TIVICAY 10 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tivicay está indicado en combinación con otros medicamentos antirretrovirales para el tratamiento de adultos, adolescentes y niños de al menos 6 años de edad o mayores y que pesen al menos 14 kg infectados por el Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH).

4.2 Posología y forma de administración

Tivicay debe ser prescrito por médicos con experiencia en el manejo de la infección por el VIH. Posología Adultos Pacientes infectados por el VIH-1 sin resistencia documentada o sospecha clínica de resistencia a los inhibidores de la integrasa. La dosis recomendada de dolutegravir es de 50 mg por vía oral una vez al día. En esta población se debe administrar dolutegravir dos veces al día cuando se administra junto con otros medicamentos (p. ej. efavirenz, nevirapina, tipranavir/ritonavir o rifampicina). Por favor, consulte la sección 4.5. Pacientes infectados por el VIH-1 con resistencia a los inhibidores de la integrasa (documentada o con sospecha clínica). La dosis recomendada de dolutegravir es de 50 mg dos veces al día. En presencia de resistencia documentada que incluye Q148 + ?2 mutaciones secundarias de G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, la modelización sugiere que se puede considerar una dosis mayor para pacientes con opciones de tratamiento limitadas (menos de 2 agentes activos) debido a la resistencia multi clase avanzada (ver sección 5.2). La decisión de utilizar dolutegravir para tales pacientes debe ser considerada en base al patrón de resistencia en la integrasa (ver sección 5.1). Adolescentes de 12 años y mayores, hasta menos de 18 años de edad y que pesen al menos 20 kg La dosis recomendada de dolutegravir en pacientes infectados por el VIH-1 sin resistencia a los inhibidores de la integrasa, es de 50 mg una vez al día. Alternativamente, si se prefiere, se pueden tomar 25 mg dos veces al día (ver sección 5.2). En presencia de resistencia a los inhibidores de la integrasa, no hay datos suficientes para recomendar una pauta posológica de dolutegravir en adolescentes. Niños de 6 años y mayores, hasta menos de 12 años de edad y que pesen al menos 14 kg La dosis recomendada de dolutegravir en pacientes infectados con VIH-1 sin resistencia a los inhibidores de la integrasa, viene determinada de acuerdo al peso del niño (ver Tabla 1 y sección 5.2). Tabla 1: Recomendaciones de dosis pediátricas para comprimidos recubiertos con película Peso corporal (kg) Dosis 14 a menos de 20 40 mg una vez al día 20 o más 50 mg una vez al día Alternativamente, si se prefiere, la dosis se puede dividir a partes iguales en 2 dosis, con una dosis tomada por la mañana y una dosis tomada por la noche (ver Tabla 2 y sección 5.2). Tabla 2: Recomendaciones de dosis pediátricas alternativas para comprimidos recubiertos con película Peso corporal (kg) Dosis 14 a menos de 20 20 mg dos veces al día 20 o más 25 mg dos veces al día En presencia de resistencia a los inhibidores de la integrasa, no hay datos suficientes para recomendar una pauta posológica de dolutegravir en niños. Comprimidos dispersables Tivicay está disponible en comprimidos recubiertos con película para pacientes de 6 años o más y que pesen al menos 14 kg. Tivicay también está disponible como comprimidos dispersables para pacientes de 4 semanas o más y que pesen al menos 3 kg, o para pacientes en los que los comprimidos recubiertos con película no son apropiados. Los pacientes pueden cambiar entre comprimidos recubiertos con película y comprimidos dispersables. Sin embargo, la biodisponibilidad de los comprimidos recubiertos con película y los comprimidos dispersables no es comparable, por lo que no son intercambiables miligramo por miligramo (ver sección 5.2). Por ejemplo, la dosis recomendada para adultos si toman comprimidos recubiertos con película es de 50 mg frente a los 30 mg para comprimidos dispersables. Los pacientes que cambien entre comprimidos recubiertos con película y comprimidos dispersables deben seguir las recomendaciones de dosificación específicas para cada formulación. Dosis olvidadas Si el paciente olvida tomar una dosis de Tivicay, debe tomar Tivicay tan pronto como sea posible, siempre y cuando la siguiente toma no sea antes de 4 horas. Si la siguiente toma es antes de 4 horas, el paciente no debe tomar la dosis olvidada y simplemente debe reanudar la pauta de dosificación habitual. Pacientes de edad avanzada Existen pocos datos disponibles sobre el uso de dolutegravir en pacientes de 65 años y mayores. No hay evidencia de que los pacientes de edad avanzada requieran una dosis diferente a los pacientes adultos más jóvenes (ver sección 5.2). Insuficiencia renal No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave (aclaramiento de creatinina (CrCl) <30 ml/min, sin diálisis). No se dispone de datos en sujetos que reciben diálisis, aunque no se esperan diferencias farmacocinéticas en esta población (ver sección 5.2). Insuficiencia hepática No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (Child-Pugh grado A o B). No se dispone de datos en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh grado C); por lo tanto, dolutegravir debe utilizarse con precaución en estos pacientes (ver sección 5.2). Población pediátrica Dolutegravir también está disponible en comprimidos dispersables para niños de 4 semanas o más y que pesen al menos 3 kg. Sin embargo, no se ha establecido todavía la seguridad y la eficacia de dolutegravir en niños menores de 4 semanas o que pesen menos de 3 kg. No hay datos suficientes para recomendar una pauta posológica de dolutegravir en niños y adolescentes, en presencia de resistencia a un inhibidor de la integrasa. Los datos actualmente disponibles están descritos en la sección 4.8, 5.1 y 5.2, sin embargo, no se puede hacer una recomendación posológica. Forma de administración Vía oral. Tivicay se puede tomar con o sin alimentos (ver sección 5.2). En presencia de resistencia a los inhibidores de la integrasa, Tivicay se debe tomar preferiblemente con alimentos para mejorar la exposición (particularmente en los pacientes con mutaciones Q148) (ver sección 5.2). Para reducir el riesgo de atragantamiento, los pacientes no deben tragar más de un comprimido a la vez y, cuando sea posible, los niños que pesen entre 14 y menos de 20 kg deben tomar preferentemente la formulación en comprimidos dispersables.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a dolutegravir o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Medicamentos de estrecho margen terapéutico que sean sustratos del transportador 2 de cationes orgánicos (por sus siglas en inglés, OCT2), incluyendo, pero no limitado a fampridina (también conocido como dalfampridina, ver sección 4.5).

4.5 Interacción con otros medicamentos

Efecto de otros agentes sobre la farmacocinética de dolutegravir Se deben evitar todos los factores que disminuyan la exposición a dolutegravir en presencia de resistencia a los inhibidores de la integrasa. Dolutegravir se elimina principalmente a través del metabolismo por uridina difosfato glucuronosil transferasa (UGT)1A1. Dolutegravir también es un sustrato de UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp y BCRP; por lo tanto, los medicamentos que inducen estas enzimas pueden disminuir la concentración plasmática de dolutegravir y reducir el efecto terapéutico de dolutegravir (ver Tabla 3). La administración concomitante de dolutegravir y otros medicamentos que inhiben estas enzimas, puede aumentar la concentración plasmática de dolutegravir (ver Tabla 3). La absorción de dolutegravir se ve reducida por ciertos agentes antiácidos (ver Tabla 3). Efecto de dolutegravir sobre la farmacocinética de otros agentes In vivo, dolutegravir no tuvo un efecto sobre midazolam, sustrato de CYP3A4. En base a estos datos in vivo y/o in vitro, no se espera que dolutegravir afecte a la farmacocinética de los medicamentos que son sustratos de cualquier enzima principal o transportador como CYP3A4, CYP2C9 y P-gp (para más información consulte la sección 5.2). In vitro, dolutegravir inhibe el transportador 2 renal de cationes orgánicos (OCT2) y el transportador de expulsión de toxinas y multifármacos (MATE) 1. In vivo, se observó en pacientes una disminución del 10-14% en el aclaramiento de creatitina (fracción de secreción dependiente de OCT2 y del transportador MATE-1). In vivo, dolutegravir puede aumentar las concentraciones plasmáticas de medicamentos en los que la excreción es dependiente de OCT2 y/o MATE-1 (por ejemplo, fampridina [también conocido como dalfampridina], metformina) (ver Tabla 3). In vitro, dolutegravir inhibió los transportadores renales de recaptación, transportadores de aniones orgánicos (OAT1) y OAT3. En base a la ausencia de efecto sobre la farmacocinética in vivo del sustrato de OAT tenofovir, la inhibición in vivo de OAT1 es poco probable. No se ha estudiado la inhibición de OAT3 in vivo. Dolutegravir puede aumentar las concentraciones plasmáticas de medicamentos en los que la excreción dependa de OAT3. Las interacciones establecidas y teóricas con antirretrovirales seleccionados y medicamentos no antirretrovirales se incluyen en la Tabla 3. Tabla de interacciones Las interacciones entre dolutegravir y la administración concomitante con medicamentos se incluyen en la Tabla 3 (aumento se indica como "↑", disminución como "↓", ningún cambio como "↔", área bajo la curva de concentración versus tiempo como "AUC", concentración máxima observada como "Cmax", concentración al final del intervalo de dosificación como "Cτ"). Tabla 3: Interacciones medicamentosas Medicamentos por áreas terapéuticas Interacción Cambio en la media geométrica (%) Recomendaciones relativas a la administración concomitante Agentes antivirales VIH-1 Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa Etravirina sin inhibidores de la proteasa potenciados Dolutegravir ↓ AUC ↓ 71% Cmax ↓ 52% Cτ ↓ 88% Etravirina ↔ (inducción de enzimas UGT1A1 y CYP3A) Etravirina sin inhibidores de la proteasa potenciados disminuyó la concentración plasmática de dolutegravir. La dosis recomendada en adultos de dolutegravir es de 50 mg dos veces al día cuando se administra de forma concomitante con etravirina sin inhibidores de la proteasa potenciados. En pacientes pediátricos la dosis diaria en función del peso debe ser administrada dos veces al día. Dolutegravir no se debe utilizar con etravirina sin administración concomitante de atazanavir/ritonavir, darunavir/ritonavir o lopinavir/ritonavir en pacientes con resistencia a INI (ver en la tabla más adelante). Lopinavir/ritonavir + etravirina Dolutegravir ↔ AUC ↑ 11% Cmax ↑ 7% Cτ ↑ 28% LPV ↔ RTV ↔ No es necesario ajuste de dosis. Darunavir/ritonavir + etravirina Dolutegravir ↓ AUC ↓ 25% Cmax ↓ 12% Cτ ↓ 36% DRV ↔ RTV ↔ No es necesario ajuste de dosis. Efavirenz Dolutegravir ↓ AUC ↓ 57% Cmax ↓ 39% Cτ ↓ 75% Efavirenz ↔ (controles históricos) (inducción de enzimas UGT1A1 y CYP3A) La dosis recomendada en adultos de dolutegravir es de 50 mg dos veces al día cuando se administra junto con efavirenz. En pacientes pediátricos la dosis diaria en función del peso debe ser administrada dos veces al día. En presencia de resistencia a los inhibidores de la integrasa se deben considerar combinaciones alternativas que no incluyan efavirenz (ver sección 4.4). Nevirapina Dolutegravir (No estudiado, es de esperar una reducción en la exposición similar a la observada con efavirenz debido a la inducción) La dosis recomendada en adultos de dolutegravir es de 50 mg dos veces al día cuando se administran de forma concomitante con nevirapina. En pacientes pediátricos la dosis diaria en función del peso debe ser administrada dos veces al día. En presencia de resistencia a los inhibidores de la integrasa se deben considerar combinaciones alternativas que no incluyan nevirapina (ver sección 4.4). Rilpivirina Dolutegravir ↔ AUC ↑ 12% Cmax ↑ 13% Cτ ↑ 22% Rilpivirina ↔ No es necesario ajuste de dosis. Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa Tenofovir Dolutegravir ↔ AUC ↑ 1% Cmax ↓ 3% Cτ ↓ 8% Tenofovir « No es necesario ajuste de dosis. Inhibidores de la proteasa Atazanavir Dolutegravir ↑ AUC ↑ 91% Cmax ↑ 50% Cτ ↑ 180% Atazanavir ↔ (controles históricos) (inhibición de enzimas UGT1A1 y CYP3A) No es necesario ajuste de dosis. Tivicay no debe ser administrado a dosis superiores a 50 mg dos veces al día en combinación con atazanavir (ver sección 5.2) debido a la falta de datos. Atazanavir/ritonavir Dolutegravir ↑ AUC ↑ 62% Cmax ↑ 34% Cτ ↑ 121% Atazanavir ↔ Ritonavir ↔ (inhibición de enzimas UGT1A1 y CYP3A) No es necesario ajuste de dosis. Tivicay no debe ser administrado a dosis superiores a 50 mg dos veces al día en combinación con atazanavir (ver sección 5.2) debido a la falta de datos. Tipranavir/ritonavir (TPV+RTV) Dolutegravir ↓ AUC ↓ 59% Cmax ↓ 47% Cτ ↓ 76% (inducción de enzimas UGT1A1 y CYP3A) La dosis recomendada en adultos de dolutegravir es de 50 mg dos veces al día cuando se administra de forma concomitante con tipranavir/ritonavir. En pacientes pediátricos la dosis diaria en función del peso debe ser administrada dos veces al día. En presencia de resistencia a los inhibidores de la integrasa se debe evitar esta combinación (ver sección 4.4). Fosamprenavir/ ritonavir (FPV+RTV) Dolutegravir ↓ AUC ↓ 35% Cmax ↓ 24% Cτ ↓ 49% (inducción de enzimas UGT1A1 y CYP3A) No es necesario un ajuste de dosis en ausencia de resistencia a los inhibidores de la integrasa. En presencia de resistencia a los inhibidores de la integrasa se deben considerar combinaciones alternativas que no incluyan fosamprenavir/ritonavir. Darunavir/ritonavir Dolutegravir ↓ AUC ↓ 22% Cmax ↓ 11% C24 ↓ 38% (inducción de enzimas UGT1A1 y CYP3A) No es necesario ajuste de dosis. Lopinavir/ritonavir Dolutegravir ↔ AUC ↓ 4% Cmax ↔ 0% C24 ↓ 6% No es necesario ajuste de dosis. Otros agentes antivirales Daclatasvir Dolutegravir ↔ AUC ↑ 33% Cmax ↑ 29% C? ↑ 45% Daclatasvir « Daclatasvir no modificó la concentración plasmática de dolutegravir de forma clínicamente significativa. Dolutegravir no modificó la concentración plasmática daclatasvir. No es necesario ajuste de dosis. Otros agentes Bloqueantes de canales de potasio Fampridina (también conocido como dalfampridina) Fampridina - La coadministración de dolutegravir podría provocar convulsiones debido a un incremento de la concentración en plasma de fampridina por la inhibición del transportador OCT2; no se ha estudiado la coadministración. La administración concomitante de fampridina con dolutegravir está contraindicada. Anticonvulsivantes Carbamazepina Dolutegravir ↓ AUC ↓ 49% Cmax ↓ 33% C? ↓ 73% La dosis recomendada en adultos de dolutegravir es de 50 mg dos veces al día cuando se administra de forma concomitante con carbamazepina. En pacientes pediátricos la dosis diaria en función del peso debe ser administrada dos veces al día. Para los pacientes con resistencia a los INI se deben utilizar, siempre que sea posible, alternativas a la carbamazepina. Oxcarbazepina Fenitoina Fenobarbital Dolutegravir ↓ (No estudiado, es de esperar una disminución debido a la inducción de enzimas UGT1A1 y CYP3A, se espera una reducción similar en la exposición tal y como se observa con la carbamazepina) La dosis recomendada en adultos de dolutegravir es de 50 mg dos veces al día cuando se administra de forma concomitante con estos inductores metabólicos. En pacientes pediátricos la dosis diaria en función del peso debe ser administrada dos veces al día. Para los pacientes con resistencia a los INI se deben utilizar, siempre que sea posible, alternativas que no incluyan estos inductores metabólicos. Agentes antimicóticos azoles Ketoconazol Fluconazol Itraconazol Posaconazol Voriconazol Dolutegravir ↔ (No estudiado) No es necesario ajuste de dosis. En base a datos de otros inhibidores de la CYP3A4, no se espera un aumento marcado. Medicamentos a base de plantas Hierba de San Juan Dolutegravir ↓ (No estudiado, es de esperar una disminución debido a la inducción de enzimas UGT1A1 y CYP3A se espera una reducción similar en la exposición tal como se observa con la carbamazepina) La dosis recomendada en adultos de dolutegravir es de 50 mg dos veces al día cuando se administra de forma concomitante con la hierba de San Juan. En pacientes pediátricos la dosis diaria en función del peso debe ser administrada dos veces al día. Para los pacientes con resistencia a los INI se deben utilizar, siempre que sea posible, alternativas que no incluyan la hierba de San Juan. Antiácidos y suplementos Antiácidos que contengan aluminio / magnesio Dolutegravir ↓ AUC ↓ 74% Cmax ↓ 72% (Complejo de unión a iones polivalentes) Los antiácidos que contengan aluminio/magnesio se deben tomar bien distanciados en tiempo respecto a la administración de dolutegravir (mínimo 2 horas después o 6 horas antes de la administración de Tivicay). Suplementos de calcio (administración en ayunas) Dolutegravir ↓ AUC ↓ 39% Cmax ↓ 37% C24 ↓ 39% (Complejo de unión a iones polivalentes) - Cuando se tome con comida, Tivicay y los suplementos o preparados multivitamínicos que contengan calcio, hierro o magnesio se pueden tomar a la vez. - Si Tivicay se administra en ayunas, estos suplementos se deben tomar como mínimo 2 horas después o 6 horas antes de tomar Tivicay. Cuando estos suplementos se tomaron a la vez que dolutegravir en ayunas se observó una disminución en la exposición a dolutegravir. En estado pospandrial, los cambios en la exposición tras la administración de dolutegravir a la vez que los suplementos de calcio o hierro se modificaron por el efecto de la comida, resultando en una exposición similar a la obtenida al administrar dolutegravir en ayunas. Suplementos de hierro (administración en ayunas) Dolutegravir ↓ AUC ↓ 54% Cmax ↓ 57% C24 ↓ 56% (Complejo de unión a iones polivalentes) Multivitamínicos (que contengan calcio, hierro y magnesio) (administración en ayunas) Dolutegravir ↓ AUC ↓ 33% Cmax ↓ 35% C24 ↓ 32% (Complejo de unión a iones polivalentes) Corticosteroides Prednisona Dolutegravir ↔ AUC ↑ 11% Cmax ↑ 6% Cτ ↑ 17% No es necesario ajuste de dosis. Antidiabéticos Metformina Metformina ↑ Cuando se administra de forma concomitante con 50 mg de dolutegravir una vez al día: Metformina AUC ↑ 79% Cmax ↑ 66% Cuando se administra de forma concomitante con 50 mg de dolutegravir dos veces al día: Metformina AUC ↑ 145 % Cmax ↑ 111% Con el fin de mantener el control glucémico, se debe considerar un ajuste de la dosis de metformina cuando se inicie e interrumpa la coadministración de dolutegravir con metformina. En pacientes con insuficiencia renal moderada se debe considerar un ajuste de la dosis de metformina cuando se administre de forma concomitante con dolutegravir, debido al mayor riesgo de acidosis láctica en pacientes con insuficiencia renal moderada debido al aumento de la concentración de metformina (sección 4.4). Antimicobacterianos Rifampicina Dolutegravir ↓ AUC ↓ 54% Cmax ↓ 43% Cτ ↓72% (inducción de enzimas UGT1A1 y CYP3A) La dosis recomendada en adultos de dolutegravir es de 50 mg dos veces al día cuando se administra de forma concomitante con rifampicina en la ausencia de resistencia a los inhibidores de la integrasa. En pacientes pediátricos la dosis diaria en función del peso debe ser administrada dos veces al día. En presencia de resistencia a los inhibidores de la integrasa se debe evitar esta combinación (ver sección 4.4). Rifabutina Dolutegravir ↔ AUC ↓ 5% Cmax ↑ 16% Cτ ↓ 30% (inducción de enzimas UGT1A1 y CYP3A) No es necesario ningún ajuste de dosis. Anticonceptivos orales Etinil estradiol (EE) and Norelgestromina (NGMN) Dolutegravir ↔ EE ↔ AUC ↑ 3% Cmax ↓ 1% NGMN ↔ AUC ↓ 2% Cmax ↓ 11% Dolutegravir no afectó a la farmacodinámica de la hormona luteinizante (LH), hormona estimulante del folículo (FSH) ni progesterona. No es necesario un ajuste de dosis de los anticonceptivos orales cuando se administran de forma concomitante con dolutegravir. Analgésicos Metadona Dolutegravir ↔ Metadona « AUC ↓ 2% Cmax ↔ 0% C? ↓ 1% No es necesario ningún ajuste de dosis de ninguno de ellos. Población pediátrica Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.