Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

 

Scemblix 20 mg comprimidos recubiertos con película

Scemblix 40 mg comprimidos recubiertos con película

Scemblix 100 mg comprimidos recubiertos con película

 

 

Scemblix 20 mg comprimidos recubiertos con película

 

Cada comprimido recubierto con película contiene 21,62 mg hidrocloruro de asciminib equivalente a 20 mg de asciminib.

 

Excipiente con efecto conocido

Cada comprimido recubierto con película contiene 43 mg de lactosa monohidrato.

 

Scemblix 40 mg comprimidos recubiertos con película

 

Cada comprimido recubierto con película contiene 43,24 mg hidrocloruro de asciminib equivalente a 40 mg de asciminib.

 

Excipiente con efecto conocido

Cada comprimido recubierto con película contiene 86 mg de lactosa monohidrato.

 

Scemblix 100 mg comprimidos recubiertos con película

 

Cada comprimido recubierto con película contiene 108,10 mg hidrocloruro de asciminib equivalente a 100 mg de asciminib.

 

Excipiente con efecto conocido

Cada comprimido recubierto con película contiene 216 mg de lactosa monohidrato.

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

 

Comprimido recubierto con película (comprimido).

 

Scemblix 20 mg comprimidos recubiertos con película

 

Comprimidos recubiertos con película biconvexos, redondos de color amarillo pálido con bordes biselados de aproximadamente 6 mm de diámetro, grabado con el logotipo de la empresa en un lado y con “20” por el otro.

 

Scemblix 40 mg comprimidos recubiertos con película

 

Comprimidos recubiertos con película biconvexos, redondos de color blanco morado con bordes biselados de aproximadamente 8 mm de diámetro, grabado con el logotipo de la empresa en un lado y con “40” por el otro.

 

Scemblix 100 mg comprimidos recubiertos con película

 

Comprimidos recubiertos con película biconvexos, redondos de color rojo claro con bordes biselados de aproximadamente 11 mm de diámetro, grabado con el logotipo de la empresa en un lado y con “100” por el otro.

 

 

Scemblix está indicado en el tratamiento de pacientes adultos con leucemia mieloide crónica en fase crónica con cromosoma Filadelfia positivo (LMC-FC Ph+) (ver sección 5.1).

 

Scemblix está indicado en el tratamiento de pacientes adultos con LMC-FC Ph+ con la mutación T315I que son resistentes o intolerantes o no elegibles a ponatinib (ver sección 5.1).

 

 

El tratamiento se debe iniciar por un médico con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de pacientes con leucemia.

 

Posología

 

LMC-FC Ph+

La dosis diaria recomendada de asciminib es de 80 mg. Asciminib puede administrarse por vía oral, ya sea como 80 mg una vez al día a la misma hora cada día, o como 40 mg dos veces al día con intervalos de unas 12 horas entre dosis (ver sección 4.4).

 

Si se pasa de 40 mg dos veces al día a 80 mg una vez al día, se debe comenzar la toma de asciminib una vez al día aproximadamente 12 horas después de la última dosis de dos veces al día, y continuar luego con 80 mg una vez al día.

 

Si se pasa de 80 mg una vez al día a 40 mg dos veces al día, se recomienda iniciar la toma de asciminib dos veces al día aproximadamente 24 horas después de la última dosis de una vez día, y seguir luego con la pauta de 40 mg cada 12 horas.

 

La decisión de la pauta posológica adecuada debe realizarse a criterio del médico según se necesite en beneficio del paciente.

 

LMC-FC Ph+ con la mutación T315I que son resistentes, intolerantes o no elegibles a ponatinib

La dosis diaria recomendada es 200 mg dos veces al día con intervalos de unas 12 horas entre dosis.

 

El uso de los comprimidos recubiertos con película 100 mg está restringido a los pacientes con LMC-FC Ph+ con la mutación T315I.

 

Dosis olvidada

Régimen de una vez al día:

Si ha transcurrido menos de 12 horas desde la dosis olvidada, se debe tomar y luego tomar la siguiente dosis a la hora que estuviera programada.

 

Si ha transcurrido más de 12 horas desde la dosis olvidada, debe omitirse y tomar la siguiente dosis a la hora que estuviera programada.

 

Régimen de dos veces al día:

Si ha transcurrido menos de 6 horas desde la dosis olvidada, se debe tomar y luego tomar la siguiente dosis a la hora que estuviera programada.

 

Si ha transcurrido más de 6 horas desde la dosis olvidada, se debe saltar y tomar la siguiente dosis a la hora que estuviera programada.

 

Duración del tratamiento

Se debe continuar el tratamiento con asciminib mientras exista beneficio clínico o hasta que aparezca una toxicidad inaceptable.

 

Ajustes de dosis por las reacciones adversas

LMC-FC Ph+

La dosis inicial es de 80 mg una vez al día o de 40 mg dos veces al día, mientras que la dosis reducida es de 40 mg una vez al día o de 20 mg dos veces al día, respectivamente. La dosis se puede modificar en función de la seguridad y tolerabilidad de cada individuo, según se muestra en la Tabla 1. En los pacientes que no toleren una dosis de 40 mg una vez al día o de 20 mg dos veces al día se debe interrumpir asciminib de forma permanente.

 

LMC-FC Ph+ con la mutación T315I que son resistentes, intolerantes o no elegibles a ponatinib

La dosis inicial es de 200 mg dos veces al día, mientras que la dosis reducida es de 160 mg dos veces al día. La dosis se puede modificar en función de la seguridad y tolerabilidad de cada individuo, según se muestra en la Tabla 1. Asciminib se debe interrumpir de forma permanente en los pacientes que no toleren una dosis de 160 mg dos veces al día.

 

Tabla 1     Modificación de dosis de asciminib para el manejo de algunas reacciones adversas

 

Reacción adversa	Modificación de dosis
Trombocitopenia y/o neutropenia
RAN <1,0 x 109/l y/o PLT <50 x 109/l	Suspender asciminib hasta que se resuelva RAN ≥ 1 x 109/l y/o PLT ≥ 50 x 109/l. Si se resuelve: En 2 semanas: reanudar a la dosis inicial. Tras más de 2 semanas: reanudar a la dosis reducida. Para trombocitopenias y/o neutropenias graves recurrentes, suspender asciminib hasta que se resuelva RAN ≥1 x 109/l y PLT ≥50 x 109/l, entonces reanudar a la dosis reducida.
Elevación asintomática de la amilasas y/o lipasa
Elevación >2,0 x LSN	Suspender asciminib hasta que se resuelva < 1,5 x LSN. Si se resuelve: reanudar a la dosis reducida. Si los efectos vuelven a ocurrir con la dosis reducida, interrumpir de forma permanente. Si no se resuelve: interrumpir de forma permanente. Realizar pruebas diagnósticas para descartar una pancreatitis.
Reacciones adversas no hematológicas
Reacciones adversas de grado 3 o superior1	Suspender asciminib hasta que se pase a grado 1 o inferior. Si se resuelve: reanudar a la dosis reducida. Si no se resuelve: interrumpir de forma permanente.
RAN: recuento absoluto de neutrófilos; PLT: plaquetas; LSN: límite superior de lo normal 1 De acuerdo a criterios de terminología común del Instituto Nacional de Cáncer para efectos adversos (NCI CTCAE, en sus siglas en inglés) v 4.03.

 

Poblaciones especiales

Personas de edad avanzada

No se requieren ajustes de dosis en pacientes de 65 años o mayores.

 

Insuficiencia renal

No se requieren ajustes de la dosis inicial en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada en todas las dosis recomendadas, ni en pacientes con insuficiencia renal grave a la dosis diaria total de 80 mg. No se dispone de datos clínicos en pacientes con insuficiencia renal grave con la dosis de 200 mg dos veces al día. Por tanto, no se puede hacer ninguna recomendación de ajuste de dosis. Se debe tener precaución en pacientes con insuficiencia renal grave que reciban dosis de 200 mg dos veces al día (ver secciones 4.4 y 5.2).

 

Insuficiencia hepática

No se requieren ajustes de la dosis inicial en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada en todas las dosis recomendadas, ni en pacientes con insuficiencia hepática grave a la dosis diaria total de 80 mg. No se dispone de datos clínicos con insuficiencia hepática grave con la dosis de 200 mg dos veces al día. Por tanto, no se puede hacer ninguna recomendación de ajuste de dosis. Se debe tener precaución en pacientes con insuficiencia hepática grave que reciban dosis de 200 mg dos veces al día (ver secciones 4.4 y 5.2).

 

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y la eficacia de Scemblix en los pacientes pediátricos menores de 18 años. No se dispone de datos.

 

Forma de administración

 

Scemblix se administra por vía oral. Los comprimidos recubiertos con película se deben tragar enteros con un vaso de agua. No se deben romper ni triturar ni masticar.

 

Los comprimidos se deben tomar por vía oral sin comida. Se debe evitar el consumo de alimentos durante las 2 horas previas y 1 hora después de la toma de asciminib (ver sección 5.2).

 

 

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

 

 

LMC-FC Ph+ con la mutación T315I que son resistentes, intolerantes o no elegibles a ponatinib

 

En pacientes con LMC-FC Ph+ con la mutación T315I tratados con la dosis de 200 mg dos veces al día, se recomienda hacer una monitorización estrecha, ya que hay dudas sobre un posible mayor riesgo de seguridad respecto a la dosis total diaria de 80 mg debido a los pocos datos de 48 pacientes, de los cuales, 34 tuvieron un tratamiento intensivo del >90%.

 

Mielosupresión

 

Se produjo trombocitopenia, neutropenia y anemia en pacientes que recibieron asciminib. Durante el tratamiento con asciminib se notificaron trombocitopenias y neutropenias graves (NCI CTCAE grado 3 o 4) (ver sección 4.8). La mielosupresión generalmente fue reversible y se manejó suspendiendo temporalmente el tratamiento. Se deben realizar hemogramas completos cada dos semanas durante los primeros 3 meses de tratamiento y luego mensualmente, o si estuviera clínicamente indicado. Hacer una monitorización a los pacientes para detectar signos y síntomas de mielosupresión.

 

En función de la gravedad de la trombocitopenia y/o la neutropenia, la dosis se debe suspender temporalmente, reducir o interrumpir de forma permanente el tratamiento, como se indica en la Tabla 1 (ver sección 4.2).

 

Toxicidad pancreática

 

En pacientes que recibieron asciminib se produjeron pancreatitis y elevaciones asintomáticas de la lipasa y la amilasa séricas, incluidas reacciones graves (ver sección 4.8).

 

Durante el tratamiento con asciminib se deben medir mensualmente los niveles séricos de lipasa y amilasa o cuando éstos estén clínicamente indicados. Se debe hacer una monitorización a los pacientes para detectar signos y síntomas de toxicidad pancreática. En el caso de pacientes con antecedentes de pancreatitis, los controles deben ser más frecuentes. Si las elevaciones de la lipasa y de la amilasa séricas se acompañan de síntomas abdominales, se debe suspender temporalmente el tratamiento y se debe considerar realizar pruebas diagnósticas apropiadas para descartar una pancreatitis (ver sección 4.2).

 

En función de la gravedad de la elevación de la lipasa y de la amilasa sérica, la dosis se debe suspender temporalmente, reducir o interrumpir de forma permanente el tratamiento, tal y como se indica en la Tabla 1 (ver sección 4.2).

 

Prolongación del intervalo QT

 

La prolongación del intervalo QT apareció en los pacientes que recibieron asciminib (ver sección 4.8).

 

Se recomienda realizar un electrocardiograma antes de iniciar el tratamiento con asciminib y vigilarse durante el tratamiento, como se indique clínicamente. Antes de administrar asciminib se debe corregir la hipopotasemia y la hipomagnesemia y controlar durante el tratamiento, tal y como se indique clínicamente.

 

Se debe tener cuidado cuando se administre concomitantemente la dosis total diaria de 80 mg de asciminib con medicamentos con riesgo de torsade de pointes.

 

Se debe evitar la administración concomitante de 200 mg de asciminb dos veces al día con medicamentos con riesgo de torsade de pointes (ver las secciones 4.5 y 5.1).

 

Hipertensión

 

La hipertensión, incluida la hipertensión grave, ocurre en pacientes que recibieron asciminib (ver sección 4.8).

 

Se debe controlar la hipertensión y otros factores de riesgo cardiovasculares de forma regular, y durante el tratamiento con asciminib se deben utilizar los tratamientos estándar.

 

Reactivación de la hepatitis B

 

En pacientes portadores crónicos del virus de la hepatitis B (VHB) se ha reactivado el virus después de la administración con otros inhibidores de la tirosina cinasa BCR::ABL1. Antes de iniciar el tratamiento con asciminib los pacientes se deben someter a pruebas de VHB. Se deben vigilar a los portadores de VHB que necesiten tratamiento con asciminib, durante e incluso, varios meses después de la finalización del tratamiento, por si aparecieran signos y síntomas de una infección activa por VHB.

 

Poblaciones especiales

 

Insuficiencia renal

A falta de datos clínicos, cuando se administre asciminib a dosis de 200 mg dos veces al día en pacientes con insuficiencia renal grave, se debe tener precaución (ver secciones 4.2 y 5.2).

 

Insuficiencia hepática

A falta de datos clínicos, cuando se administre asciminib a dosis de 200 mg dos veces al día en pacientes con insuficiencia hepática grave, se debe tener precaución (ver secciones 4.2 y 5.2).

 

Posible menor eficacia con el régimen de 80 mg una vez al día en comparación con el de 40 mg dos veces al día

 

La equivalencia de eficacia entre las diferentes pautas posológicas no se ha demostrado formalmente en estudios clínicos. Los datos clínicos, farmacocinéticos y de modelización de la relación exposición-respuesta en pacientes con LMC-FC Ph+ previamente tratados con dos o más ITK sugieren que el régimen de 40 mg dos veces al día podría ser más eficaz que el régimen de 80 mg una vez al día (ver secciones 5.1 y 5.2).

 

Lactosa

 

Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

 

Sodio

 

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido recubierto con película; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

 

 

Medicamentos con riesgo conocido de torsades de pointes

 

Se ha de prestar precaución cuando se administre asciminib a la dosis total diaria de 80 mg con otros medicamentos con riesgo conocido de torsades de pointes, incluido entre otros, bepridil, cloroquina, claritromicina, halofantrina, haloperidol, metadona, moxifloxacino o pimozida.

 

Se debe evitar la administración concomitante de 200 mg de asciminb dos veces al día con medicamentos con riesgo conocido de torsade de pointes (ver sección 5.1).

 

Medicamentos que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de asciminib

 

Inhibidores potentes de CYP3A4

Se debe tener precaución durante la administración concomitante de asciminib a 200 mg dos veces al día con inhibidores potentes de CYP3A4, incluidos, entre otros, claritromicina, telitromicina, troleandomicina, itraconazol, ketoconazol, voriconazol, ritonavir, indinavir, nelfinavir o saquinavir. No es necesario ajustar la dosis de asciminib.

 

Medicamentos que pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de asciminib

 

Inductores potentes de CYP3A4

La administración concomitante de una dosis única de 40 mg de asciminib en sujetos sanos con inductores potentes CYP3A4 (rifampicina) hizo disminuir la AUCinf en un 15 % y aumentar la Cmáx en un 9 % de asciminib. La administración concomitante de una dosis única de 200 mg de asciminib en sujetos sanos con inductores potentes CYP3A4 (fenitoína) hizo disminuir la AUCinf en un 34 % y la Cmáx en un 22 % de asciminib.

 

Se debe tener precaución durante la administración concomitante de asciminib en todas las dosis recomendadas con inductores potentes de CYP3A4, incluidos, entre otros, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína o hierba de San Juan (Hypericum perforatum), que podría disminuir la eficacia de asciminib.

 

Medicamentos cuyas concentraciones plasmáticas podrían verse alteradas por asciminib

 

Sustratos de CYP3A4 con estrecho margen terapéutico

La administración concomitante de 40 mg de asciminib dos veces al día en sujetos sanos con un sustrato de CYP3A4 (midazolam) aumentó la AUCinf y Cmáx de midazolam en un 28 % y 11 %, respectivamente.

 

Se debe tener precaución durante la administración concomitante de asciminib en todas las dosis recomendadas con sustratos conocidos de CYP3A4 que tienen un estrecho margen terapéutico, incluidos entre otros, fentanilo, alfentanilo, dihidroergotamina o ergotamina (ver sección 5.2). No es necesario ajustar la dosis de asciminib.

 

Sustratos de CYP2C9

La administración concomitante de 40 mg de asciminib dos veces al día en sujetos sanos con sustratos conocidos de CYP2C9 (warfarina) aumentó la AUCinf y Cmáx de la warfarina-S en un 41 % and 8 %, respectivamente.

 

Se debe tener precaución durante la administración concomitante de asciminib a la dosis total diaria de 80 mg con sustratos conocidos de CYP2C9 que tienen un estrecho margen terapéutico, incluidos entre otros, fenitoína o warfarina (ver sección 5.2). No es necesario ajustar la dosis de asciminib.

 

Cuando se administre asciminib a 200 mg dos veces al día, se debe evitar la administración concomitante con sustratos sensibles de CYP2C9 y sustratos conocidos de CYP2C9 que tienen un margen terapéutico estrecho, considerando otras alternativas terapéuticas (ver sección 5.2). Si no se puede evitar la administración conjunta, se debe reducir la dosis del sustrato de CYP2C9. En caso de que no se pueda evitar la administración conjunta con warfarina, se recomienda aumentar la frecuencia de monitorización del Índice Internacional Normalizado (INR), ya que el efecto anticoagulante de la warfarina se podría potenciar.

 

Sustratos de BCRP o OATP1B

La administración concomitante de asciminib con un sustrato de la BCRP y OATP1B (rosuvastatina) incrementó la AUCinf de la rosuvastatina en 2,18 veces y la Cmáx en 2,82 veces en voluntarios sanos que recibieron 80 mg una vez al día.

 

La administración concomitante de 80 mg de asciminib una vez al día con un sustrato de OATP1B, CYP3A4 y P-gp (atorvastatina) incrementó la AUCinf de atorvastatina en 1,14 veces y la Cmáx en 1,24 veces en sujetos sanos. Es poco probable que ocurran interacciones clínicamente relevantes entre asciminib y los sustratos de OATP1B.

 

Se debe tener precaución cuando se administra concomitante asciminib en todas las dosis recomendadas con sustratos de BCRP, incluidos, entre otros, sulfasalazina, metotrexato y rosuvastatina. Debe consultarse la ficha técnica de los medicamentos pertinentes para obtener recomendaciones sobre la reducción de la dosis.

 

Sustratos de la P-gp con estrecho margen terapéutico

La administración concomitante de asciminib con un sustrato de la P-gp (digoxina) incrementó la Cmáx en 1,30 veces y la AUCinf en 1,18 veces de digoxina en sujetos sanos que recibieron 80 mg una vez al día.

 

Se debe tener precaución al administrar de forma concomitante asciminib a dosis de 200 mg dos veces al día con sustratos de la P-gp que presentan un margen terapéutico estrecho incluidos, entre otros, digoxina, dabigatrán y colchicina. No es necesario ajustar la dosis de asciminib. Debe consultarse la ficha técnica de los medicamentos pertinentes para obtener recomendaciones sobre la reducción de la dosis.

 

 

Mujeres en edad fértil/Anticoncepción

 

Antes de iniciar el tratamiento con asciminib se debe comprobar que no está embarazada.

 

Las mujeres sexualmente activas en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces (métodos con tasas de embarazo menores al 1 %) mientras estén en tratamiento con asciminib y al menos durante 3 días después de haber suspendido el tratamiento.

 

Embarazo

 

No hay datos o son limitados relativos al uso de asciminib en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). No se recomienda utilizar asciminib durante el embarazo, ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos. Se debe advertir a la paciente sobre el riesgo potencial al feto si toma asciminib durante el embarazo o si se quedara embarazada mientras esté en tratamiento con asciminib.

 

Lactancia

 

Se desconoce si asciminib o sus metabolitos se excretan en la leche materna. No hay datos sobre los efectos de asciminib en recién nacidos/lactantes alimentados con leche materna o sobre la producción de leche. Debido a la posibilidad de que se produzcan reacciones adversas graves en recién nacidos/niños lactantes, se debe interrumpir la lactancia durante el tratamiento ni al menos durante 3 días después de haber suspendido el tratamiento con asciminib.

 

Fertilidad

 

No hay datos sobre el efecto de asciminib en la fertilidad humana. En estudios de fertilidad en ratas, asciminib no afectó la función reproductiva de ratas macho ni hembra. No obstante, se ha observado efectos adversos sobre la motilidad y en el recuento de esperma en ratas a dosis de 200 mg/kg/día (ver sección 5.3). Se desconoce su relevancia en humanos.

 

 

La influencia de asciminib sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. No obstante, se recomienda a los pacientes que sufran mareos, fatiga u otras reacciones adversas (ver sección 4.8) que pudieran afectar a la capacidad para conducir o utilizar máquinas con seguridad, que se abstengan de realizar estas actividades mientras persistan estas reacciones adversas.

 

 

Resumen del perfil de seguridad

 

LMC Ph+ (estudios ASCEMBL, X2101, ASC4FIRST)

Las reacciones adversas más frecuentes (incidencia ≥ 20 %) de cualquier grado en pacientes que recibieron asciminib fueron dolor musculoesquelético (34,4 %), trombocitopenia (28,1 %), fatiga (25,4 %), infecciones respiratorias de vías altas (24,8 %), dolor de cabeza (22,8 %), neutropenia (21,8 %), artralgia (20,7 %) y diarrea (20,7 %).

 

Las reacciones adversas más frecuentes de grado≥ 3 (incidencia ≥ 5%) en pacientes que recibieron asciminib fueron trombocitopenia (16,5 %), neutropenia (13,8 %), elevación de las enzimas pancreáticas (9,4 %) e hipertensión (9,2 %).

 

Las reacciones adversas graves sucedieron en el 9,9 % de los pacientes que recibieron asciminib. Las reacciones adversas graves más frecuentes (incidencia ≥1 %) fueron derrame pleural (1,6 %), infecciones respiratorias de vías bajas (1,6 %), trombocitopenia (1,3 %), pancreatitis (1,1 %) y pirexia (1,1 %).

 

LMC-FC Ph+ con la mutación T315I que son resistentes o intolerantes o no elegibles a ponatinib (estudio X2101)

Los datos de seguridad con 200 mg dos veces al día están limitados a 48 pacientes, de los cuales, 34 tuvieron un tratamiento intensivo del >90%.

 

Las reacciones adversas más frecuentes de cualquier grado (incidencia ≥ 20 %) en pacientes que recibieron asciminib fueron dolor musculoesquelético (41,7 %), fatiga (35,4 %), elevación de las enzimas pancreáticas (31,3 %), diarrea (27,1 %), náuseas (27,1 %), elevación de las enzimas hepáticas (25,0 %), artralgia (25,0 %), tos (22,9 %), trombocitopenia (20,8 %), vómitos (20,8 %) y dolor de cabeza (20,8 %).

 

Las reacciones adversas de grado ≥ 3 más frecuentes (incidencia ≥ 5 %) en pacientes que recibieron asciminib fueron elevación de las enzimas pancreáticas (22,9 %), trombocitopenia (16,7 %), neutropenia (12,5 %), elevación de las enzimas hepáticas (10,4 %), hipertensión (8,3 %), anemia (6,3 %), vómitos (6,3 %) y dolor abdominal (6,3 %).

 

Las reacciones adversas graves ocurrieron en el 12,5 % de los pacientes que recibieron asciminib. Las reacciones adversas graves más frecuentes (incidencia ≥ 1 %) fueron dolor abdominal (4,2 %), vómitos (4,2 %), infecciones respiratorias de vías bajas (4,2 %), estreñimiento (2,1 %), dolor de cabeza (2,1 %), dolor torácico no cardíaco (2,1 %) y derrame pleural (2,1 %).

 

Tabla de reacciones adversas

 

El perfil de seguridad global de asciminib se ha evaluado de 556 pacientes con LMC Ph+ en fase crónica y en fase acelerada del estudio pivotal A2301 (ASCEMBL) de fase III y del estudio X2101 de fase I, y en nuevo diagnóstico con LMC Ph+ en fase crónica del estudio pivotal de fase III J12301 (ASC4FIRST). En el ASCEMBL (N = 156), los pacientes recibieron 40 mg de asciminib dos veces al día en monoterapia. En X2101 (N = 200), los pacientes recibieron asciminib, en monoterapia, en un rango de dosis de 10 a 200 mg dos veces al día y de 80 a 200 mg una vez al día. De estos pacientes, 48 con la mutación T315I recibieron 200 mg dos veces al día. En ASC4FIRST (N = 200), los pacientes recibieron asciminib, en monoterapia, a dosis de 80 mg una vez al día. En el conjunto de datos agrupados, la mediana de duración de exposición a asciminib fue de 123,29 semanas (rango: 0,1 a 439 semanas).

 

Las reacciones adversas de estudios clínicos (Tabla 2) se enumeran de acuerdo a la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA. Dentro de cada clasificación por órganos y sistemas, las reacciones adversas se clasifican por frecuencia, con las reacciones más frecuentes primero. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. Además, la categoría de frecuencia correspondiente para cada reacción adversa utiliza la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000).

 

Tabla 2      Reacciones adversas observadas con asciminib en los estudios clínicos

 

Clasificación por órganos y sistemas	Frecuencia	Reacción adversa
Infecciones e infestaciones	Muy frecuentes	Infecciones respiratorias de vías altas1
	Frecuentes	Infecciones respiratorias de vías bajas2, gripe
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Muy frecuentes	Trombocitopenia3, neutropenia4, anemia5
	Poco frecuentes	Neutropenia febril, pancitopenia
Trastornos del sistema inmunológico	Poco frecuentes	Hipersensibilidad
Trastornos endocrinos	Frecuentes	Hipotiroidismo6
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Muy frecuentes	Dislipemia7
	Frecuentes	Disminución del apetito, hiperglucemia
Trastornos del sistema nervioso	Muy frecuentes	Dolor de cabeza, mareos
Trastornos oculares	Frecuentes	Sequedad de ojo, visión borrosa
Trastornos cardíacos	Frecuentes	Palpitaciones
Trastornos vasculares	Muy frecuentes	Hipertensión8
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Muy frecuentes	Tos
	Frecuentes	Derrame pleural, disnea, dolor torácico no cardíaco
Trastornos gastrointestinales	Muy frecuentes	Aumento de las enzimas pancreáticas9, vómitos, diarrea, náuseas, dolor abdominal10, estreñimiento
	Frecuentes	Pancreatitis11
Trastornos hepatobiliares	Muy frecuentes	Aumento de las enzimas hepáticas12
	Frecuentes	Aumento de la bilirrubina sanguínea13
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Muy frecuentes	Erupción14, prurito
	Frecuentes	Urticaria
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Muy frecuentes	Dolor musculoesquelético15, artralgia
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Muy frecuentes	Fatiga16
	Frecuentes	Edema17, pirexia18
Exploraciones complementarias	Frecuentes	Aumento de la creatina fosfocinasa sanguínea
	Poco frecuentes	Prolongación en el electrocardiograma del intervalo QT
Las infecciones respiratorias de vías altas incluyen: infecciones respiratorias de vías altas, nasofaringitis, faringitis y rinitis. Las infecciones respiratorias de vías bajas incluyen: neumonía, bronquitis y traqueobronquitis. La trombocitopenia incluye: trombocitopenia y disminución del recuento de plaquetas. La neutropenia incluye: neutropenia y disminución del recuento de neutrófilos. La anemia incluye: anemia, disminución de la hemoglobina y anemia normocítica. El hipotiroidismo incluye hipotiroidismo, tiroiditis autoinmune, aumento de la hormona estimulante de la tiroides en sangre, hipotiroidismo autoinmune e hipotiroidismo primario. La dislipemia incluye: hipertrigliceridemia, elevación del colesterol en sangre, hipercolesterolemia, aumento de los triglicéridos en sangre, hiperlipidemia y dislipemia. La hipertensión incluye: hipertensión y aumento de la presión sanguínea. El aumento de las enzimas pancreáticas incluye: aumento de la lipasa; aumento de la amilasa e hiperlipasemia. Los dolores abdominales incluyen: dolor abdominal y dolor en la parte superior del abdomen. Pancreatitis incluye: pancreatitis y pancreatitis aguda. Aumento de las enzimas hepáticas incluye: aumento de alanina aminotransferasa, del aspartato aminotransferasa, de la gamma-glutamiltransferasa, transaminasas e hipertransaminasemia. Los aumentos de bilirrubina en sangre incluyen: aumento de la bilirrubina sanguínea, aumento de la bilirrubina conjugada e hiperbilirubinemia. La erupción incluye: erupción, erupción maculopapular y erupción con prurito. El dolor musculoesquelético incluye: dolor en las extremidades; dolor de espalda, mialgias, dolor de huesos, dolor musculoesquelético, dolor de cuello, dolor musculoesquelético en el pecho y malestar musculoesquelético. La fatiga incluye: fatiga y astenia. El edema incluye: edema y edema periférico. La pirexia incluye: pirexia y aumento de la temperatura corporal.

 

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

 

Mielosupresión

La trombocitopenia aparece en el 28,1 % de los pacientes que reciben asciminib, con reacciones de grado 3 y 4 notificadas en el 7 % y 9,5 % de los pacientes, respectivamente. Entre los pacientes que presentan trombocitopenias de grado ≥ 3, la mediana de tiempo de la primera aparición fue de 6 semanas (rango: 0.14 a 64,14 semanas), con una mediana de duración de cualquier reacción de 1,57 semanas (IC del 95 %, rango: 1,14 a 2 semanas). El 2 % de los pacientes que recibieron asciminib interrumpieron de forma permanente debido a trombocitopenia, mientras que asciminib se suspendió temporalmente en el 12,6 % de los pacientes debido a la reacción adversa.

 

La trombocitopenia aparece en el 20,8 % de los pacientes con mutación T315I que reciben asciminib, con reacciones de grado 3 y 4 notificadas en el 16,7 % de los pacientes. Entre los pacientes que presentan trombocitopenias de grado ≥ 3, la mediana de tiempo de la primera aparición fue de 8,36 semanas (rango: 1,43 a 38,43 semanas), con una mediana de duración de cualquier reacción de 4,29 semanas (IC del 95 %, rango: 1,71 a 5,71 semanas). El 2,1 % de los pacientes con mutación T315I que recibieron asciminib interrumpieron de forma permanente debido a trombocitopenia, mientras que asciminib se suspendió temporalmente en el 6,3 % de los pacientes debido a la reacción adversa.

 

La neutropenia aparece en el 21,8 % de los pacientes que reciben asciminib, con reacciones de grado 3 y 4 notificadas en el 7,6 % y 6,3 % de los pacientes, respectivamente. Entre los pacientes que presentan neutropenia de grado ≥ 3, la mediana de tiempo de la primera aparición fue de 7,14 semanas (rango: 0,14 a 180,14 semanas), con una mediana de duración de cualquier reacción de 1,86 semanas (IC del 95 %, rango: 1,29 a 2 semanas). El 1,3 % de los pacientes que recibieron asciminib interrumpieron de forma permanente debido a neutropenias, mientras que asciminib se suspendió temporalmente en el 9,4 % de los pacientes debido a la reacción adversa.

 

La neutropenia aparece en el 16,7 % de los pacientes con mutación T315I que reciben asciminib, con reacciones de grado 3 y 4 notificadas en el 12,5 % de los pacientes. Entre los pacientes que presentan neutropenia de grado ≥ 3, la mediana de tiempo de la primera aparición fue de 4,14 semanas (rango: 0,14 a 16,57 semanas), con una mediana de duración de cualquier reacción de 2,86 semanas (IC del 95 %, rango: 1,57 a 4,57 semanas). El 2,1 % de los pacientes con mutación T315I que recibieron asciminib interrumpieron de forma permanente debido a neutropenias, mientras que asciminib se suspendió temporalmente en el 2,1 % de los pacientes debido a la reacción adversa.

 

La anemia aparece en el 12,9 % de los pacientes que reciben asciminib, con reacciones de grado 3 que aparecen en el 4,1 % de los pacientes. Entre los pacientes que presentan anemia de grado ≥ 3, la mediana de tiempo de la primera aparición fue 24,14 semanas (rango: 0,14 a 207 semanas), con una mediana de duración de cualquier reacción de 0,86 semanas (IC del 95 %, rango: 0,29 a 1,71 semanas). Se suspendió asciminib temporalmente en el 0,5 % de los pacientes debido a la reacción adversa.

 

La anemia aparece en el 10,4 % de los pacientes con mutación T315I que reciben asciminib, con reacciones de grado 3 y 4 notificadas en el 6,3 % de los pacientes. Entre los pacientes que presentan anemia de grado ≥ 3, la mediana de tiempo de la primera aparición fue de 38,43 semanas (rango: 24,14 a 131 semanas), con una mediana de duración de cualquier reacción de 0,86 semanas (IC del 95 %, rango: 0,14 a semanas no estimadas).

 

Toxicidad pancreática

La pancreatitis aparece en el 2 % de los pacientes que reciben asciminib, con reacciones de grado 3 que aparecen en el 1,1 % de los pacientes. El 0,5 % de los pacientes que recibieron asciminib interrumpieron de forma permanente debido a pancreatitis, mientras que asciminib se suspendió temporalmente en el 1,1 % de los pacientes debido a la reacción adversa. Aparecieron aumentos de lipasa sérica y de amilasa asintomáticas en el 19,8 % de los pacientes que reciben asciminib, con reacciones de grado 3 y 4 notificadas en el 7,4 % y 2 % de los pacientes, respectivamente. De los pacientes con aumentos de las enzimas pancreáticas, el 2 % de los pacientes, interrumpieron de forma permanente asciminib debido a la reacción adversa.

 

La pancreatitis aparece en el 2,1 % de los pacientes con mutación T315I que reciben asciminib. Aparecieron aumentos de lipasa sérica y amilasa en el 31,3 % de los pacientes con mutación T315I que reciben asciminib, con reacciones de grado 3 y 4 notificadas en el 22,9 % de los pacientes. El 2,1 % de los pacientes con mutación T315I que recibieron asciminib interrumpieron de forma permanente debido a la elevación de las enzimas pancreáticas, mientras que asciminib se suspendió temporalmente en el 16,7 % de los pacientes por esta reacción adversa.

 

Prolongación del intervalo QT

La prolongación en el electrocardiograma del intervalo QT sucedió en el 0,9 % de los pacientes que reciben asciminib. En el estudio clínico ASCEMBL, un paciente tuvo una prolongación del intervalo QTcF mayor que 500 milisegundos (ms) junto con más de 60 ms de aumento de QTcF desde el inicio, un paciente tuvo una prolongación del intervalo QTcF con más de 60 ms de aumento de QTcF desde el inicio.

 

Hipertensión

La hipertensión sucedió en el 17,1 % de los pacientes que reciben asciminib, con reacciones de grado 3 que aparecen en el 9 % y 0,2 % de los pacientes, respectivamente. Entre los pacientes que presentan hipertensión de grado ≥ 3, la mediana de tiempo de la primera aparición fue de 40,14 semanas (rango: 0,14 a 365 semanas). El 0,9 % de los pacientes, interrumpieron de forma permanente asciminib debido a la reacción adversa.

 

La hipertensión aparece en el 14,6 % de los pacientes con mutación T315I que reciben asciminib, con reacciones de grado 3 y 4 que aparecen en el 8,3 % de los pacientes. Entre los pacientes que presentan hipertensión de grado ≥ 3, la mediana de tiempo de la primera aparición fue de 32,64 semanas (rango: 11,14 a 277,3 semanas), con una mediana de duración de cualquier reacción de 7,57 semanas (IC del 95 %, rango: 2,14 a semanas no estimadas).

 

Anomalías analíticas

En el estudio ASCEMBL, el 17,9 % (todos los grados) y el 7,1 % (grado 3/4) de los 156 pacientes que recibieron 40 mg de asciminib dos veces al día había disminuido los niveles de fosfato, como anomalía analítica. En el estudio ASC4FIRST, el 20,5 % de los 200 pacientes que recibieron 80 mg de asciminib una vez al día había disminuido los niveles de fosfato, como anomalía analítica (todos los grados).

 

En el estudio X2101, la disminución de los niveles de fosfato como anomalía analítica se observó en el 47,9 % (todos los grados) y en el 8,3 % (grado 3/4) de los 48 pacientes que recibieron asciminib a dosis de 200 mg dos veces al día.

 

Se observaron aumentos de ALT, AST y bilirrubina como anomalías analíticas en el 50 %, 37,5 % y 25 % (todos los grados), respectivamente, de los 48 pacientes que recibieron asciminib a dosis de 200 mg dos veces al día. Entre estos pacientes, se notificaron aumentos de ALT de grado ≥ 3 y aumentos de AST de grado ≥ 3 en el 8,3 % y el 2,1 % de los pacientes, respectivamente.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

 

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

 

 

En los estudios clínicos, asciminib ha sido administrado hasta dosis de 280 mg dos veces al día sin evidencia de un aumento de la toxicidad.

 

En caso de sospecha de sobredosis, se deben aplicar medidas de soporte general y tratamiento sintomático.

 

 

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos, inhibidores de la proteína cinasa, código ATC: L01EA06

 

Mecanismo de acción

 

Asciminib es un inhibidor potente de la tirosina cinasa ABL/BCR::ABL1. Asciminib inhibe la actividad cinasa ABL1 de la proteína de fusión BCR::ABL1 al dirigirse específicamente al bolsillo de miristoilo de ABL.

 

Efectos farmacodinámicos

 

In vitro, asciminib inhibe la actividad tirosina cinasa del ABL1 a valores medios de IC50 por debajo de 3 nanomolar. En células cancerosas de pacientes, asciminib inhibe específicamente la proliferación de células que albergan BCR::ABL1 con valores IC50 entre 1 y 25 nanomolar. En células diseñadas para expresar el tipo salvaje o la mutación T315I de BCR::ABL1, asciminib inhibe el crecimiento celular con valores medios de IC50 de 0,61 ± 0,21 y 7,64 ± 3,22 nanomolar, respectivamente.

 

En modelos de xenoinjerto de ratón de LMC, asciminib inhibió el crecimiento de tumores que albergaban el tipo salvaje o la forma mutante T315I de BCR::ABL1, de forma dependiente de la dosis, observándose regresión tumoral a dosis superiores 7,5 mg/kg o 30 mg/kg dos veces al día, respectivamente.

 

Electrofisiología cardíaca

El tratamiento con asciminib se asocia con una prolongación del intervalo QT relacionada con la exposición.

 

Se evaluó la correlación entre la concentración de asciminib y el cambio medio estimado desde el inicio del intervalo QT con la corrección de Fridericia (ΔQTcF) en 239 pacientes con LMC Ph+ o con leucemia linfoblástica aguda (LLA) Ph+, que recibieron asciminib en un rango de dosis de 280 mg dos veces al día y 80 a 200 mg una vez al día. La ΔQTcF estimada media fue de 3,35 ms (límite superior de IC del 90 %: 4,43 ms) para la dosis de 40 mg de asciminib dos veces al día, 3,64 ms (límite superior de IC del 90 %: 4,68 ms) para la dosis de 80 mg de asciminib una vez al día y 5,37 ms (límite superior de IC del 90 %: 6,77 ms) para la dosis de 200 mg de asciminib dos veces al día (ver sección 4.4).

 

Eficacia clínica y seguridad

 

LMC-FC Ph+ de nuevo diagnóstico

La eficacia clínica y la seguridad de asciminib en el tratamiento de personas con leucemia mieloide crónica en fase crónica con cromosoma Filadelfia positivo (LMC-FC Ph+) de nuevo diagnóstico fueron evaluadas en el estudio ASC4FIRST, un ensayo clínico fase III, multicéntrico, aleatorizado, controlado y abierto.

 

En este estudio, un total de 405 pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1:1 para recibir asciminib o un inhibidor de la tirosina cinasa a elección del investigador (ITK IS). Antes de la aleatorización, el investigador eligió el ITK (imatinib o inhibidor de segunda generación [ITK 2G]) que se utilizaría en caso de asignación al grupo comparador, teniendo en cuenta las características y las comorbilidades de cada persona. Las personas fueron clasificadas según el grupo de riesgo de supervivencia a largo plazo (bajo, intermedio, alto) del estudio europeo de tratamiento y resultados (ELTS, en sus siglas en inglés) y de acuerdo a la selección previa del ITK (imatinib o ITK 2G). El tratamiento se mantuvo hasta la aparición de toxicidad inaceptable o fracaso terapéutico.

 

La población del estudio estuvo compuesta por un 36,8 % de mujeres y un 63,2 % de hombres, con una mediana de edad de 51 años (rango: 18 a 86 años). Del total de 405 pacientes, el 23,5 % tenía 65 años o más y el 6,2 % tenía 75 años o más. En cuanto a las características étnicas, el 53,8 % era caucásico, el 44,4 % asiático, el 1 % era de origen negro y el 0,7 % no se especificó. Las características demográficas dentro del grupo de imatinib (N = 203) y del de ITK 2G (N = 202) fueron las siguientes:

• Mediana de edad: 55 años y 43 años, respectivamente;
• Grupo de riesgo alto según la puntuación ELTS alto: 8,4 % and 13,9 %, respectivamente;
• Grupo Framingham con riesgo alto de trastornos cardiovasculares: 35,5 % y 17,8 %, respectivamente.

 

Las características demográficas estuvieron equilibradas entre los grupos de asciminib y de ITK IS, así como entre los subgrupos de imatinib y de los ITK 2G.

 

De los 405 pacientes, 200 recibieron asciminib, mientras que 201 recibieron ITK IS. De los 201 pacientes del grupo de ITK IS, 99 fueron tratados con imatinib, 49 con nilotinib, 42 con dasatinib y 11 con bosutinib. Cuatro pacientes no recibieron tratamiento.

 

La mediana de duración del tratamiento aleatorizado fue de 26,6 meses (intervalo: 0,16 a 35,58 meses) en el grupo de asciminib y de 25 meses (intervalo: 0,3 a 34,53 meses) en el grupo de ITK IS. Al finalizar las 96 semanas, el 81,6 % de las personas tratadas con asciminib y el 60,3 % de quienes recibieron ITK IS continuaban en tratamiento.

 

Resultados

El estudio incluyó varios objetivos primarios para evaluar la respuesta molecular mayor (RMM) a las 48 semanas. Uno de los objetivos primarios comparó asciminib frente a ITK IS, y otro comparó asciminib frente a ITK IS del grupo de imatinib. El objetivo secundario clave fue la evaluación de la RMM a las 96 semanas de asciminib comparado tanto con ITK IS como con ITK IS del grupo de imatinib. Los objetivos secundarios incluyeron la valoración de la RMM a las 48 y 96 semanas para asciminib frente a ITK IS dentro del grupo de ITK 2G.

 

Los principales resultados de eficacia del estudio ASC4FIRST se resumen en la Tabla 3.

 

Tabla 3    Resultados de eficacia en pacientes con LMC-FC Ph+ de nuevo diagnóstico (ASC4FIRST)

 

Asciminib 80 mg una vez al día		IS TKIs1 100-400 mg una o dos veces al día			Diferencia (IC del 95 %)2	Valor-p
		Todos los pacientes (N = 204)	Grupo Imatinib (N = 102)	Grupo ITK 2G (N = 102)
Tasa RMM, % (IC del 95 %) a las 48 semanas
Todos los pacientes (N = 201)	67,66 (60,72, 74,07)	49,02 (41,97, 56,10)			18,88 (9,59, 28,17)	< 0,0013
Grupo imatinib (N = 101)	69,31 (59,34, 78,10)		40,2 (30,61, 50,37)		29,55 (16,91, 42,18)	< 0,0014
Grupo ITK 2G (N = 100)	66 (55,85, 75,18)			57,84 (47,66, 67,56)	8,17 (-5,14, 21,47)	No ensayado formalmente
Tasa RMM, % (IC del 95 %) a las 96 semanas
Todos los pacientes (N = 201)	74,13 (67,50, 80,03)	51,96 (44,87, 58,99)			22,42 (13,55, 31,29)	< 0,0013
Grupo imatinib (N = 101)	76,24 (66,74, 84,14)		47,06 (37,10, 57,20)		29,68 (17,57, 41,79)	< 0,0014
Grupo ITK 2G (N = 100)	72 (62,13, 80,52)			56,86 (46,68, 66,63)	15,14 (2,32, 27,95)	No ensayado formalmente
Abreviaturas: RMM, respuesta molecular mayor (BCR::ABL1IS ≤ 0,1 %); ITK IS, inhibidor de la tirosina cinasa elegido por el investigador; ITK 2G, inhibidor de la tirosina cinasa de segunda generación; ITK PA, ITK seleccionado previo a la aleatorización ITK IS incluye imatinib (400 mg una vez al día) e ITK 2G, es decir, nilotinib (300 mg dos veces al día), dasatinib (100 mg una vez al día) o bosutinib (400 mg una vez al día). Estimado utilizando una diferencia común de riesgo estratificado por la selección del ITK PA y los grupos de riesgo basales de ELTS Valor-p ajustado utilizando una prueba unilateral de Cochran-Mantel-Haenszel, estratificada por ITK PA y los grupos de riesgo basales de ELTS. Valor-p ajustado utilizando una prueba unilateral de Cochran-Mantel-Haenszel, estratificada los grupos de riesgo basales de ELTS

 

La mediana de tiempo hasta alcanzar RMM en pacientes que recibieron asciminib, ITK IS, ITK IS del grupo imatinib e ITK IS del grupo ITK 2G fue: 24,3 semanas (IC del 95 %: 24,1 a 24,6 semanas), 36,4 semanas (IC del 95 %: 36,1 a 48,6 semanas), 48,6 semanas (IC del 95 %: 36 a 60,0 semanas) y 36,1 semanas (IC del 95 %: 24,4 a 48,1 semanas), respectivamente.

 

Las tasas de RMM a las 96 semanas según el grupo de riesgo de ELTS en pacientes que recibieron asciminib, ITK IS, ITK IS del grupo imatinib e ITK IS del grupo ITK 2G fueron: 80,3 %, 64,8 %, 62,5 % y 67,2 % para riesgo bajo, respectivamente; 66,1 %, 35,1 %, 23,3 % y 48,2 % para riesgo intermedio, respectivamente; y 60,9 %, 22,7 %, 12,5 % y 28,6 % para riesgo alto, respectivamente.

 

En la semana 96, las tasas de RM4.0 alcanzadas por los pacientes que recibieron asciminib, ITK IS, ITK IS del grupo imatinib e ITK IS del grupo ITK 2G fueron: 52,7 %, 34,3 %, 28,4 % y 40,2 %, respectivamente. En la semana 96, las tasas de RM4.5 alcanzadas por los pacientes que recibieron asciminib, ITK IS, ITK IS del grupo imatinib y ITK IS del grupo ITK 2G fueron: 36,3 %, 21,6 %, 15,7 % y 27,5 %, respectivamente.

 

El Hazard Ratio (HR) del tiempo hasta la discontinuación por reacciones adversas (TTDAE, en sus siglas en ingles) en pacientes que recibieron asciminib versus ITK 2G y asciminib versus imatinib fue de 0,46 (IC del 95 %: 0,215 a 0,997) y 0,38 (IC del 95 %: 0,178 a 0,818), respectivamente. La probabilidad de discontinuación por reacciones adversas durante los primeros 24 meses de tratamiento fue de 5,5 % (IC del 95 %: 2,9 a 9,3), 13,1 % (IC del 95 %: 7,4 a 20,6) y 12,7 % (IC del 95 %: 7,1 a 20) para los pacientes que recibieron asciminib, imatinib e ITK 2G, respectivamente.

 

LMC-FC Ph+ previamente tratados con dos o más ITKs

 

ASCEMBL

La eficacia y la seguridad clínica de asciminib en el tratamiento de pacientes con LMC-FC Ph+ con fracaso al tratamiento o intolerancia a dos o más inhibidores de la tirosina cinasa se evaluaron en el ASCEMBL, un estudio fase III multicéntrico, aleatorizado, controlado y abierto. Se definió como resistencia al último tratamiento inhibidor tirosina cinasa (ITK, sus siglas en inglés) como cualquiera de estos casos: fracaso en lograr una respuesta hematológica o citogenética a los 3 meses; BCR::ABL1 (en la escala internacional, EI) > 10 % a 6 meses o después; >65 % metafases Ph+ a los 6 meses o >35% a los 12 meses o después; pérdida de respuesta hematológica completa (RHC), respuesta citogenética parcial (RCP), respuesta citogenética completa (RCC) o respuesta molecular mayor (RMM) en cualquier momento; nuevas mutaciones BCR::ABL1 que potencialmente podrían provocar resistencia al medicamento o evolución clonal en metafases Ph+ en cualquier momento. La intolerancia al último ITK se definió como la toxicidad no hematológica que no responde al manejo óptimo, o como toxicidad hematológica recurrente después de la reducción de la dosis a la dosis más baja recomendada.

 

En este estudio, un total de 233 pacientes fueron aleatorizados en una proporción de 2:1, clasificados al inicio del estudio de acuerdo con el estado de respuesta citogenética mayor (RCM) para recibir 40 mg de asciminib dos veces al día (N = 157) o 500 mg de bosutinib una vez al día (N = 76). No se incluyeron en ASCEMBL los pacientes con mutaciones conocidas T315I y/o V299L en cualquier momento antes de la entrada en el estudio. Los pacientes continuaron el tratamiento hasta que se produjo una toxicidad inaceptable o el fracaso del tratamiento.

 

El 51,5 % de los pacientes con LMC-FC Ph+ tratados previamente con dos o más ITKs fueron mujeres y el 48,5 % varones, con una mediana de edad de 52 años (rango: 19 a 83 años). De los 233 pacientes, el 18,9% tenían 65 años o más, mientras que el 2,6 % tenían 75 años o más. Los pacientes eran de raza caucásica (74,7 %), asiática (14,2 %) y negra (4,3 %). De los 233 pacientes, el 80,7 % y 18 % tenían un estado 0 o 1 según el Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG, en sus siglas en inglés), respectivamente. Los pacientes que recibieron con anterioridad 2, 3, 4, 5 o más líneas de ITK fueron 48,1 %, 31,3 %, 14,6 % y 6 %, respectivamente.

 

La mediana de duración del tratamiento aleatorizado fue 156 semanas (rango: 0,1 a 256,3 semanas) en el caso de los pacientes que recibieron asciminib y de 30,5 semanas (rango: 1 a 239,3 semanas) en el caso de los pacientes que recibieron bosutinib.

 

Resultados

El objetivo primario del estudio fue la tasa de RMM a las 24 semanas y el objetivo secundario clave, RMM en la semana 96. Se definió RMM como la relación BCR::ABL1 en la EI ≤ 0,1%. Otros objetivos secundarios fueron la tasa de RCC a las 24 y 96 semanas, definida como sin metafases Ph+ en médula ósea, con un mínimo de 20 metafases examinadas.

 

Los principales resultados de eficacia del estudio ASCEMBL se resumen en la Tabla 4.

 

Tabla 4      Resultados de eficacia en pacientes con LMC-FC Ph+ tratados previamente con dos o más inhibidores de tirosina cinasa (ASCEMBL)

 

	Asciminib 40 mg Dos veces al día	Bosutinib 500 mg Una vez al día	Diferencia (IC del 95 %)1	Valor-p
	N = 157	N = 76	12,24 (2,19, 22,30)
Tasas de RMM, % (IC del 95 %) a 24 semanas	25,48 (18,87, 33,04)	13,16 (6,49, 22,87)		0,0292
Tasas de RMM, % (IC del 95 %) a 96 semanas	37,58 (29,99, 45,65)	15,79 (8,43, 25,96)	21,74 (10,53, 32,95)	0,0012
	N = 1033	N = 623	17,30 (3,62, 30,99)
Tasa de RCC, % (IC del 95 %) a 24 semanas	40,78 (31,20, 50,90)	24,19 (14,22, 36,74)		No probado formalmene
Tasa de RCC, % (IC del 95 %) a 96 semana	39,81 (30,29, 49,92)	16,13 (8,02, 27,67)	23,87 (10,3, 37,43)	No probado formalmene
Sobre el ajuste para el estado de respuesta citogenética principal de referencia Prueba de dos colas Cochran Mantel Haenszel estratificada al inicio por estado de respuesta citogenética mayor Análisis de RCC de pacientes que no fueron RCC al inicio

 

Los objetivos primarios y secundarios clave fueron los únicos cuya significación estadística se probó formalmente de acuerdo con el protocolo.

 

En el ASCEMBL, el 12,7 % de los pacientes tratados con asciminib y el 13,2 % de los pacientes que recibieron bosutinib presentaban al inicio una o más mutaciones en BCR::ABL1. A las 24 semanas se observó una tasa de RMM del 35,3 % y 24,8 % de los pacientes que recibieron asciminib con o sin mutación de BCR::ABL1 al inicio, respectivamente. A las 24 semanas se observó una tasa RMM del 25 % y 11,1 % de los pacientes que recibieron bosutinib con o sin mutaciones al inicio, respectivamente. La tasa de RMM a las 24 semanas en pacientes en los que el tratamiento aleatorizado con asciminib representó la tercera, cuarta, quinta o más líneas de tratamiento de ITK fue del 29,3 %, 25 %, y 16,1 % y con bosutinib, el 20 %, 13,8 %, y 0 %, respectivamente.

 

La proporción estimada por Kaplan Meier de pacientes que recibieron asciminib y mantuvieron la RMM durante al menos 120 semanas fue del 97 % (IC del 95 %: 88,6, 99,2).

 

ASC4OPT

Un estudio multicéntrico de fase III, abierto, de optimización del tratamiento (A2302, ASC4OPT) evaluó la eficacia clínica y la seguridad de asciminib 40 mg dos veces al día y 80 mg una vez al día en pacientes con LMC-FC Ph+ previamente tratados con dos o más ITK. En este estudio, se aleatorizaron 169 pacientes en una proporción 1:1 para recibir 40 mg dos veces al día (N = 85) o 80 mg una vez al día (N = 84). El objetivo principal fue medir la tasa global de RMM de asciminib a las 48 semanas.

Los resultados se muestran en la Tabla 5.

 

Tabla 5      Resultados de eficacia en pacientes con LMC-FC Ph+ previamente tratados con 2 o más inhibidores tirosin cinasa (ASC4OPT)

 

	Asciminib 40 mg dos veces al día y 80 mg una vez al día	Asciminib 40 mg dos veces al día	Asciminib 80 mg una vez al día	Diferencia (IC del 95 %)2	Valor p
Tasa RMM, % (IC del 95 %)1 a las 48 semanas	N = 169 38,46 (31,09, 46,24)	N = 85 42,35 (31,70, 53,55)	N = 84 34,52 (24,48, 45,69)	-7,83 (-22,45, 6,79)	No ensayado formalmente
Clopper-Pearson IC del 95 % para las tasas de respuestas Sin estratificar Wald IC del 95 %

 

LMC-FC Ph+ con la mutación T315I que son resistentes o intolerantes o no elegibles a ponatinib

La eficacia clínica y la seguridad de asciminib en el tratamiento de pacientes con LMC-FC Ph+ con la mutación T315I se evaluaron en el estudio X2101, un estudio fase I, multicéntrico, abierto y de primera administración en humanos.

 

Este estudio incluyó pacientes con LMC-FC Ph+ con la mutación T315I que recibieron asciminib en distintas dosis. Los pacientes (N = 48) con LMC-FC Ph+ y la mutación T315I recibieron asciminib a una dosis de 200 mg dos veces al día. De estos 48 pacientes, 29 habían recibido previamente tratamiento con ponatinib y 19 eran naïve a ponatinib. Los pacientes continuaron el tratamiento hasta que se produjo toxicidad inaceptable o fracaso terapéutico.

 

Los pacientes con LMC-FC Ph+ y la mutación T315I que recibieron asciminib a una dosis de 200 mg dos veces al día (N = 48) fueron un 77,1 % hombres y un 22,9 % mujeres, con una mediana de 57 años (rango: 26 a 86 años). De estos 48 pacientes, el 33,3 % tenía 65 años o más, mientras que el 8,3 % tenía 75 años o más. Los pacientes fueron caucásicos (47,9 %), asiáticos (25 %) y de raza negra (2,1 %). El 75 % y el 25 % presentaban un estado funcional ECOG de 0 o 1, respectivamente. Los pacientes que habían recibido previamente 1, 2, 3, 4 y 5 o más líneas de ITK fueron el 16,7 %, 31,3 %, 35,4 %, 14,6 % y 2,1 %, respectivamente. La mediana de la duración del tratamiento fue de 181,7 semanas (rango: 2 a 312 semanas).

 

Resultados

La respuesta molecular mayor (RMM) se define como un cociente BCR::ABL1 IS ≤ 0,1 %. La tasa de RMM en los pacientes evaluables (N = 45) tratados con asciminib a la semana 24 fue del 30,8 % (IC del 90 %: 16,3 %, 48,7 %) en los pacientes previamente tratados con ponatinib (N = 26). La RMM a las 96 semanas se logró en el 34,6 % de los pacientes previamente tratados con ponatinib.

 

Población pediátrica

 

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Scemblix en uno o más grupos de la población pediátrica en LMC (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

 

 

Absorción

 

Asciminib se absorbe de forma rápida, con una mediana de niveles plasmáticos máximos (Tmáx) alcanzados a las 2 a 3 horas desde la administración oral, independientemente de la dosis. La media geométrica (geoCV%) de Cmáx, AUCtau y Cmín en estado estacionario es de 793 ng/ml (49 %), 5 262 ng*h/ml (48 %) y 263 ng/ml (68%), respectivamente, tras la administración de 40 mg de asciminib dos veces al día. La media geométrica (geoCV%) de Cmáx, AUCtau y Cmín en estado estacionario es de 1 781 ng/ml (23%), 15 112 ng*h/ml (28%) y 193 ng/ml (40%), respectivamente, tras la administración de 80 mg una vez al día. La media geométrica (geoCV %) de Cmáx, AUCtau y Cmín en estado estacionario es de 5 642 ng/ml (40 %), y 37 547 ng*h/ml (41 %) y 2 715 ng/ml (58 %), respectivamente, tras la administración de asciminib a dosis de 200 mg dos veces al día. Los modelos PBPK predicen que la absorción de asciminib es aproximadamente 100%, mientras que la biodisponibilidad es del 73 % aproximadamente.

 

La biodisponibilidad de asciminib puede verse reducida por la administración concomitante de medicamentos que contienen hidroxipropil‑β‑ciclodextrina como excipiente. La administración concomitante de dosis múltiples de un itraconazol en solución oral que contenía en total 8 g de hidroxipropil‑β‑ciclodextrina con 40 mg de asciminib disminuyó la AUCinf de asciminib un 40,2 % en sujetos sanos.

 

Efecto de los alimentos

El consumo de alimentos disminuye la biodisponibilidad de asciminib, las comidas con alto contenido graso tienen mayor impacto en la farmacocinética de asciminib que la comida pobre en contenido graso. La AUC de asciminib disminuyó un 62,3 % con comida con alto contenido graso y un 30 % con comida de bajo contenido graso en comparación cuando se estaba en ayuno (ver sección 4.2).

 

Distribución

 

Según los análisis de población farmacocinéticos, el volumen de distribución aparente de asciminib en estado estacionario es de 111 litros. Según los datos in vitro, asciminib se distribuye principalmente en plasma, con una proporción media de sangre a plasma de 0,58, independientemente de la dosis.

Asciminib se une a proteínas plasmáticas humanas en un 97,3 %, independientemente de la dosis.

 

Biotransformación

 

Asciminib se metaboliza principalmente por oxidación por medio de CYP3A4 y por glucuronidación por medio de UGT2B7 y UGT2B17. Asciminib es el principal componente circulante en plasma (92,7 % de la dosis administrada).

 

Eliminación

 

Asciminib se elimina principalmente por heces, y en menor medida, por vía renal. El 80 % y el 11 % de la dosis de asciminib se detecta en heces y en orina de sujetos sanos, respectivamente, tras la administración oral de una única dosis de 80 mg de asciminib marcado con C14. La eliminación de asciminib inalterado por heces representa el 56,7 % de la dosis administrada.

 

Asciminib se elimina por secreción biliar a través de la proteína resistente al cáncer de mama (BCRP).

 

El aclaramiento total oral (CL/F) de asciminib es de 7 l/horas tras una dosis diaria total de 80 mg, según la población farmacocinética analizada. La vida media de eliminación de asciminib está entre 7 y 15 horas con una dosis diaria total de 80 mg.

 

Linealidad/no-linealidad

 

Asciminib muestra un ligero aumento de la dosis sobre el aumento proporcional en la exposición en estado estacionario (AUC y Cmáx) en el rango de dosis de 10 a 200 mg administrados una o dos veces al día.

 

La media geométrica de la proporción acumulada es aproximadamente 2 veces. Las condiciones para alcanzar el estado estacionario son 3 días con dosis de 40 mg dos veces al día.

 

Evaluación de la relación exposición-respuesta para los regímenes de 40 mg dos veces al día y 80 mg una vez al día

 

De acuerdo con la modelización de la exposición-respuesta del estudio A2302 (ASC4OPT) en pacientes con LMC-FC Ph+ tratados previamente con dos o más ITK, se estimó que la tasa de RMM a las 48 semanas fue numéricamente un 3 % mayor con la dosis de 40 mg dos veces al día (42,6 % [IC del 95 %: 38,4, 46]) en comparación con 80 mg una vez al día (39,6 % [IC del 95 %: 35,4, 43]) (ver sección 4.4 y 5.1).

 

Evaluación in vitro de las posibles interacciones con medicamentos

Asciminib se metaboliza por varias vías, incluyendo las enzimas CYP3A4, UGT2B7 y UGT2B17, y por medio del transportador BCRP, secretado por la bilis. Los medicamentos que inhiben o inducen las vías CYP3A4, UGT y/o BCRP pueden alterar la exposición de asciminib.

 

Enzimas CYP450 y UGT

In vitro, asciminib inhibe de forma reversible CYP3A4/5, CYP2C9 y UGT1A1 en concentraciones plasmáticas alcanzadas con una dosis diaria de 40 mg dos veces al día. . Asciminib puede aumentar la exposición de medicamentos que son sustratos de CYP3A4/5 y CYP2C9 (ver sección 4.5). Además, asciminib inhibe de forma reversible CYP2C8 y CYP2C19 a concentraciones plasmáticas alcanzadas con una dosis de 200 mg dos veces al día.

 

Transportadores

Asciminib es sustrato de BCRP y P-gp.

 

Asciminib inhibe BCRP, P‑gp, OATP1B y OCT1 con valores Ki de 24, 22, 2 y 3 micromolar, respectivamente. La relevancia clínica de la interacción con OCT1 es actualmente desconocida con una dosis de asciminib de 200 mg dos veces al día.

 

Poblaciones especiales

 

Género, raza y peso corporal

La exposición sistémica de asciminib no se ve afectada ni por el género, raza o peso corporal de forma clínicamente relevante.

 

Insuficiencia renal

Se ha realizado un estudio específico de insuficiencia renal que incluyó a 6 sujetos con una función renal normal (tasa de filtración glomerular absoluta [TFGa] ≥ 90 ml/min) y a 8 sujetos con insuficiencia renal grave que no requerían diálisis (TFG 15 a < 30 ml/min). El AUCinf y Cmax de asciminib aumentaron un 56 % y un 8 %, respectivamente, en los sujetos con insuficiencia renal grave en comparación con los sujetos con función renal normal, tras la administración oral de una dosis única de 40 mg de asciminib (ver secciones 4.2 y 4.4). Los modelos farmacocinéticos poblacionales indican un aumento en la mediana del estado estacionario AUC0-24h de asciminib en un 11,5 % en los sujetos con insuficiencia renal leve o moderada, en comparación con los sujetos con una función renal normal.

 

Insuficiencia hepática

Se realizó un estudio específico de insuficiencia hepática que incluyó a 8 sujetos con función hepática normal, insuficiencia hepática leve (puntuación Child Pugh A 5-6), insuficiencia hepática moderada (puntuación Child Pugh B 7-9) o insuficiencia hepática grave (puntuación Child Pugh C 10-15). El AUCinf de asciminib aumentó en un 22 %, 3 % y 66 % en sujetos con insuficiencia hepática leve, moderada y grave, respectivamente, en comparación con los sujetos con una función hepática normal, tras la administración oral de una dosis única de 40 mg de asciminib (ver secciones 4.2 y 4.4).

 

 

Farmacología de seguridad

 

Se observaron efectos cardiovasculares moderados (aumento de la frecuencia cardíaca, disminución de la presión sistólica, disminución de la presión arterial media y disminución de la presión del pulso arterial) en perros en los estudios in vivo de seguridad cardiaca, posiblemente con exposiciones AUC 12 veces, 8 veces o 1,7 veces más altas que las alcanzadas por los pacientes con la dosis recomendada de 40 mg dos veces al día, 80 mg una vez al día o 200 mg dos veces al día, respectivamente.

 

Toxicidad a dosis repetidas

 

Se produjeron efectos sobre el páncreas (aumento de la amilasa y la lipasa séricas, lesiones de las células acinares) en perros con exposiciones AUC inferiores a las alcanzadas en pacientes con la dosis recomendada de 40 mg dos veces al día, 80 mg una vez al día o 200 mg dos veces al día. Se observó una tendencia hacia la recuperación.

 

Se observaron elevaciones en las enzimas hepáticas y/o la bilirrubina en ratas, perros y monos. Se observaron cambios histopatológicos hepáticos (hipertrofia de hepatocitos centrolobulillares, hiperplasia leve de conductos biliares, aumento de necrosis de hepatocitos individuales e hipertrofia hepatocelular difusa) en ratas y monos. Estos cambios ocurrieron con exposiciones de AUC equivalentes (en ratas) u 8 a 18 veces más altas (en perros y monos,) que las obtenidas en pacientes con la dosis recomendada de 40 mg dos veces al día u 80 mg una vez al día. Las exposiciones de AUC fueron inferiores (ratas), equivalentes (perros) o aproximadamente 2 veces superiores (monos) a las alcanzadas en pacientes con la dosis recomendada de 200 mg dos veces al día. Estos cambios fueron totalmente reversibles.

 

Los efectos sobre el sistema hematopoyético (reducción en la masa de los glóbulos rojos, aumento del pigmento esplénico o de la médula ósea y aumento de los reticulocitos) fueron consistentes con una anemia hemolítica extravascular, leve y regenerativa en todas las especies. Estos cambios ocurrieron con exposiciones AUC equivalentes (en ratas) u 8 a 14 veces más altas (en perros y monos) que las obtenidas en pacientes con la dosis recomendada de 40 mg dos veces al día u 80 mg una vez al día.

Las exposiciones de AUC fueron inferiores (ratas), equivalentes (perros) o aproximadamente 2 veces superiores (monos) a las alcanzadas en pacientes con la dosis recomendada de 200 mg dos veces al día. Estos cambios fueron totalmente reversibles.

 

La hipertrofia/hiperplasia mínima de la mucosa (aumento del espesor de la mucosa con elongación frecuente de las vellosidades) estuvo presente en el duodeno de las ratas con exposiciones de AUC 30 o 22 veces más altas que las obtenidas en pacientes con la dosis recomendada de 40 mg dos veces al día u 80 mg una vez al día, respectivamente. Las exposiciones de AUC fueron 4 veces superiores a las alcanzadas en pacientes con la dosis recomendada de 200 mg dos veces al día. Este cambio fue totalmente reversible.

 

Se produjo una hipertrofia mínima o leve de la glándula suprarrenal y una disminución de la vacuolación de leve a moderada en la zona fasciculada con exposiciones de AUC equivalentes (en monos) o 19 veces más altas (en ratas) que las obtenidas en pacientes con la dosis recomendada de 40 mg dos veces al día o con exposiciones de AUC equivalentes (en monos) o 13 veces más altas (en ratas) que las obtenidas en pacientes con la dosis recomendada de 80 mg una vez al día. Las exposiciones de AUC fueron inferiores (monos) o aproximadamente 2 veces superiores (ratas) a las alcanzadas en pacientes con la dosis recomendada de 200 mg dos veces al día, respectivamente. Estos cambios fueron totalmente reversibles.

 

Carcinogenicidad y mutagenicidad

 

Asciminib no tuvo potencial mutagénico, clastogénico o aneugénico ni in vitro ni in vivo.

 

En un estudio de carcinogenicidad de 2 años en ratas, se observaron cambios proliferativos no cancerígenos a dosis iguales o superiores a 30 mg/kg/día en las hembras, que consistían en una hiperplasia ovárica de células de Sertoli. A la dosis más alta de 66 mg/kg/día, se observaron tumores benignos de células de Sertoli en los ovarios de las ratas hembra. Las exposiciones de AUC con 66 mg/kg/día de asciminib en ratas hembra fueron 8 o 5 veces mayores a las alcanzadas en pacientes con la dosis recomendada de 40 mg dos veces al día, u 80 mg una vez al día, respectivamente, y equivalentes a las alcanzadas a la dosis recomendada de 200 mg dos veces al día.

 

Actualmente se desconoce la relevancia clínica de estos hallazgos.

 

Toxicidad reproductiva

 

Los estudios de reproducción animal en ratas y conejas preñadas demostraron que la administración oral de asciminib durante la organogénesis indujo embriotoxicidad, fetotoxicidad y teratogenicidad.

 

En estudios de desarrollo embriofetal, se observó un ligero aumento de malformaciones fetales (anasarca y malformaciones cardíacas) y un aumento de variantes viscerales y esqueléticas en ratas. En conejos se observó una mayor incidencia de resorciones, indicativo de mortalidad embriofetal, y una baja incidencia de malformaciones cardíacas, indicativo de teratogenicidad. En ratas, sin efectos adversos observados (NOAEL, en sus siglas en inglés) en el feto de 25 mg/kg/día, las exposiciones del AUC fueron equivalentes o inferiores a las obtenidas en pacientes con la dosis recomendada de 40 mg dos veces al día u 80 mg una vez al día, respectivamente y por debajo de las alcanzadas en pacientes con la dosis recomendada de 200 mg dos veces al día. En conejos, con un NOAEL fetal de 15 mg/kg/día, las exposiciones del AUC fueron equivalentes o inferiores a las obtenidas en pacientes con la dosis recomendada de 40 mg dos veces al día u 80 mg una vez al día, respectivamente y por debajo de las alcanzadas en pacientes con la dosis recomendada de 200 mg dos veces al día.

 

En el estudio de fertilidad en ratas, asciminib no afectó la función reproductiva de ratas macho ni hembra. Se observó un ligero efecto sobre la motilidad del esperma masculino y el recuento de espermatozoides con dosis de 200 mg/kg/día, posiblemente debido a exposiciones AUC 19 o 13 o 2 veces superiores a las obtenidas en pacientes con la dosis recomendada de 40 mg dos veces al día, 80 mg al día o 200 mg dos veces al día, respectivamente.

 

No se ha realizado un estudio de desarrollo de toxicidad prenatal ni posnatal.

 

Fototoxicidad

 

En ratones, asciminib mostró efectos fototóxicos dependientes de la dosis a partir de 200 mg/kg/día. Con un NOAEL de 60 mg/kg/día, la exposición en función de la Cmáx plasmática fue 15 o 6 o 2 veces mayor que la exposición en pacientes con la dosis recomendada de 40 mg dos veces al día, 80 mg al día o 200 mg dos veces al día, respectivamente.

 

 

Scemblix 20 mg, 40 mg y 100 mg comprimidos recubiertos

 

Lactosa monohidrato

Celulosa microcristalina (E460i)

Hidroxipropilcelulosa (E463)

Croscarmelosa sódica (E468)

Alcohol polivinílico (E1203)

Dióxido de titanio (E171)

Estearato magnésico

Talco (E553b)

Dióxido de sílice coloidal

Lecitina (E322)

Goma xantana (E415)

Óxido de hierro rojo (E172)

 

Scemblix 20 mg comprimidos recubiertos con película

 

Óxido de hierro amarillo (E172)

 

Scemblix 40 mg y 100 mg comprimidos recubiertos con película

 

Óxido de hierro negro (E172)

 

 

No procede.

 

 

Scemblix 20 mg y 40 mg comprimidos recubiertos con película

 

3 años.

 

Scemblix 100 mg comprimidos recubiertos con película

 

2 años.

 

 

Conservar por debajo de 25 ºC.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

 

 

Scemblix se presenta en blísteres de PCTFE/PVC/alu (comprimidos recubiertos con película 20 mg y 40 mg) o PA/alu/PVC/alu (comprimidos recubiertos con película 100 mg) que contienen 10 comprimidos recubiertos con película.

 

Se encuentra disponible en los siguientes formatos:

 

Scemblix 20 mg comprimidos recubiertos con película

 

Envases que contienen 20 o 60 comprimidos recubiertos con película.

 

Scemblix 40 mg comprimidos recubiertos con película

 

Envases que contienen 20 o 60 comprimidos recubiertos con película.

Multienvase conteniendo 180 (3 envases de 60) comprimidos recubiertos con película.

 

Scemblix 100 mg comprimidos recubiertos con película

 

Envases que contienen 60 o 120 comprimidos recubiertos con película.

 

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

 

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

 

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irlanda

 

 

EU/1/22/1670/001-007

 

 

25/agosto/2022

 

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.