Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

Sunlenca 300 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene lenacapavir sódico equivalente a 300 mg de lenacapavir.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Comprimido recubierto con película (comprimido)

Comprimidos recubiertos con película, de color beis, en forma de cápsula, de dimensiones 10 mm x 21 mm, marcados en una de las caras del comprimido con “GSI” y en la otra cara del comprimido con “62L”.

Sunlenca comprimido, en combinación con otro(s) fármaco(s) antirretroviral(es), está indicado para el tratamiento de adultos con infección por el VIH-1 multirresistente a fármacos para los que, de otro modo, no es posible preparar una pauta de tratamiento antiviral supresor, para una carga oral antes de administrar lenacapavir inyectable de acción prolongada (ver secciones 4.2 y 5.1).

El tratamiento debe ser prescrito por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por el VIH.

Antes de iniciar el tratamiento con lenacapavir, el profesional sanitario debe seleccionar cuidadosamente a los pacientes que se comprometan a cumplir con el calendario de inyecciones requerido y asesorarles sobre la importancia de cumplir con las visitas programadas para la administración del fármaco para ayudar a mantener la supresión viral y reducir el riesgo de rebote viral y el posible desarrollo de resistencias asociadas a dosis omitidas. Además, el profesional sanitario debe asesorar a los pacientes sobre la importancia de cumplir con un tratamiento de base optimizado (TBO) para reducir aún más el riesgo de rebote viral y el posible desarrollo de resistencias.

Posología

El inicio del tratamiento con lenacapavir requiere la administración de Sunlenca comprimidos recubiertos con película como carga oral antes de administrar Sunlenca inyectable.

Inicio

La dosis recomendada de Sunlenca para el día 1 y el día 2 de tratamiento es de 600 mg al día por vía oral. La dosis recomendada para el día 8 de tratamiento es de 300 mg por vía oral. Posteriormente, la dosis recomendada para el día 15 de tratamiento es de 927 mg administrados mediante inyección subcutánea.

Tabla 1: Pauta de tratamiento recomendada para Sunlenca: inicio

a               Dos inyecciones, cada una en un lugar distinto del abdomen.

Dosis omitidas

Si se omite la dosis oral del día 2 (600 mg) y:

•               han transcurrido menos de 6 días, el paciente debe tomar 600 mg lo antes posible y 300 mg antes del día 8.

•               han transcurrido 6 o más días, el paciente debe tomar 600 mg lo antes posible, y 300 mg el día 15.

Si se omite la dosis oral del día 8 (300 mg) y:

•              han transcurrido menos de 6 días, el paciente debe tomar 300 mg lo antes posible.

•              han transcurrido 6 o más días, el paciente debe tomar 300 mg el día 15.

Independientemente del momento en el que se tome la dosis oral del día 2 o del día 8, se debe administrar la inyección subcutánea el día 15, tal y como se describe en la Tabla 1.

Si el paciente vomita en el plazo de 3 horas después de tomar una dosis oral de Sunlenca, debe tomar otra dosis oral. Si el paciente vomita más de 3 horas después de tomar una dosis oral de Sunlenca, no necesita tomar otra dosis oral de Sunlenca y continuará con la pauta de tratamiento programada.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No se requiere un ajuste de la dosis de Sunlenca en pacientes de edad avanzada (ver sección 5.2).

Insuficiencia renal

No se requiere un ajuste de la dosis de Sunlenca en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave (aclaramiento de creatinina [ClCr] ≥15 ml/min). No se ha estudiado Sunlenca en pacientes con nefropatía terminal (ClCr <15 ml/min o que están recibiendo terapia de reemplazo renal) (ver sección 5.2), por lo tanto, se debe utilizar Sunlenca con precaución en estos pacientes.

Insuficiencia hepática

No se requiere un ajuste de la dosis de Sunlenca en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (Clase A o B de Child-Pugh). No se ha estudiado Sunlenca en pacientes con insuficiencia hepática grave (Clase C de Child-Pugh) (ver sección 5.2), por tanto, Sunlenca se debe utilizar con precaución en estos pacientes.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y la eficacia de Sunlenca en niños menores de 18 años de edad. No se dispone de datos.

Forma de administración

Vía oral.

Sunlenca comprimidos se debe tomar por vía oral con o sin alimentos (ver sección 5.2). No se debe masticar, triturar ni dividir el comprimido recubierto con película, puesto que no se han estudiado los efectos sobre la absorción de lenacapavir.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Administración concomitante con inductores potentes de CYP3A, P-gp y UGT1A1, como:

•              antimicobacterianos: rifampicina

•              antiepilépticos: carbamazepina, fenitoína

•              productos a base de plantas: hierba de San Juan (Hypericum perforatum) (ver sección 4.5).

Síndrome inflamatorio de reconstitución inmunitaria

Cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada (TARC) en pacientes infectados por el VIH con deficiencia inmunitaria grave puede aparecer una reacción inflamatoria frente a patógenos oportunistas residuales o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio de la TARC. Ejemplos relevantes incluyen retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía por Pneumocystis jirovecii. Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario.

Se han notificado también trastornos autoinmunitarios (como la enfermedad de Graves y la hepatitis autoinmune) en caso de reconstitución inmunitaria; no obstante, el tiempo hasta el inicio notificado es más variable y estos acontecimientos se pueden producir muchos meses después del inicio del tratamiento.

Infecciones oportunistas

Se debe informar a los pacientes que ni Sunlenca ni ningún otro tratamiento antirretroviral curan la infección por el VIH y que todavía pueden presentar infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección por el VIH. Por lo tanto, los pacientes deben permanecer bajo estrecha observación clínica por médicos con experiencia en el tratamiento de pacientes con enfermedades asociadas al VIH.

Administración concomitante de otros medicamentos

No se recomienda la administración concomitante con medicamentos que son inductores moderados de CYP3A y P-gp (p. ej. efavirenz) (ver sección 4.5).

No se recomienda la administración concomitante con medicamentos que son inhibidores potentes de CYP3A, P-gp y UGT1A1 juntos (es decir, todas las 3 vías), como atazanavir/cobicistat (ver sección 4.5).

Excipientes

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

Efecto de otros medicamentos sobre la farmacocinética de lenacapavir

Lenacapavir es un sustrato de CYP3A, P-gp y UGT1A1. Los inductores potentes de CYP3A, P-gp y UGT1A1, tales como rifampicina, pueden disminuir significativamente las concentraciones plasmáticas de lenacapavir, lo que puede dar como resultado una pérdida del efecto terapéutico y el desarrollo de resistencias; por lo tanto, la administración concomitante está contraindicada (ver sección 4.3). Los inductores moderados de CYP3A y P-gp, tales como efavirenz, también pueden reducir considerablemente las concentraciones plasmáticas de lenacapavir, por lo que no se recomienda la administración concomitante (ver sección 4.4).

La administración conjunta de inhibidores potentes de CYP3A, P-gp y UGT1A1 (es decir, todas las 3 vías), tales como atazanavir/cobicistat, pueden aumentar considerablemente las concentraciones plasmáticas de lenacapavir, por lo que no se recomienda la administración concomitante (ver sección 4.4).

La administración de inhibidores potentes de CYP3A4 en monoterapia (p. ej., voriconazol) o de inhibidores potentes de CYP3A4 y P-gp juntos (p. ej., cobicistat) no da lugar a un aumento clínicamente significativo de las exposiciones a lenacapavir.

Efecto de lenacapavir sobre la farmacocinética de otros medicamentos

Lenacapavir es un inhibidor moderado de CYP3A. Se recomienda precaución si se administra Sunlenca de forma concomitante con un sustrato sensible de CYP3A con un margen terapéutico estrecho. Lenacapavir no es un inhibidor clínicamente significativo de P-gp ni BCRP y no inhibe los OATP.

Tabla 2: Interacciones entre Sunlenca y otros medicamentos

1. En ayunas.
2. Este estudio se realizó utilizando lenacapavir 300 mg administrado en dosis única por vía oral.
3. Evaluado como un inductor potente de CYP3A y un inductor de P-gp y UGT.
4. Con alimentos.
5. Evaluado como un inhibidor potente de CYP3A y un inhibidor de UGT1A1 y P-gp.
6. Evaluado como un inductor moderado CYP3A y un inductor de P-gp.
7. Evaluado como un inhibidor potente de CYP3A y un inhibidor de P-gp.
8. Evaluado como un inhibidor potente de CYP3A y un inhibidor e inductor de P-gp.
9. Este estudio se realizó utilizando lenacapavir 600 mg en dosis única seguidos de una pauta de carga de 600 mg dos veces al día durante 2 días; se administraron dosis únicas de 600 mg de lenacapavir con cada medicamento administrado de forma concomitante.
10. Evaluado como un sustrato de P-gp.
11. Tenofovir alafenamida es convertido en tenofovir in vivo.
12. Evaluado como un sustrato de OATP.
13. Evaluado como un sustrato de BCRP.
14. Evaluado como un sustrato de CYP3A.
15. Principal metabolito activo de midazolam.
16. Evaluado como un inhibidor potente de CYP3A.
17. Este estudio se realizó utilizando una dosis de carga de 400 mg de voriconazol dos veces al día durante un día, seguidos de una dosis de mantenimiento de 200 mg dos veces al día.

Embarazo

No hay datos o estos son limitados relativos al uso de lenacapavir en mujeres embarazadas.

Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos de lenacapavir en términos de embarazo, desarrollo fetal, parto o desarrollo posnatal (ver sección 5.3).

Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de Sunlenca durante el embarazo a menos que el estado clínico de la mujer requiera tratamiento con Sunlenca.

Lactancia

Para evitar la transmisión del VIH al lactante, se recomienda que las mujeres que presentan infección por el VIH no den el pecho a sus hijos.

Se desconoce si lenacapavir se excreta en la leche materna. Tras la administración a ratas durante el embarazo y la lactancia, se detectaron concentraciones bajas de lenacapavir en el plasma de las crías lactantes, sin efectos en estas.

Fertilidad

No hay datos relativos al efecto de lenacapavir en la fertilidad masculina o femenina en seres humanos. Los estudios en animales indican que no hay efectos de lenacapavir en la fertilidad masculina o femenina (ver sección 5.3).

Se prevé que la influencia de Sunlenca sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas sea nula o insignificante.

Resumen del perfil de seguridad

La reacción adversa más frecuente en pacientes adultos con VIH altamente tratados con tratamientos antirretrovirales previos fue náuseas (4 %).

Tabla de reacciones adversas

En la Tabla 3 se presenta una tabla de reacciones adversas. La frecuencia se define como muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras <1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 3: Tabla de reacciones adversas

1. Frecuencia basada en todos los pacientes (cohortes 1 y 2) en CAPELLA (ver sección 5.1).

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Síndrome inflamatorio de reconstitución inmunitaria

Al inicio de la TARC, en los pacientes infectados por el VIH con deficiencia inmunitaria grave, puede aparecer una reacción inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas. Se han notificado también trastornos autoinmunitarios (como la enfermedad de Graves y la hepatitis autoinmune); no obstante, el tiempo hasta el inicio notificado es más variable y estos acontecimientos se pueden producir muchos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

En caso de sobredosis, se debe vigilar al paciente para detectar signos o síntomas de reacciones adversas (ver sección 4.8). El tratamiento de la sobredosis de Sunlenca consiste en medidas generales de apoyo, incluyendo el control de las constantes vitales, así como la observación del estado clínico del paciente. Debido a que el grado de unión a proteínas de lenacapavir es elevado, es poco probable que se elimine de forma considerable mediante diálisis.

Grupo farmacoterapéutico: Antivirales para uso sistémico; otros antivirales. Código ATC: J05AX31

Mecanismo de acción

Lenacapavir es un inhibidor selectivo multifase de la función de la cápside del VIH-1 que se une directamente a la interfaz entre las subunidades proteicas de la cápside (CA). Lenacapavir inhibe la replicación del VIH-1 al interferir en múltiples pasos fundamentales del ciclo de vida vírico, incluida la captación nuclear de ADN proviral del VIH-1 mediada por la cápside (al bloquear la unión de proteínas de importación nuclear a la cápside), el ensamblaje y la liberación del virus (al interferir en la función de Gag/Gag-Pol, reduciendo la producción de subunidades CA), y la formación del núcleo de la cápside (al alterar la velocidad de asociación de las subunidades de la cápside, lo que resulta en cápsides malformadas).

Actividad antiviral y selectividad in vitro

Se evaluó la actividad antiviral de lenacapavir frente a aislados clínicos y de laboratorio del VIH-1 en líneas celulares linfoblastoides, PBMC, células monocíticas/macrofágicas primarias y linfocitos T CD4+. Los valores de la CE50 y de selectividad (CC50/CE50) oscilaron entre 30 y 190 pM y entre 140.000 y >1.670.000, respectivamente, para la cepa salvaje (WT) del virus VIH-1. La CE95 ajustada a proteínas de lenacapavir fue 4 nM (3,87 ng por ml) en la línea celular T MT-4 para la cepa salvaje del virus VIH-1.

En un estudio de lenacapavir en combinación con fármacos representativos de las principales clases de antirretrovirales (inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos [ITIAN], inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos [ITINN], inhibidores de transferencia de la cadena de la integrasa [INSTI] e inhibidores de la proteasa [IP]), se observaron efectos antivirales sinérgicos. No se observó antagonismo para estas combinaciones.

Lenacapavir mostró actividad antiviral en cultivos celulares frente a todos los grupos del VIH-1 (M, N, O), incluidos los subtipos A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, E, F, G, H.

Lenacapavir fue entre 15 y 25 veces menos activo frente a aislados del VIH-2 en comparación con el VIH-1.

Resistencia

En cultivo celular

Se han seleccionado variantes del VIH-1 con sensibilidad reducida a lenacapavir en cultivo celular. En estudios de selección de resistencia in vitro con lenacapavir se identificaron 7 mutaciones en la CA: L56I, M66I, Q67H, K70N, N74D/S y T107N, individualmente o como una combinación de dos mutaciones. La sensibilidad fenotípica a lenacapavir fue entre 4 y >3.226 veces menor en comparación con el virus WT. Las variantes del VIH-1 con una reducción de la sensibilidad a lenacapavir de >10 veces en comparación con el virus WT mostraron una capacidad de replicación reducida en linfocitos T CD4+ y macrófagos humanos primarios (0,03 - 28 % y 1,9 - 72 % respecto al virus WT, respectivamente).

En GS-US-200-4625 (“CAPELLA”), el 29 % (21/72) de los pacientes altamente tratados con tratamientos antirretrovirales previos cumplieron los criterios para los análisis de resistencia hasta la semana 52 (ARN del VIH-1 ≥50 copias/ml en el momento de confirmarse el fracaso virológico [respuesta virológica subóptima en la semana 4, rebote viral o viremia en la última visita]) y fueron analizados para detectar la aparición de mutaciones asociadas a lenacapavir. Se detectaron mutaciones en la cápside asociadas a lenacapavir en el 11,1 % (n = 8) de estos pacientes. Se observó la mutación M66I en la CA en el 8,3 % (n = 6) de los pacientes, individualmente o junto con otras mutaciones de la cápside asociadas a Sunlenca, incluidas las mutaciones N74D, Q67Q/H/K/N, K70K/N/R/S, T107T/C y T107A. Un paciente desarrolló una mutación K70H en la CA junto con una mutación T107T/N, y un paciente desarrolló una mutación Q67H y una mutación K70R en la CA.

Los análisis fenotípicos indicaron que las mutaciones M66I y K70H estaban asociadas a una reducción media de la sensibilidad de lenacapavir de 234 y 265 veces, respectivamente, en comparación con la cepa WT. El patrón de resistencia de Q67H + K70R en la CA estuvo asociado a una reducción de la sensibilidad a lenacapavir de 15 veces.

Resistencia cruzada

Se determinó la actividad antiviral in vitro de lenacapavir frente a una amplia gama de cepas de VIH-1 mutantes de sitio dirigido y de aislados de VIH-1 derivados del paciente con resistencia a las 4 clases principales de medicamentos antirretrovirales (ITIAN, ITINN, INSTI e IP; n = 58), así como frente a virus resistentes a inhibidores de la maduración (n = 24) y a virus resistentes a la clase de inhibidores de la entrada (IE) (fostemsavir, ibalizumab, maraviroc y enfuvirtida; n = 42). Estos datos indicaron que lenacapavir permaneció plenamente activo frente a todas las variantes analizadas, lo que demuestra un perfil de resistencia sin solapamiento. Asimismo, la actividad antiviral de lenacapavir en aislados de pacientes no se vio afectada por la presencia de polimorfismos naturales en Gag.

Efectos en el electrocardiograma

En un estudio de diseño paralelo del intervalo QT/QTc, lenacapavir no tuvo un efecto clínicamente relevante sobre el intervalo QTcF. Con exposiciones supraterapéuticas a lenacapavir (9 veces más altas que las exposiciones terapéuticas a Sunlenca), el aumento medio previsto (límite superior del intervalo de confianza del 90 %) del intervalo QTcF fue de 2,6 (4,8) ms, y no hubo relación (p = 0,36) entre las concentraciones plasmáticas de lenacapavir y el cambio en el QTcF observados.

Datos clínicos

La eficacia y la seguridad de Sunlenca en pacientes infectados por el VIH-1, altamente tratados con tratamientos antirretrovirales previos con multirresistencia a fármacos se basan en datos de 52 semanas de un estudio multicéntrico, parcialmente aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, GS-US-200-4625 (“CAPELLA”).

El estudio CAPELLA se llevó a cabo en 72 pacientes altamente tratados con tratamientos antirretrovirales previos con VIH-1 resistente a múltiples clases de fármacos. Los pacientes debían tener una carga viral ≥400 copias/ml, resistencia documentada a, como mínimo, dos medicamentos antirretrovirales de cada una de al menos 3 de las 4 clases de medicamentos antirretrovirales (ITIAN, ITINN, IP e INSTI), y un máximo de 2 medicamentos antirretrovirales totalmente activos de las 4 clases principales restantes en el momento basal debido a resistencia, intolerancia, acceso al medicamento, contraindicación u otros motivos de seguridad.

El ensayo constaba de dos cohortes. Los pacientes con una reducción del ARN del VIH-1 <0,5 log10 en comparación con la visita de selección fueron incluidos en la cohorte aleatorizada (Cohorte 1, n = 36). Los pacientes con una reducción del ARN del VIH-1 ≥0,5 log10 en comparación con la visita de selección o los pacientes que se incorporaron después de que se alcanzara el tamaño de muestra previsto para la cohorte 1 fueron incluidos en la cohorte no aleatorizada (Cohorte 2, n = 36). Los pacientes recibieron 600 mg, 600 mg y 300 mg de lenacapavir por vía oral en los días 1, 2 y 8, respectivamente, seguidos de 927 mg por vía subcutánea el día 15 y de 927 mg por vía subcutánea cada 6 meses a partir de entonces (ver sección 5.2).

En el período de monoterapia funcional de 14 días, los pacientes en la cohorte 1 fueron aleatorizados en una proporción 2:1 en condiciones ciegas a recibir lenacapavir o placebo, a la vez que continuaban con la pauta fallida. Tras el período de monoterapia funcional, los pacientes que habían recibido Sunlenca continuaron el tratamiento con Sunlenca junto con un TBO; los pacientes que habían recibido placebo durante este período comenzaron el tratamiento con Sunlenca junto con un TBO.

La mayoría de los pacientes de la cohorte 1 eran hombres (72 %), blancos (46 %) o negros (46 %) y tenían entre 24 y 71 años (media [DE]: 52 [11,2] años). Al inicio del estudio, la mediana de la carga viral y los recuentos de células CD4+ fueron de 4,5 log10 copias/ml (intervalo: de 2,33 a 5,40) y 127 células/mm3 (intervalo: de 6 a 827), respectivamente. La mayoría (53 %) de los pacientes no tenían medicamentos totalmente activos como parte de su pauta fallida inicial.

Los pacientes en la cohorte 2 comenzaron el tratamiento con Sunlenca y un TBO el día 1.

La mayoría de los pacientes de la cohorte 2 eran hombres (78 %), blancos (36 %), negros (31 %) o asiáticos (33 %) y tenían entre 23 y 78 años (media [DE]: 48 [13,7] años). Al inicio del estudio, la mediana de la carga viral y los recuentos de células CD4+ fueron de 4,5 log10 copias/ml (intervalo: de 1,28 a 5,70) y 195 células/mm3 (intervalo: de 3 a 1 296), respectivamente. En la cohorte 2, el 31 % de los pacientes no tenían ningún medicamento totalmente activo, el 42 % tenían 1 medicamento totalmente activo y el 28 % tenían 2 o más medicamentos totalmente activos como parte de su pauta fallida inicial.

La variable primaria de eficacia fue el porcentaje de pacientes en la cohorte 1 que alcanzaron una reducción ≥0,5 log10 copias/ml desde el momento basal en el ARN del VIH-1 al final del período de monoterapia funcional. Los resultados del análisis de la variable primaria demostraron la superioridad de Sunlenca frente al placebo, tal y como se muestra en la Tabla 4.

Tabla 4: Porcentaje de pacientes que alcanzaron una reducción ≥0,5 log10 en la carga viral

(Cohorte 1)

En la Tabla 5 y en la Tabla 6 se proporcionan los resultados obtenidos en las semanas 26 y 52.

Tabla 5: Resultados virológicos (ARN del VIH-1 <50 copias/ml y <200 copias/ml) en las semanas 26a y 52b con Sunlenca junto con el TBO en el ensayo CAPELLA (Cohorte 1)

1. El intervalo de la semana 26 fue entre los días 184 y 232 (ambos inclusive).
2. El intervalo de la semana 52 fue entre los días 324 y 414 (ambos inclusive).
3. Incluye a pacientes que tenían ≥50 copias/ml o ≥200 copias/ml, respectivamente, en el intervalo de la semana 26 o 52;               pacientes que abandonaron precozmente debido a ausencia o pérdida de la eficacia; pacientes que abandonaron por motivos distintos a un acontecimiento adverso (AA), muerte o ausencia o pérdida de la eficacia y que en el momento del abandono tenían un valor viral ≥50 copias/ml o ≥200 copias/ml, respectivamente.
4. Incluye a pacientes que abandonaron debido a un AA o muerte en cualquier momento desde el día 1 hasta la franja de tiempo, si esto dio lugar a una ausencia de datos virológicos del tratamiento durante el intervalo especificado.
5.                                              Incluye a pacientes que abandonaron por motivos distintos a un AA, muerte o ausencia o pérdida de la eficacia, p. ej., que retiraron el consentimiento, se perdieron para el seguimiento, etc.

Tabla 6: Resultados virológicos (ARN del VIH-1 <50 copias/ml) según las covariables basales en las semanas 26a y 52b con Sunlenca junto con el TBO en el ensayo CAPELLA (Cohorte 1)

ARV = antirretroviral; DRV = darunavir; DTG = dolutegravir; INSTI = inhibidor de la transferencia de las hebras de la integrasa; TBO = tratamiento de base optimizado

1. El intervalo de la semana 26 fue entre los días 184 y 232 (ambos inclusive).
2. b   El intervalo de la semana 52 fue entre los días 324 y 414 (ambos inclusive).

En la cohorte 1, el cambio medio del recuento de células CD4+ desde el momento basal hasta las semanas 26 y 52 fue de 81 células/mm3 (intervalo: de -101 a 522) y 83 células/mm3 (intervalo: de -194 a 467).

En la cohorte 2, en la semana 26, el 81 % (29/36) de los pacientes habían alcanzado un valor de ARN del VIH-1 <50 copias/ml y el cambio medio del recuento de células CD4+ desde el momento basal fue de 98 células/mm3 (intervalo: de -103 a 459).

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Sunlenca en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la infección por el VIH-1(ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

De acuerdo con el análisis de farmacocinética poblacional, las exposiciones a lenacapavir (AUCtau, Cmáx y Cvalle) fueron entre un 29 % y un 84 % más elevadas en pacientes con infección por el VIH-1 altamente tratados con tratamientos antirretrovirales previos en comparación con los sujetos sin infección por el VIH-1.

Absorción

Administración oral

Lenacapavir se absorbe después de la administración oral y alcanza concentraciones plasmáticas máximas aproximadamente 4 horas después de la administración de Sunlenca. La biodisponibilidad absoluta tras la administración oral de lenacapavir es baja (aproximadamente entre el 6 y el 10 %). Lenacapavir es un sustrato de P-gp.

El AUC, Cmáx y Tmáx de lenacapavir después de la administración de una comida con un contenido bajo en grasa (~400 kcal, 25 % de grasa) o con un contenido alto en grasa (~1.000 kcal, 50 % de grasa) y en ayunas fueron comparables. Lenacapavir oral se puede administrar con o sin alimentos.

Administración subcutánea

Lenacapavir se absorbe completamente después de la administración subcutánea. Debido a una liberación prolongada desde el lugar de la administración subcutánea, el perfil de absorción de lenacapavir administrado por vía subcutánea es complejo y alcanza concentraciones plasmáticas máximas 84 días después de la administración de la dosis.

Parámetros farmacocinéticos

En la Tabla 7 se proporcionan las exposiciones simuladas en situación de equilibrio de lenacapavir con la pauta posológica recomendada en pacientes con VIH altamente tratados con tratamientos antirretrovirales previos.

Tabla 7: Parámetros farmacocinéticos de lenacapavir tras la administración oral y subcutánea

CV = Coeficiente de variación; SC = subcutánea

a               Exposiciones simuladas utilizando el análisis de FC poblacional.

Distribución

De acuerdo con el análisis de farmacocinética poblacional, el volumen de distribución en equilibrio de lenacapavir fue de 976 litros en pacientes altamente tratados con tratamientos antirretrovirales previos.

Lenacapavir tiene un alto grado de unión a proteínas plasmáticas (aproximadamente un 99,8 %, de acuerdo con los datos in vivo).

Biotransformación

Tras la administración por vía intravenosa de una dosis única de lenacapavir radiomarcado a sujetos sanos, el 76 % de la radioactividad total se recuperó en las heces y <1 % en la orina. Lenacapavir inalterado fue la fracción predominante en plasma (69 %) y heces (33 %). El metabolismo desempeñó un papel menos importante en la eliminación de lenacapavir. Lenacapavir fue metabolizado mediante oxidación, N-desalquilación, hidrogenación, hidrólisis de amida, glucuronidación, conjugación de hexosas, conjugación de pentosas y conjugación de glutatión; principalmente por CYP3A4 y UGT1A1. No hubo ningún metabolito circulante principal que representara >10 % de la exposición plasmática relacionada con el fármaco.

Eliminación

La mediana de la semivida tras la administración oral y subcutánea osciló entre 10 y 12 días, y 8 y 12 semanas, respectivamente. De acuerdo con el análisis de farmacocinética poblacional, el aclaramiento de lenacapavir fue de 3,62 l/h en pacientes con infección por el VIH-1 altamente tratados con tratamientos antirretrovirales previos.

Linealidad/No linealidad

La farmacocinética de una dosis única de lenacapavir tras la administración oral no es lineal y es menos que proporcional a la dosis en un intervalo de dosis de 50 a 1.800 mg.

La farmacocinética de una dosis única de lenacapavir tras la inyección subcutánea (309 mg/ml) es proporcional a la dosis en un intervalo de dosis de 309 a 927 mg.

Otras poblaciones especiales

Edad, sexo y raza

Los análisis de FC poblacional utilizando datos de ensayos en adultos, incluido un número limitado de pacientes de edad avanzada (n = 5; ≥65 a 78 años), no identificaron diferencias clínicamente relevantes en las exposiciones de lenacapavir debidas a la edad, el sexo, la raza/etnia o el peso.

Insuficiencia hepática

Se evaluó la farmacocinética de una dosis única oral de 300 mg de lenacapavir en un ensayo específico en fase I en sujetos con insuficiencia hepática moderada (clase B de Child-Pugh). Las exposiciones medias de lenacapavir (total y libre) fueron entre 1,47 y 2,84 veces y entre 2,61 y 5,03 veces superiores para el AUCinf y la Cmáx, respectivamente, en pacientes con insuficiencia hepática moderada (clase B de Child-Pugh) en comparación con sujetos con función hepática normal. No obstante, este aumento no se considera clínicamente relevante teniendo en cuenta la respuesta de exposición a lenacapavir. No se ha estudiado la farmacocinética de lenacapavir en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh) (ver sección 4.2).

Insuficiencia renal

Se evaluó la farmacocinética de una dosis única oral de 300 mg de lenacapavir en un estudio específico en sujetos con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina estimado ≥15 y <30 ml/minuto). Las exposiciones de lenacapavir fueron mayores (84 % y 162 % para el AUCinf y la Cmáx, respectivamente) en sujetos con insuficiencia renal grave en comparación con sujetos con función renal normal. No obstante, el aumento no se consideró clínicamente relevante. No se ha estudiado la farmacocinética de lenacapavir en pacientes con nefropatía terminal, incluidos pacientes en diálisis (ver sección 4.2). Dado que el grado de unión a las proteínas de lenacapavir es de aproximadamente el 99,8 %, no se prevé que la diálisis altere las exposiciones a lenacapavir.

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, toxicidad para la reproducción y el desarrollo.

Lenacapavir no fue mutagénico ni clastogénico en los ensayos convencionales de genotoxicidad.

Lenacapavir no fue carcinogénico en un estudio de 6 meses en ratones transgénicos rasH2 en dosis de hasta 300 mg/kg/dosis una vez cada 13 semanas, lo que dio como resultado exposiciones aproximadamente 60 veces mayores que la exposición en seres humanos con la dosis recomendada para estos. Un estudio de carcinogenicidad de 2 años en ratas se encuentra en marcha.

En crías de ratas y conejas tratadas con lenacapavir durante el embarazo, no hubo efectos toxicológicamente significativos en los criterios de evaluación del desarrollo.

En ratas, la fertilidad de los machos y las hembras no se vio afectada con exposiciones de lenacapavir hasta 8 veces mayores que la exposición en seres humanos con la dosis recomendada en humanos (DRH). En ratas y conejos, el desarrollo embriofetal no se vio afectado con exposiciones hasta 21 y 172 veces mayores que la exposición en seres humanos, respectivamente, con la DRH. En ratas, el desarrollo pre y posnatal no se vio afectado con exposiciones hasta 7 veces mayores que la exposición en seres humanos con la DRH.

En un estudio de desarrollo pre y posnatal se observó transferencia de lenacapavir de madre a crías de rata recién nacidas, pero se desconoce si la transferencia se produjo a través de la placenta o de la leche materna; por lo tanto, se desconoce si lenacapavir puede pasar a la placenta o si se excreta en la leche materna en humanos.

Núcleo del comprimido

Manitol (E421)

Celulosa microcristalina (E460) Croscarmelosa sódica (E468) Copovidona

Estearato de magnesio (E572) Poloxámero

Recubrimiento con película

Alcohol polivinílico (E1203) Dióxido de titanio (E171) Macrogol (E1521)

Talco (E553b)

Óxido de hierro amarillo (E172) Óxido de hierro negro (E172) Óxido de hierro rojo (E172)

No procede.

2 años

Este medicamento no requiere ninguna temperatura especial de conservación. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

Sunlenca comprimidos están envasados en un blíster de PVC transparente/aluminio/cartón, a prueba de niños. El blíster está envasado junto con un desecante de gel de sílice en una bolsa laminada flexible. El tamaño de envase es de 5 comprimidos.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Irlanda

EU/1/22/1671/001

Fecha de la primera autorización: 17/agosto/2022

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.