pacientes con diabetes de tipo 2 y enfermedad del tracto gastrointestinal superior.

 

Población pediátrica

 

No se ha estudiado semaglutida en pacientes pediátricos.

 

 

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas o genotoxicidad.

 

Los tumores tiroideos de células C no letales observados en roedores son un efecto de clase de los agonistas del receptor del GLP-1. Según los estudios de carcinogenicidad de 2 años realizados en ratas y ratones, semaglutida causó tumores tiroideos de células C a exposiciones clínicamente relevantes. No se observó ningún otro tumor relacionado con el tratamiento. Los tumores de células C observados en roedores están provocados por un mecanismo específico no genotóxico mediado por el receptor del GLP-1 al que los roedores son especialmente sensibles. La relevancia en humanos se considera baja, pero no se puede excluir completamente.

 

En estudios de fertilidad realizados en ratas, semaglutida no afectó a la conducta de apareamiento ni a la fertilidad de los machos. En las ratas hembra, se observó un aumento de la duración del ciclo estral y una ligera disminución de los cuerpos lúteos (ovulaciones) en dosis que producían pérdida de peso corporal materno.

 

En los estudios de desarrollo embriofetal realizados en ratas, semaglutida causó embriotoxicidad por debajo de exposiciones clínicamente relevantes. Semaglutida provocó disminuciones marcadas del peso corporal materno y una reducción de la supervivencia y el crecimiento embrionarios. En los fetos, se observaron importantes malformaciones esqueléticas y viscerales, con afectación de huesos largos, costillas, vértebras, cola, vasos sanguíneos y ventrículos cerebrales. Las evaluaciones mecanísticas realizadas indicaron que la embriotoxicidad estaba relacionada con una alteración del suministro de nutrientes al embrión a través del saco vitelino de la rata, mediado por el receptor del GLP-1. Debido a las diferencias entre especies en términos de anatomía y función del saco vitelino, así como de la falta de expresión del receptor del GLP-1 en el saco vitelino de primates no humanos, se considera que es improbable que este mecanismo sea relevante en humanos. Sin embargo, no se puede excluir un efecto directo de semaglutida en el feto.

 

En los estudios de toxicidad para el desarrollo realizados en conejos y monos cynomolgus, se observó un aumento del número de casos de interrupción de la gestación y un ligero aumento de la incidencia de anomalías fetales con exposiciones clínicamente relevantes. Estos hallazgos coincidieron con una marcada pérdida de peso corporal materno de hasta el 16%. Se desconoce si estos efectos están relacionados con la reducción de la ingesta alimentaria materna como efecto directo del GLP-1.

 

El crecimiento y el desarrollo posnatales se evaluaron en monos cynomolgus. Las crías fueron ligeramente más pequeñas al nacer, pero se recuperaron durante el periodo de lactancia.

 

En ratas jóvenes, semaglutida causó un retraso de la madurez sexual tanto en machos como en hembras. No obstante, estos retrasos no afectaron en modo alguno a la fertilidad ni a la capacidad reproductora de ninguno de los dos sexos, ni a la capacidad de las hembras para mantener la gestación.

 

 

Salcaprozato de sodio

Estearato de magnesio

 

 

No procede.

 

 

3 años

 

 

Conservar en el blíster original para protegerlo de la luz y la humedad.

Este medicamento no requiere ninguna temperatura especial de conservación.

 

 

Blísteres Alu/Alu.

Tamaños de envase: 10, 30, 60, 90 y 100 comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

 

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

 

Novo Nordisk A/S

Novo Allé

DK-2880 Bagsværd

Dinamarca

 

 

EU/1/20/1430/016

EU/1/20/1430/017

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EU/1/20/1430/040

 

 

Fecha de la primera autorización: 03/abril/2020

Fecha de la última renovación: 22/noviembre/2024

 

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.