Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

 

Tezspire 210 mg solución inyectable en jeringa precargada

Tezspire 210 mg solución inyectable en pluma precargada

 

 

Jeringa precargada

Cada jeringa precargada contiene 210 mg de tezepelumab en 1,91 ml de solución (110 mg/ml).

 

Pluma precargada

Cada pluma precargada contiene 210 mg de tezepelumab en 1,91 ml (110 mg/ml).

 

Tezepelumab es un anticuerpo monoclonal humano producido en células de ovario de hámster chino (CHO) mediante tecnología de ADN recombinante.

 

Excipiente(s) con efecto conocido

 

Este medicamento contiene 48 mg de L‑prolina y 0,19 mg de polisorbato 80 en cada dosis de 210 mg (1,91 ml).

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

 

Solución inyectable (inyectable)

 

Solución de transparente a opalescente, de incolora a amarillo claro.

 

 

Asma

 

Tezspire está indicado como tratamiento de mantenimiento adicional en adultos y adolescentes a partir de 12 años con asma grave que no están adecuadamente controlados a pesar de la administración de corticosteroides inhalados a dosis altas en combinación con otro medicamento para el tratamiento de mantenimiento.

 

Rinosinusitis crónica con poliposis nasal (RSCcPN)

 

Tezspire está indicado como tratamiento adicional a los corticosteroides intranasales para el tratamiento de pacientes adultos con RSCcPN grave en los que el tratamiento con corticosteroides sistémicos y/o cirugía no proporciona un control adecuado de la enfermedad.

 

 

El tratamiento se debe iniciar por médicos con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de las enfermedades para las que está indicado Tezspire (ver sección 4.1)..

 

Posología

 

Tezspire está indicado como tratamiento a largo plazo. La decisión de continuar el tratamiento debe ser considerada al menos una vez al año en función del nivel de control de la enfermedad del paciente.

 

Asma

Adultos y adolescentes (a partir de 12 años)

La dosis recomendada es 210 mg de tezepelumab mediante inyección subcutánea cada 4 semanas.

 

RSCcPN

La dosis recomendada para pacientes adultos es 210 mg de tezepelumab mediante inyección subcutánea cada 4 semanas.

 

Dosis olvidada

Si se ha olvidado una dosis, la dosis se debe administrar tan pronto como sea posible. A continuación, el paciente puede reanudar la dosificación el día programado para la administración. Si la siguiente dosis ya está programada, adminístrela según lo planificado. No se debe administrar una dosis doble.

 

Poblaciones especiales

 

Pacientes de edad avanzada (≥65 años)

No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada (ver sección 5.2).

 

Insuficiencia renal y hepática

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal o hepática (ver sección 5.2).

 

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Tezspire en niños menores de 12 años para el tratamiento del asma. No hay datos disponibles.

 

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Tezspire en niños menores de 18 años para el tratamiento de la RSCcPN. No hay datos disponibles.

 

Forma de administración

 

Tezspire se administra mediante inyección subcutánea.

 

El paciente se puede autoinyectar o el cuidador puede administrarle este medicamento después de recibir formación en la técnica de inyección subcutánea. Se debe proporcionar una formación adecuada a los pacientes y/o cuidadores sobre la preparación y administración de Tezspire antes de su uso de acuerdo con las “Instrucciones de uso”.

 

Tezspire se debe inyectar en el muslo o en el abdomen, evitando los 5 cm de alrededor del ombligo. Si un profesional sanitario o cuidador administra la inyección, también se puede usar la parte superior del brazo. El paciente no se debe autoinyectar en el brazo. No se debe inyectar en zonas en las que la piel esté reblandecida, quemada, eritematosa o endurecida. Se recomienda alternar el lugar de la inyección con cada inyección.

 

Se proporcionan instrucciones detalladas para la administración con la jeringa precargada o con la pluma precargada en las “Instrucciones de uso”.

 

 

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

 

 

Trazabilidad

 

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

 

Exacerbaciones asmáticas agudas

 

No se debe usar Tezspire para tratar exacerbaciones asmáticas agudas.

 

Durante el tratamiento se pueden producir síntomas o exacerbaciones relacionadas con el asma. Se debe indicar a los pacientes que acudan al médico si el asma sigue sin controlarse o empeora después del inicio del tratamiento.

 

Corticosteroides

 

No se recomienda suspender bruscamente los corticosteroides después del inicio del tratamiento. La reducción de las dosis de corticosteroides, si procede, debe ser gradual y supervisada por un médico.

 

Reacciones de hipersensibilidad

 

Se pueden producir reacciones de hipersensibilidad (p. ej. anafilaxia, erupción cutánea) tras la administración de tezepelumab (ver sección 4.8). Estas reacciones pueden aparecer en las horas posteriores a la administración, pero en algunos casos tienen un comienzo tardío (p. ej. días).

 

Los antecedentes de anafilaxia no relacionada con tezepelumab podrían ser un factor de riesgo para la anafilaxia tras la administración de Tezspire. Según la práctica clínica, los pacientes deben ser monitorizados durante un tiempo adecuado tras la administración de Tezspire.

 

En caso de reacción de hipersensibilidad grave (p. ej. anafilaxia), se debe interrumpir la administración de tezepelumab inmediatamente y se debe iniciar el tratamiento adecuado según la indicación clínica.

 

Infecciones graves

 

El bloqueo de la linfopoyetina estromal tímica (TSLP) podría aumentar teóricamente el riesgo de infecciones graves. En estudios controlados con placebo, no se observó un aumento de las infecciones graves con tezepelumab.

 

Se debe tratar a los pacientes con infecciones graves preexistentes antes de iniciar el tratamiento con tezepelumab. Si los pacientes desarrollan una infección grave mientras reciben tratamiento con tezepelumab, se debe interrumpir el tratamiento con tezepelumab hasta que la infección grave se resuelva.

 

Acontecimientos cardíacos graves

 

En un estudio clínico a largo plazo, se observó un desequilibrio numérico en los acontecimientos adversos cardíacos graves en pacientes tratados con tezepelumab en comparación con placebo. No se ha establecido una relación causal entre tezepelumab y estos acontecimientos, ni se ha identificado una población de pacientes en riesgo de estos acontecimientos.

 

Se debe advertir a los pacientes de los signos o síntomas que sugieren un acontecimiento cardíaco (por ejemplo, dolor en el pecho, disnea, malestar, sensación de mareo o desmayo) y buscar inmediatamente atención médica si se presentan dichos síntomas. Si los pacientes presentan un acontecimiento cardíaco grave mientras reciben tratamiento con tezepelumab, se debe interrumpir el tratamiento con tezepelumab hasta que se estabilice el acontecimiento agudo.

 

Actualmente no existen datos sobre el retratamiento de pacientes que desarrollan un acontecimiento cardíaco grave o una infección grave.

 

Infección parasitaria (helmintos)

 

TSLP podría intervenir en la respuesta inmunitaria a algunas infecciones por helmintos. Los pacientes con infecciones conocidas por helmintos fueron excluidos de participar en ensayos clínicos. No se conoce si tezepelumab puede influir en la respuesta de un paciente contra las infecciones por helmintos.

 

Se debe tratar a los pacientes con infecciones previas por helmintos antes de iniciar el tratamiento con tezepelumab. Si los pacientes se infectan mientras reciben el tratamiento y no responden al tratamiento antihelmíntico, se debe interrumpir el tratamiento con tezepelumab hasta que se resuelva la infección.

 

Excipientes con efecto conocido

 

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis de 210 mg; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

 

Este medicamento contiene 48 mg de L‑prolina en cada dosis de 210 mg (1,91 ml). La L‑prolina puede ser perjudicial para los pacientes con hiperprolinemia.

 

Este medicamento contiene 0,19 mg de polisorbato 80 en cada dosis de 210 mg (1,91 ml). Los polisorbatos pueden causar reacciones alérgicas.

 

 

No se han realizado estudios de interacciones.

 

Se debe evitar el uso de vacunas vivas atenuadas en pacientes que reciben tezepelumab.

 

En un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, en el que participaron 70 pacientes con asma de moderada a grave de edades comprendidas entre los 12 y 21 años, el tratamiento con tezepelumab no pareció afectar las respuestas humorales por anticuerpos inducidas por la vacunación tetravalente contra el virus influenza estacional.

 

No se espera un efecto clínicamente relevante de tezepelumab en la farmacocinética de los medicamentos para el asma administrados de forma conjunta. Según el análisis farmacocinético de la población, los medicamentos coadministrados frecuentemente para el asma (incluidos los antagonistas del receptor de leucotrienos, teofilina/aminofilina y corticosteroides orales) no tienen ningún efecto en el aclaramiento de tezepelumab.

 

 

Embarazo

 

No hay datos o son limitados (de menos de 300 embarazos) sobre el uso de tezepelumab en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos con respecto a la toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

 

Los anticuerpos IgG humanos, como tezepelumab, se transportan a través de la barrera placentaria; por lo tanto, Tezspire se puede transmitir de la madre al feto en desarrollo.

 

Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de Tezspire durante el embarazo a menos que el beneficio esperado para la madre embarazada sea mayor que cualquier posible riesgo para el feto.

 

Lactancia

 

Se desconoce si tezepelumab se excreta en la leche materna. Se sabe que las IgG humanas se excretan en la leche materna durante los primeros días después del parto, lo cual disminuye a concentraciones bajas poco después; por tanto, no se puede excluir un riesgo para el niño lactante durante este corto período.

 

Para este período específico, se debe decidir si interrumpir/evitar el tratamiento con tezepelumab teniendo en consideración el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

 

Posteriormente, tezepelumab se puede utilizar durante la lactancia si fuera clínicamente necesario.

 

Para obtener información sobre la excreción de tezepelumab en la leche animal (mono cynomolgus) ver sección 5.3.

 

Fertilidad

 

No hay datos de fertilidad en seres humanos. Los estudios en animales no han mostrado efectos adversos del tratamiento con tezepelumab en la fertilidad (ver sección 5.3).

 

 

La influencia de Tezspire sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

 

 

Resumen del perfil de seguridad

 

Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia durante el tratamiento para el asma son artralgia (3,8%) y faringitis (4,1%) y durante el tratamiento para la RSCcPN es la faringitis (5,4%).

 

Tabla de reacciones adversas

 

La tabla 1 muestra las reacciones adversas de estudios clínicos de 52 semanas de duración en pacientes con asma grave y RSCcPN que recibieron al menos una dosis de Tezspire, y de la experiencia poscomercialización.

 

La frecuencia de las reacciones adversas se define utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuente (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuente (≥ 1/1 000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000); y de frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada intervalo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

 

Tabla 1        Lista de reacciones adversas

Clasificación por órganos y sistemas	Reacciones adversas	Frecuencia
Infecciones e infestaciones	Faringitisa	Frecuente
Trastornos del sistema inmunológico	Hipersensibilidad (incluida reacción anafiláctica)	Frecuencia no conocida
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Erupción cutáneab	Frecuente
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Artralgia	Frecuente
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Reacción en el lugar de la inyecciónc	Frecuente

a La faringitis se definió mediante los siguientes términos preferidos agrupados: faringitis, faringitis bacteriana, faringitis estreptocócica y faringitis viral.

b La erupción cutánea se definió mediante los siguientes términos preferidos agrupados: erupción, erupción prurítica, erupción eritematosa, erupción maculopapular, erupción macular.

c Ver ‘Descripción de reacciones adversas seleccionadas’.

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

 

Reacciones en el lugar de la inyección

En los datos de seguridad agrupados de PATHWAY y NAVIGATOR, las reacciones en el lugar de la inyección (p. ej. eritema en el lugar de la inyección, hinchazón en el lugar de la inyección, dolor en el lugar de la inyección) fueron del 3,8% en los pacientes tratados con tezepelumab 210 mg por vía subcutánea cada 4 semanas (Q4W).

 

Población pediátrica

 

Se reclutaron un total de 82 adolescentes de 12 a 17 años con asma grave no controlada en el estudio de fase 3 NAVIGATOR de 52 semanas (ver sección 5.1). El perfil de seguridad en adolescentes fue generalmente similar al de la población total del estudio.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

 

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

 

 

En ensayos clínicos, se administraron dosis de hasta 280 mg por vía subcutánea cada 2 semanas (Q2W) y se administraron dosis de hasta 700 mg por vía intravenosa cada 4 semanas (Q4W) a pacientes con asma sin indicios de toxicidades relacionadas con la dosis.

 

No hay un tratamiento específico en caso de sobredosis de tezepelumab. Si se produce una sobredosis, se debe tratar al paciente con medidas complementarias y realizar una monitorización adecuada según sea necesario.

 

 

Grupo farmacoterapéutico: Fármacos para enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, otros fármacos sistémicos para enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, código ATC: R03DX11

 

Mecanismo de acción

 

Tezepelumab es un anticuerpo monoclonal (IgG2λ) dirigido contra la linfopoyetina estromal tímica (TSLP) impidiendo su interacción con el receptor heterodimérico de TSLP. En el asma y la RSCcPN, tanto los desencadenantes alérgicos como los no alérgicos inducen la producción de TSLP. El bloqueo de TSLP con tezepelumab reduce un amplio espectro de biomarcadores y citocinas asociados con la inflamación de las vías respiratorias y la mucosa en el asma y la RSCcPN(p. ej. eosinófilos en sangre, eosinófilos de la submucosa de las vías respiratorias, IgE, FeNO, IL-5 e IL-13); sin embargo, el mecanismo de acción de tezepelumab en el asma y la RSCcPN no se ha establecido definitivamente.

 

Efectos farmacodinámicos

 

Efecto en los eosinófilos en sangre, los biomarcadores inflamatorios y las citocinas

En ensayos clínicos sobre el asma, la administración de 210 mg de tezepelumab por vía subcutánea cada 4 semanas redujo los recuentos de eosinófilos en sangre, FeNO, concentración de IL-5, concentración de IL-13 y concentración de IgE sérica desde el momento basal en comparación con placebo. Estos marcadores se acercaron a la supresión máxima después de 2 semanas de tratamiento, a excepción de la IgE, que disminuyó más lentamente. Estos efectos se mantuvieron durante todo el tratamiento.

 

En un ensayo clínico sobre la RSCcPN, la administración de 210 mg de tezepelumab por vía subcutánea cada 4 semanas dio lugar a reducciones de los biomarcadores inflamatorios (eosinófilos en sangre, FeNO [en participantes con asma comórbida] e IgE sérica).

 

Efecto en los eosinófilos de la submucosa de las vías respiratorias

En un ensayo clínico, la administración de 210 mg de tezepelumab por vía subcutánea cada 4 semanas redujo el recuento de eosinófilos de la submucosa en un 89% en comparación con una reducción del 25% con placebo. La reducción fue constante independientemente de los biomarcadores inflamatorios iniciales.

 

Inmunogenicidad

 

En pacientes con asma (NAVIGATOR), se detectaron anticuerpos anti-fármaco (ADA) en cualquier momento en 26 (4,9%) de 527 pacientes que recibieron tezepelumab en el régimen posológico recomendado durante el período de 52 semanas del estudio. De estos 26 pacientes, 10 pacientes (1,9% de los pacientes tratados con tezepelumab) desarrollaron ADA emergente del tratamiento y 1 paciente (0,2% de los pacientes tratados con tezepelumab) desarrolló anticuerpos neutralizantes. Los títulos de ADA fueron generalmente bajos y a menudo transitorios. No se ha observado evidencia del impacto de ADA en la farmacocinética, farmacodinámica, eficacia o seguridad.

 

En pacientes con RSCcPN (WAYPOINT), se desarrolló una respuesta ADA emergente del tratamiento en 6 (4%) de 164 pacientes tratados con tezepelumab 210 mg por vía subcutánea cada 4 semanas durante el periodo de tratamiento de 52 semanas. Se detectó actividad de anticuerpos neutralizantes en 1 de los pacientes ADA positivos. Aunque no hubo un impacto aparente de ADA en la farmacocinética, la farmacodinámica, la eficacia o la seguridad, no hubo un número suficiente de pacientes con ADA emergente del tratamiento para realizar una evaluación formal en RSCcPN.

 

Eficacia clínica

 

Asma

 

La eficacia de tezepelumab se evaluó en dos ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego, de grupos paralelos, controlados con placebo (PATHWAY y NAVIGATOR) de 52 semanas de duración en los que participaron un total de 1609 pacientes a partir de 12 años con asma grave. En ambos ensayos, los pacientes se reclutaron sin requerir un nivel inicial mínimo de eosinófilos en sangre u otros biomarcadores inflamatorios (p. ej. FeNO o IgE).

 

PATHWAY fue un ensayo de exacerbación de 52 semanas que reclutó a 550 pacientes (a partir de 18 años de edad) con asma grave no controlada para recibir tratamiento con tezepelumab 70 mg subcutáneo Q4W, tezepelumab 210 mg subcutáneo Q4W, tezepelumab 280 mg subcutáneo Q2W o placebo. Los pacientes debían tener antecedentes de 2 o más exacerbaciones asmáticas que requirieran tratamiento con corticosteroides orales o sistémicos o 1 exacerbación asmática que resultara en hospitalización en los últimos 12 meses.

 

NAVIGATOR fue un ensayo de exacerbación de 52 semanas que reclutó a un total de 1061 pacientes (adultos y adolescentes a partir de 12 años) con asma grave no controlada para recibir tratamiento con tezepelumab 210 mg subcutáneo Q4W o placebo. Los pacientes debían tener antecedentes de 2 o más exacerbaciones asmáticas que requirieran tratamiento con corticosteroides orales o sistémicos o que resultaran en hospitalización en los últimos 12 meses.

 

En ambos PATHWAY y NAVIGATOR, los pacientes debían tener una puntuación en el Cuestionario de Control del Asma 6 (ACQ-6) de 1,5 o superior en la selección, y una función pulmonar reducida en el momento basal (FEV1 antes del broncodilatador por debajo del 80% pronosticado en adultos, ypor debajo del 90% pronosticado en adolescentes). Los pacientes debían haber recibido tratamiento regular con dosis media o alta de corticosteroides inhalados (ICS) y al menos una terapia adicional de control del asma con o sin corticosteroides orales (OCS). La dosis alta de ICS se definió como > 500 mcg de propionato de fluticasona o equivalente al día. La dosis media de ICS se definió como > 250 a 500 mcg de propionato de fluticasona o equivalente al día en PATHWAY y como 500 mcg de propionato de fluticasona o equivalente al día en NAVIGATOR. Los pacientes continuaron el tratamiento de base para el asma durante la duración de los ensayos.

 

Las características iniciales y demográficas de estos dos ensayos se proporcionan a continuación en laTabla 2.

 

Tabla 2       Características iniciales y demográficas en los ensayos de asma

	PATHWAY N=550	NAVIGATOR N=1059
Edad media (años) (DE)	52 (12)	50 (16)
Mujer (%)	66	64
Raza blanca (%)	92	62
Raza negra o afroamericano (%)	3	6
Asiático (%)	3	28
Hispano o latino (%)	1	15
Duración media del asma, (años) (DE)	17 (12)	22 (16)
Nunca ha fumado (%)	81	80
Uso de ICS en dosis altas (%)	49	75
Uso de OCS (%)	9	9
Número medio de exacerbaciones en el año anterior (DE)	2,4 (1,2)	2,8 (1,4)
Valor medio del FEV1 basal pronosticado % (DE)	60 (13)	63 (18)
Valor medio del FEV1 antes del broncodilatador (l) (DE)	1,9 (0,6)	1,8 (0,7)
Reversibilidad media del FEV1 después del broncodilatador (%) (DE)	23 (20)	15 (15)
Recuento basal medio de EOS en sangre (células/µl) (DE)	371 (353)	340 (403)
Recuento de EOS en sangre ≥ 150 células/µl (%)	76	74
Estado alérgico positivo (%)a	46	64
FeNO medio (ppb) (DE)	35 (39)	44 (41)
FeNO ≥ 25 ppb (%)	44	59
ACQ-6 media (DE)	2,7 (0,8)	2,8 (0,8)
Recuento de EOS en sangre ≥ 150 células/µl y FeNO ≥ 25 ppb (%)	38	47

a  Estado alérgico positivo según se define por un resultado positivo de IgE sérica específico para cualquier aeroalérgeno perenne en el panel FEIA.

ACQ-6, Cuestionario de Control del Asma 6; EOS, Eosinófilos; FEIA, Inmunoensayo enzimático fluorescente; FeNO, Fracción de óxido nítrico exhalado; FEV1, Volumen espiratorio forzado en el primer segundo; ICS, Corticosteroide inhalado; IgE, Inmunoglobulina E; OCS, Corticosteroide oral; ppb, Partes por billón; DE: Desviación estándar.

 

Los resultados que se resumen a continuación corresponden al régimen posológico recomendado de 210 mg de tezepelumab subcutáneo Q4W.

 

Exacerbaciones

 

La variable primaria para PATHWAY y NAVIGATOR fue la tasa de exacerbaciones asmáticas graves medidas durante 52 semanas. Las exacerbaciones asmáticas graves se definieron como un empeoramiento del asma que precisó el uso o aumento de corticosteroides orales o sistémicos durante al menos 3 días o una dosis única inyectable de corticosteroides, y/o visitas al servicio de urgencias que requerían el uso de corticosteroides orales o sistémicos y/u hospitalización.

 

En ambos PATHWAY y NAVIGATOR, los pacientes tratados con tezepelumab experimentaron reducciones significativas de la tasa anual de exacerbaciones asmáticas graves en comparación con placebo (Tabla 3 y Tabla 4). También hubo menos exacerbaciones que requirieron visitas al servicio de urgencias y/u hospitalización en pacientes tratados con tezepelumab en comparación con placebo. En PATHWAY y NAVIGATOR, las exacerbaciones asmáticas graves que requirieron visitas a urgencias y/u hospitalización se redujeron en un 85% y un 79% con tezepelumab 210 mg subcutáneo Q4W, respectivamente.

 

Tabla 3        Tasa de exacerbaciones graves en la semana 52 en NAVIGATORa

	Tezepelumab (N=528)	Placebo (N=531)
Tasa anual de exacerbaciones asmáticas graves
Tasa	0,93	2,10
Razón de la tasa (95% CI)	0,44 (0,37, 0,53)
p-valor	<0,001

a El tiempo de riesgo se define como la duración total de tiempo en la que puede ocurrir una nueva exacerbación (es decir, el tiempo de seguimiento total menos el tiempo que dure la exacerbación y los 7 días posteriores).

CI, Intervalo de confianza

 

Tabla 4   Tasa de exacerbaciones graves en la semana 52 en PATHWAYa

	Tezepelumab (N=137)	Placebo (N=138)
Tasa anual de exacerbaciones asmáticas graves
Tasa	0,20	0,72
Razón de la tasa (95% CI)	0,29 (0,16, 0,51)
p-valor	<0,001

a El tiempo de riesgo se define como el tiempo total de seguimiento.

CI, Intervalo de confianza

 

Análisis de subgrupos

En NAVIGATOR, tezepelumab demostró una reducción en la tasa de exacerbaciones asmáticas graves independientemente de los niveles iniciales de eosinófilos en sangre, FeNO, así como del estado alérgico (determinado por una IgE específica de aeroalérgeno perenne). Se observaron resultados similares en PATHWAY. Ver Figura 1.

 

En NAVIGATOR, la reducción en la tasa de exacerbaciones asmáticas graves fue más alta cuanto mayores eran el recuento de eosinófilos en sangre y los valores de FeNO en el momento basal (razón de la tasa = 0,79 [95% CI: 0,48, 1,28] para pacientes con recuento de eosinófilos en sangre < 150 células/µl y FeNO < 25 ppb en el momento basal; razón de la tasa = 0,30 [95% CI: 0,23, 0,40] para pacientes con recuento de eosinófilos en sangre ≥ 150 células/µl y FeNO ≥ 25 ppb en el momento basal).

 

Figura 1 …..Razón de la tasa anual de exacerbaciones asmáticas graves a lo largo de 52 semanas a través de diferentes biomarcadores de referencia para el conjunto de análisis completo (NAVIGATOR y PATHWAY agrupados)a

 

a Tiempo de riesgo definido como la duración total de tiempo en la que puede ocurrir una nueva exacerbación (por ejemplo, tiempo total de seguimiento menos tiempo que dura la exacerbación y 7 días después).

b Estado alérgico definido por un resultado de IgE en suero específico para cualquier aeroalérgeno perenne en el panel FEIA.

 

Función pulmonar

 

La variación con respecto al momento basal del FEV1 se evaluó como variable secundaria en NAVIGATOR. Tezepelumab proporcionó mejoras clínicamente significativas en la variación media con respecto al momento basal del FEV1 en comparación con placebo (Tabla 5).

 

Resultados notificados por el paciente

 

Las variaciones con respecto al momento basal del ACQ-6, Cuestionario Normalizado de Calidad de Vida relacionada con el asma para los mayores de 12 años [AQLQ(S)+12] y las puntuaciones medias semanales del Diario de Síntomas de Asma (ASD) se evaluaron como variables secundarias en NAVIGATOR. La gravedad de sibilancias, falta de aire, tos y opresión en el pecho se evaluaron dos veces al día (por la mañana y por la noche). El despertar nocturno y la actividad se evaluaron a diario. La puntuación total de ASD se calculó como la media de 10 ítems (Tabla 5).

Las mejoras en el ACQ-6 y el AQLQ(S)+12 se observaron ya a las 2 semanas y a las 4 semanas  tras administración de tezepelumab, respectivamente, y se mantuvieron hasta la semana 52 en ambos ensayos.

 

Tabla 5 Resultados de las principales variables secundarias en la semana 52 en NAVIGATORa

 

	Tezepelumab	Placebo
FEV1 antes del broncodilatador
N	527	531
Variación media de LS con respecto al momento basal (l)	0,23	0,10
Variación media de LS con respecto al Placebo (l) (95% CI)	0,13 (0,08, 0,18)
p-valor	<0,001
Puntuación total de AQLQ(S)+12
N	525	526
Variación media de LS con respecto al momento basal	1,48	1,14
Diferencia respecto al Placebo (95% CI)	0,33 (0,20, 0,47)
p-valor	<0,001
Puntuación de ACQ-6
N	527	531
Variación media de LS con respecto al momento basal	-1,53	-1,20
Diferencia respecto al Placebo (95% CI)	-0,33 (‑0,46, ‑0,20)
p-valor	<0,001
ASD
N	525	531
Variación media de LS con respecto al momento basal	-0,70	-0,59
Diferencia respecto al Placebo (95% CI)	-0,11 (‑0,19, ‑0,04)
p-valor	0,004

a  Las estimaciones se derivan de un Modelo Mixto para Medidas Repetidas (MMRM) usando todos los datos disponibles de pacientes con al menos 1 cambio desde el valor inicial, incluidos los datos posteriores a la discontinuación.

ACQ-6, Cuestionario de Control del Asma 6; AQLQ(S)+12, Cuestionario Normalizado de Calidad de Vida relacionada con el asma para los mayores de 12 años; ASD Diario de Síntomas de Asma; CI, Intervalo de confianza; FEV1, Volumen espiratorio forzado en el primer segundo; LS, Mínimos cuadrados; N, Número de pacientes que contribuyen al análisis (FA) con al menos 1 cambio desde el valor inicial

 

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)

De los 665 pacientes con asma que recibieron 210 mg de tezepelumab subcutáneo Q4W en PATHWAY y NAVIGATOR, un total de 119 pacientes tenían 65 años de edad o más, de los cuales 32 pacientes tenían 75 años o más. La seguridad en estos grupos de edad fue similar a la de la población general del estudio. La eficacia en estos grupos de edad fue similar a la de la población general del estudio en NAVIGATOR. PATHWAY no incluyó un número suficiente de pacientes de 65 años o más para determinar la eficacia en este grupo de edad.

 

Rinosinusitis crónica con poliposis nasal (RSCcPN)

 

La eficacia de tezepelumab se evaluó en un ensayo aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, multicéntrico y controlado con placebo (WAYPOINT), de 52 semanas de duración, realizado en 408 pacientes mayores de 18 años que recibían tratamiento estándar para la RSCcPN. Este estudio incluyó a pacientes con RSCcPN sintomática a pesar del tratamiento con corticosteroides sistémicos en los últimos 12 meses y/o cualquier antecedente de cirugía nasosinusal, o contraindicaciones/intolerancia a cualquiera de ellos.

 

Los pacientes recibieron tezepelumab 210 mg o placebo por vía subcutánea Q4W durante 52 semanas además del tratamiento con corticosteroides intranasales (por ejemplo, furoato de mometasona en aerosol nasal) para la RSCcPN.

 

Las características iniciales y demográficas de WAYPOINT se proporcionan a continuación en la Tabla 6.

 

Tabla 6           Características iniciales y demográficas de WAYPOINT

	WAYPOINT N=408a
Edad media (años) (DE)	50 (14)
Hombre (%)	65
Duración media de la RSCcPN (años) (DE)	13 (10)
Pacientes con ≥1 cirugía previa (%)	71
Pacientes con uso de corticosteroides sistémicos para la RSCcPN en el año anterior (%)	58
Puntuación total media del NPSb (DE), intervalo 0‑8	6,1 (1.2)
Puntuación media del NCSb, c, medido bisemanal (DE), intervalo 0‑3	2,6 (0.5)
Puntuación total media LMK de la TC sinusalb (DE), intervalo 0‑24	19 (4)
Pérdida de olfato bisemanal mediab, d (DE), intervalo 0‑3	2,9 (0.4)
Puntuación total media SNOT‑22b (DE), intervalo 0‑110	69 (18)
Media de eosinófilos en sangre (células/µl) (DE)	360 (235)
IgE total media UI/ml (DE)	176 (285)
Asma/ERE‑AINE/EREAe (%)	61
ERE‑AINE/EREA (%)	17
Rinitis alérgica (%)	14

a Número de pacientes (N) =407 para la media total de NPS; N=406 para la media bisemanal de NCS y la media bisemanal de la pérdida de olfato; N=404 para la puntuación total media LMK de la TC sinusal y la media de eosinófilos en sangre; N=389 para la media total de IgE.

b Las puntuaciones más altas indican una mayor gravedad de la enfermedad o de los síntomas.

c Evaluado como parte del Diario de Síntomas de Poliposis Nasal (NPSD).

d Evaluado mediante la puntuación de dificultad con el sentido del olfato en el NPSD.

e Todos los pacientes con EREA o ERE‑AINE incluidos en este subgrupo excepto 3 tenían también un diagnóstico de asma notificado.

EREA, Enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina; RSCcPN, Rinosinusitis crónica con poliposis nasal; TC, Tomografía computerizada; IgE, Inmunoglobulina E; UI, Unidades internacionales; LMK, Lund‑Mackay; NCS, Puntuación de congestión nasal, por sus siglas en inglés Nasal Congestion Score; NPS, Puntuación bilateral endoscópica de poliposis nasal, por sus siglas en inglés Nasal Polyp Score; ERE‑AINE, Enfermedad respiratoria exacerbada por antiinflamatorios no esteroideos; DE, Desviación estándar; SNOT‑22, Cuestionario de Resultados Nasosinusales de 22 ítems.

 

Las variables coprimarias de eficacia fueron el cambio con respecto al valor inicial en la puntuación bilateral endoscópica de poliposis nasal (NPS) total evaluada mediante endoscopia nasal en la semana 52 y calificada por evaluadores ciegos independientes, y el cambio con respecto al valor inicial en la puntuación media del NCS, medido bisemanal evaluada como parte del Diario de Síntomas de Poliposis Nasal (NPSD) en la semana 52. La NPS total se calificó en una escala categórica (0‑8). La congestión nasal se calificó diariamente por los pacientes en una escala categórica de gravedad de 0 a 3. Se presentan valores‑p no ajustados para WAYPOINT.

 

Los pacientes que recibieron tezepelumab presentaron mejoras estadísticamente significativas en la NPS total y en la puntuación media del NCS, medido bisemanal en la semana 52 en comparación con placebo (ver Tabla 7).

 

Los resultados de las variables coprimarias y secundarias principales del estudio WAYPOINT se presentan en la Tabla 7.

 

Tabla 7    Resultados de las variables coprimarias y secundarias principales de WAYPOINT

	Tezepelumab (N=203)	Placebo (N=205)	Valor‑pa
Variables coprimarias
NPS en la semana 52
Media Inicial	6,1	6,1
Variación Media de LS	-2,46	-0,38
Diferencia Media de LS frente a Placebo (IC del 95%)	-2,08 (-2,40, -1,76)		<0,0001
NCS en la semana 52
Media Inicial	2,59	2,55
Variación Media de LS	-1,74	-0,70
Diferencia Media de LS frente a Placebo (IC del 95%)	-1,04 (-1,21, -0,87)		<0,0001
Variables secundarias principales
Pérdida de olfatob en la semana 52
Media Inicial	2,9	2,8
Variación Media de LS	-1,26	-0,26
Diferencia Media de LS frente a Placebo (IC del 95%)	-1,01 (-1,18, -0,83)		<0,0001
SNOT‑22 en la semana 52
Media Inicial	68,2	69,2
Variación Media de LS	-45,02	-17,58
Diferencia Media de LS frente a Placebo (IC del 95%)	-27,44 (-32,51, -22,37)		<0,0001
Puntuación Lund Mackay (LMK) en la semana 52
Media Inicial	18,9	18,5
Variación Media de LS	-6,27	-0,57
Diferencia Media de LS frente a Placebo (IC del 95%)	-5,70 (-6,37, -5,03)		<0,0001
Tiempo hasta la primera decisión de cirugía nasosinusal y/o SCS para RSCcPN hasta la semana 52
Proporción de Pacientes (%)c	5,7	31,4
% Reducción frente a Placebo [Hazard ratio (IC del 95%)]	92% [0,08 (0,03, 0,16)]		<0,0001
Tiempo hasta la primera decisión de cirugía nasosinusal hasta la semana 52
Proporción de Pacientes (%)c	0,5	22,0
% Reducción frente a Placebo [Hazard ratio (IC del 95%)]	98% [0,02 (0,00, 0,09)]		<0,0001
Tiempo hasta el primer uso de SCS para RSCcPN hasta la semana 52
Proporción de Pacientes (%)c	5,2	19,3
% Reducción frente a Placebo [Hazard ratio (IC del 95%)]	89% [0,11 (0,04, 0,25)]		<0,0001
Puntuación Total de Síntomas (TSS) en la semana 52
Media Inicial	16,3	16,4
Variación Media de LS	-10,39	-3,43
Diferencia Media de LS frente a Placebo (IC del 95%)	-6,96 (-8,09, -5,83)		<0,0001

a Se presentan los valores‑p sin ajustar. Estadísticamente significativo tras el ajuste por multiplicidad.

b Variación desde el inicio en la pérdida de olfato evaluada como puntuación media bisemanal del ítem de dificultad con el sentido del olfato en el NPSD.

c Estimaciones de Kaplan‑Meier para la proporción de pacientes con acontecimientos.

RSCcPN, Rinosinusitis crónica con poliposis nasal; IC, Intervalo de Confianza; Variación media de LS, Variación media de mínimos cuadrados con respecto al valor inicial; NCS, Puntuación de congestión nasal; NPS, Puntuación endoscópica bilateral de poliposis nasal; SCS, Corticosteroides sistémicos; DE, Desviación estándar; SNOT‑22, Cuestionario de Resultados Nasosinusales de 22 ítems.

 

Figura 2   Variación media de LS desde el inicio en la puntuación bilateral endoscópica de poliposis nasal (NPS) total y en la puntuación media del NCS, medido bisemanal hasta la semana 52

 

 

La mejoría de la pérdida de olfato en los pacientes tratados con tezepelumab en comparación con los tratados con placebo se observó ya en la primera evaluación a las 2 semanas.

 

Población pediátrica

 

Asma

 

Un total de 82 adolescentes de 12 a 17 años con asma grave no controlada fueron reclutados en NAVIGATOR y recibieron tratamiento con tezepelumab (n = 41) o placebo (n = 41). De los 41 adolescentes que recibieron tratamiento con tezepelumab, 15 recibían dosis altas de ICS al inicio. La tasa anual de exacerbaciones asmáticas observada en adolescentes tratados con tezepelumab fue 0,68 frente a 0,97 para el placebo (razón de la tasa 0,70; IC del 95%: 0,34, 1,46). La variación media de LS con respecto al momento basal para el FEV1 observada en adolescentes tratados con tezepelumab fue 0,44 l frente a 0,27 l para el placebo (diferencia media LS 0,17 l; IC del 95%: -0,01 a 0,35). Las respuestas farmacodinámicas en adolescentes fueron generalmente similares a las de la población general del estudio.

 

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Tezspire en uno o más grupos de la población pediátrica para el asma (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

 

RSCcPN

 

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido de la obligación de presentar los resultados de los estudios con Tezspire en todos los subconjuntos de la población pediátrica en RSCcPN (ver sección 4.2 para información sobre el uso pediátrico).

 

 

La farmacocinética de tezepelumab es similar en los pacientes con asma y RSCcPN.

 

La farmacocinética de tezepelumab fue proporcional a la dosis tras la administración subcutánea en un intervalo de dosis de 2,1 mg a 420 mg.

 

Absorción

 

Después de una sola administración subcutánea, la concentración sérica máxima se alcanzó en aproximadamente de 3 a 10 días. Según el análisis de farmacocinética poblacional, la biodisponibilidad absoluta estimada fue de aproximadamente el 77%. No hubo una diferencia clínicamente relevante en la biodisponibilidad tras la administración en diferentes lugares de inyección (abdomen, muslo o parte superior del brazo).

 

Distribución

 

Según el análisis de farmacocinética poblacional, el volumen de distribución central y periférico de tezepelumab para un individuo de 70 kg, fue de 3,9 l y 2,2 l, respectivamente.

 

Biotransformación

 

Tezepelumab es un anticuerpo monoclonal humano (IgG2λ) que se degrada por enzimas proteolíticas ampliamente distribuidas en el organismo y no se metaboliza por enzimas hepáticas.

 

Eliminación

 

Como anticuerpo monoclonal humano, tezepelumab se elimina por catabolismo intracelular y no hay evidencia de aclaramiento mediado por la diana. A partir de un análisis de farmacocinética poblacional, el aclaramiento estimado para tezepelumab fue de 0,17 l/d para un individuo de 70 kg. La semivida de eliminación fue de aproximadamente 26 días.

 

Poblaciones especiales

 

Edad, sexo, raza

Según el análisis de farmacocinética poblacional, la edad, el sexo y la raza no tuvieron efectos clínicamente significativos en la farmacocinética de tezepelumab.

 

Peso corporal

Según el análisis de farmacocinética poblacional, un mayor peso corporal se asoció con una menor exposición. Sin embargo, el efecto del peso corporal en la exposición no tuvo un impacto significativo en la eficacia o seguridad y no requiere un ajuste de la dosis.

 

Pacientes pediátricos

Según el análisis de farmacocinética poblacional, no hubo diferencias clínicamente significativas relacionadas con la edad en la farmacocinética de tezepelumab entre adultos y adolescentes de 12 a 17 años con asma. Tezepelumab no se ha estudiado en niños menores de 12 años para el tratamiento del asma o en niños menores de 18 años de edad para el tratamiento de la RSCcPN (ver sección 4.2).

 

Pacientes de edad avanzada (≥65 años)

Según el análisis de farmacocinética poblacional, no hubo una diferencia clínicamente significativa en la farmacocinética de tezepelumab entre los pacientes de más de 65 años y los pacientes más jóvenes.

 

Insuficiencia renal

No se han realizado estudios clínicos formales para investigar el efecto de la insuficiencia renal en tezepelumab. Según el análisis farmacocinético poblacional, el aclaramiento de tezepelumab fue similar en los pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 60 a <90 ml/min), insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a <60 ml/min) y en aquellos con función renal normal (aclaramiento de creatinina ≥ 90 ml/min). Tezepelumab no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min); sin embargo, tezepelumab no se elimina por vía renal.

 

Insuficiencia hepática

No se han realizado estudios clínicos formales para investigar el efecto de la insuficiencia hepática en tezepelumab. Los anticuerpos monoclonales IgG no se eliminan principalmente por vía hepática; no se espera que el cambio en la función hepática influya en el aclaramiento de tezepelumab. Según el análisis de farmacocinética poblacional, los biomarcadores de la función hepática iniciales (ALT, AST y bilirrubina) no tuvieron ningún efecto en el aclaramiento de tezepelumab.

 

 

Los datos preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de toxicidad a dosis repetidas incluyendo evaluaciones de farmacología de seguridad y fertilidad, y un estudio de toxicidad reproductiva ePPND (Mejora del Desarrollo Prenatal y Postnatal) en monos cynomolgus a dosis de hasta 300 mg/kg/semana (que produce exposiciones de más de 100 veces la exposición clínica a la dosis máxima recomendada en seres humanos [MRHD]).

 

Tezepelumab se excreta en la leche materna de los monos, aunque en concentraciones bajas (< 1%).

 

Tezepelumab es un anticuerpo monoclonal, por lo que no se han realizado estudios de genotoxicidad y carcinogenicidad.

 

 

Ácido acético (E 260)

L-prolina

Polisorbato 80 (E 433)

Hidróxido de sodio (para ajustar el pH)

Agua para preparaciones inyectables

 

 

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos.

 

 

3 años.

 

Tezspire puede conservarse a temperatura ambiente (20°C - 25°C) durante un máximo de 30 días. Tras ser retirado de la nevera, Tezspire se debe usar en 30 días o desecharse.

 

 

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C). Para las condiciones de conservación tras ser retirado de la nevera, ver sección 6.3.

Conservar la jeringa precargada o la pluma precargada en el embalaje exterior para protegerla de la luz.

No congelar. No agitar No exponer al calor.

 

 

Jeringa precargada

 

Solución de 1,91 ml en un subconjunto de jeringa precargada de vidrio tipo I siliconado que consta de una aguja especial de acero inoxidable de pared delgada de calibre 27 y ½ pulgadas (12,7 mm) cubierta con un capuchón rígido de la aguja y un émbolo de bromobutilo. El subconjunto de la jeringa precargada se ensambla con un protector de la aguja y reborde para los dedos.

 

Tamaños de envases:

Envase que contiene 1 jeringa precargada.

Envase múltiple que contiene 3 jeringas precargadas (3 envases de 1).

 

Pluma precargada

 

Solución de 1,91 ml en un subconjunto de jeringa precargada de vidrio tipo I siliconado que consta de una aguja especial de acero inoxidable de pared delgada de calibre 27 y ½ pulgadas (12,7 mm) cubierta con un capuchón de la aguja y un émbolo. La pluma precargada consiste en un subconjunto de jeringa precargada y un dispositivo manual de inyección mecánica (con resorte).

 

Tamaños de envases:

Envase que contiene 1 pluma precargada.

Envase múltiple que contiene 3 plumas precargadas (3 envases de 1).

 

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

 

 

Este medicamento es para un solo uso.

 

Antes de la administración, retire la caja de la nevera y deje que Tezspire alcance la temperatura ambiente. Esto requiere generalmente 60 minutos.

 

Inspeccione visualmente Tezspire antes de la administración por si hay partículas o alteraciones en el color. Tezspire es de transparente a opalescente, de incoloro a amarillo claro. No use este medicamento si el líquido está turbio, tiene un color anormal o contiene partículas grandes o extrañas.

 

El prospecto y las “Instrucciones de uso” proporcionan información adicional e instrucciones para la preparación y administración de Tezspire usando la jeringa precargada o la pluma precargada.

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

 

AstraZeneca AB

SE‑151 85 Södertälje

Suecia

 

 

EU/1/22/1677/001	1 jeringa precargada
EU/1/22/1677/002	Envase múltiple: 3 jeringas precargadas (3 envases de 1)
EU/1/22/1677/003	1 pluma precargada
EU/1/22/1677/004	Envase múltiple 3 plumas precargadas (3 envases de 1)

 

 

Fecha de la primera autorización: 19 septiembre 2022

 

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.