Vargatef 100 mg cápsulas blandas

Vargatef 150 mg cápsulas blandas

 

 

Vargatef 100 mg cápsulas blandas

Cada cápsula blanda contiene 100 mg de nintedanib (como esilato).

Excipiente(s) con efecto conocido

Cada cápsula contiene 1,2 mg de lecitina de soja.

 

Vargatef 150 mg cápsulas blandas

Cada cápsula blanda contiene 150 mg de nintedanib (como esilato).

Excipiente(s) con efecto conocido

Cada cápsula contiene 1,8 mg de lecitina de soja.

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

 

Cápsula blanda (cápsula).

 

Vargatef 100 mg cápsulas blandas

 

Cápsulas de gelatina blanda oblongas, opacas y de color melocotón (de aproximadamente 16 x 6 mm), marcadas en un lado con el logotipo de la empresa Boehringer Ingelheim y “100”.

 

Vargatef 150 mg cápsulas blandas

 

Cápsulas de gelatina blanda oblongas, opacas y de color marrón (de aproximadamente 18 x 7 mm), marcadas en un lado con el logotipo de la empresa Boehringer Ingelheim y “150”.

 

 

Vargatef está indicado en combinación con docetaxel para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) localmente avanzado, metastásico o localmente recurrente con histología tumoral de adenocarcinoma después de la quimioterapia de primera línea.

 

 

El tratamiento con Vargatef debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el empleo de terapias antineoplásicas.

 

Posología

La dosis recomendada de nintedanib es de 200 mg dos veces al día, administrado aproximadamente con 12 horas de diferencia los días del 2 al 21 de un ciclo de tratamiento estándar con docetaxel de 21 días.

 

Vargatef no se debe tomar el mismo día en el que se administre la quimioterapia con docetaxel (= día 1).

Si se olvida una dosis de nintedanib, la administración se debe reanudar a la dosis recomendada a la siguiente hora del programa establecido. Las dosis diarias individuales de nintedanib no deben aumentarse por encima de la dosis recomendada para compensar una dosis olvidada. No se debe superar la dosis diaria máxima recomendada de 400 mg.

 

Los pacientes pueden continuar el tratamiento con nintedanib después de suspender el tratamiento con docetaxel mientras se observen ventajas clínicas o hasta que se produzca una toxicidad inaceptable.

 

Para obtener información sobre la posología, las formas de administración y las modificaciones de la dosis de docetaxel, consulte la ficha técnica correspondiente a este fármaco.

 

Ajustes de la dosis

Como medida inicial para el manejo de reacciones adversas (ver Tabla 1 y 2) se debe interrumpir temporalmente el tratamiento con nintedanib hasta que la reacción adversa específica haya alcanzado de nuevo niveles que permitan la continuación del tratamiento (grado 1 o nivel basal).

 

El tratamiento con nintedanib puede reanudarse a una dosis reducida. Se recomiendan ajustes de la dosis en pasos de 100 mg al día (es decir, una reducción de 50 mg en cada dosis) basándose en la seguridad y la tolerabilidad individuales, tal como se describe en la Tabla 1 y en la Tabla 2.

 

En el caso de que la reacción o reacciones adversas persistan, es decir, si un paciente no tolera 100 mg dos veces al día, el tratamiento con Vargatef debe suspenderse de forma permanente. Si se producen aumentos específicos de los valores  de aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) a > 3 × límite superior de la normalidad (LSN) en combinación con un aumento de la bilirrubina total a ≥ 2 × LSN y de la fosfatasa alcalina (FA) < 2 × LSN (ver Tabla 2), el tratamiento con Vargatef se debe interrumpir. A menos que se haya constatado que existe otra causa para ello, Vargatef se debe suspender de forma permanente (ver también sección 4.4).

 

Tabla 1:              Ajustes de la dosis recomendados para Vargatef (nintedanib) en el caso de       

                          diarrea, vómitos y otras reacciones adversas no hematológicas o  

                          hematológicas
 

Reacción adversa según los CTCAE*	Ajuste de la dosis
Diarrea de grado ≥ 2 durante más de 7 días consecutivos a pesar de seguir un tratamiento antidiarreico O Diarrea de grado ≥ 3 a pesar de seguir un tratamiento antidiarreico	Después de la interrupción del tratamiento y de la recuperación al grado 1 o al nivel basal, reducción de la dosis de 200 mg dos veces al día a 150 mg dos veces al día y, si se considera necesaria una 2a reducción de la dosis, de 150 mg dos veces al día a 100 mg dos veces al día.
Vómitos de grado ≥ 2 Y/O Náuseas de grado ≥ 3 a pesar de seguir un tratamiento antiemético
Otras reacciones adversas no hematológicas o hematológicas de grado ≥ 3

*                    CTCAE: Criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos (por sus siglas en inglés)

 

Tabla 2:              Ajustes de la dosis recomendados para Vargatef (nintedanib) en el caso de

                          aumentos en los niveles de AST y/o ALT y bilirrubina

 

Aumento de los niveles de AST/ALT y bilirrubina	Ajuste de la dosis
Aumento de los valores de AST y/o ALT a > 2,5 × LSN en combinación con un aumento de la bilirrubina  total a ≥ 1,5 × LSN   O Aumento de los valores de AST y/o ALT a > 5 × LSN	Después de la interrupción del tratamiento y de la recuperación de los niveles de transaminasas a ≤ 2,5 × LSN en combinación con una recuperación de los niveles de bilirrubina a los valores normales, reducción de la dosis de 200 mg dos veces al día a 150 mg dos veces al día y, si se considera necesaria una 2a reducción de la dosis, de 150 mg dos veces al día a 100 mg dos veces al día.
Aumento de los valores de AST y/o ALT a > 3 × LSN en combinación con un aumento de la bilirrubina total a ≥ 2 × LSN y FA < 2 × LSN	A menos que se haya constatado que existe otra causa para ello, Vargatef se debe suspender de forma permanente.

AST: Aspartato aminotransferasa; ALT: Alanina aminotransferasa
FA: Fosfatasa alcalina; LSN: Límite superior de la normalidad

 

Poblaciones especiales

 

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Vargatef en niños de 0 a 18 años.

 

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)

No se observaron diferencias globales en la seguridad y la eficacia en pacientes de edad avanzada.

En el ensayo pivotal 1199.13, 85 pacientes (12,9 % de ellos con histología de adenocarcinoma) tenían una edad ≥ 70 años (mediana de edad: 72 años; intervalo: 70-80 años) (ver sección 5.1).

No es preciso realizar un ajuste de la dosis inicial en pacientes de edad avanzada (ver sección 5.2).

 

Raza y peso corporal

Basándose en los análisis farmacocinéticos (FC) poblacionales, a priori no es necesario realizar ajustes de la dosis de Vargatef (ver sección 5.2). Los datos de seguridad para pacientes de raza negra y afroamericana son limitados.

 

Insuficiencia renal

Menos del 1 % de una dosis única de nintedanib se elimina a través del riñón (ver sección 5.2). No es necesario ajustar la dosis inicial en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada. La seguridad, la eficacia y la farmacocinética de nintedanib no se han estudiado en pacientes con insuficiencia renal grave (< 30 ml/min de aclaramiento de creatinina).

 

Insuficiencia hepática

Nintedanib se elimina sobre todo a través de la excreción biliar y fecal (> 90 %). La exposición aumentó en pacientes con insuficiencia hepática (Child-Pugh A, Child-Pugh B; ver sección 5.2). Teniendo en cuenta los datos clínicos, no es necesario realizar un ajuste de la dosis inicial en el caso de pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A). Los datos de seguridad disponibles de 9 pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B) son limitados y resultan insuficientes para caracterizar esta población. La seguridad, la eficacia y la farmacocinética de nintedanib no se han investigado en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C). No se recomienda tratar con Vargatef a pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B) y grave (Child-Pugh C) (ver las secciones 4.4 y 5.2).

 

Forma de administración

Las cápsulas de Vargatef se deben tomar por vía oral, preferiblemente con alimentos, y tragarse enteras con agua, sin masticarlas. La cápsula no se debe abrir ni partir (ver sección 6.6).

 

 

Hipersensibilidad a nintedanib, a los cacahuetes, a la soja o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

 

 

Trastornos gastrointestinales

La diarrea fue la reacción adversa gastrointestinal descrita con más frecuencia y se produjo en estrecha relación temporal con la administración de docetaxel (ver sección 4.8). En el ensayo clínico LUME-Lung 1 (ver sección 5.1), la mayoría de los pacientes presentó diarrea de leve a moderada.

En el periodo de poscomercialización, se han notificado casos graves de diarrea causantes de deshidratación y trastornos electrolíticos con nintedanib. La diarrea se debe tratar en cuanto aparezcan los primeros síntomas con una adecuada hidratación y la administración de medicamentos antidiarreicos, como la loperamida; además, puede requerir la interrupción, la reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento con Vargatef (ver sección 4.2).

 

Las náuseas y los vómitos, en su mayoría de grado de leve a moderado, fueron reacciones adversas gastrointestinales descritas con frecuencia (ver sección 4.8). A pesar de administrar un tratamiento de soporte adecuado, puede ser necesaria la interrupción, la reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento con Vargatef (ver sección 4.2). Los tratamientos de soporte para las náuseas y los vómitos incluyen, entre otros, medicamentos antieméticos como son los glucocorticoides, los antihistamínicos o los antagonistas del receptor 5-HT3, así como una hidratación adecuada.

 

En el caso de producirse una deshidratación, es preciso administrar electrolitos y líquidos. Si se producen efectos adversos gastrointestinales relevantes, es necesario controlar los niveles plasmáticos de electrolitos. Puede ser necesaria la interrupción, la reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento con Vargatef (ver sección 4.2).

 

Neutropenia y sepsis

En los pacientes tratados con Vargatef en combinación con docetaxel, la frecuencia de neutropenia de grado ≥ 3 según los CTCAE fue mayor que en los pacientes tratados con docetaxel en monoterapia.

Se han observado complicaciones asociadas, como la sepsis o la neutropenia febril (incluidos casos mortales).

 

Los recuentos celulares sanguíneos se deben controlar durante el tratamiento, en particular durante el tratamiento combinado con docetaxel. En el caso de pacientes que reciben el tratamiento de nintedanib en combinación con docetaxel es necesario realizar un control frecuente de los recuentos celulares sanguíneos completos al principio de cada ciclo de tratamiento y alrededor de la fecha nadir, así como siempre que esté clínicamente indicado después de administrar el último ciclo de la combinación.

 

Función hepática

Teniendo en cuenta el aumento de la exposición, el riesgo de efectos adversos puede aumentar en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A; ver las secciones 4.2 y 5.2). Se dispone de datos limitados de seguridad de 9 pacientes con carcinoma hepatocelular e insuficiencia hepática moderada clasificados como Child-Pugh B. Aunque no se notificaron hallazgos inesperados de seguridad en estos pacientes, los datos son insuficientes para respaldar una recomendación para el tratamiento de pacientes con insuficiencia hepática moderada. La eficacia de nintedanib no se ha investigado en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B). La seguridad, la eficacia y la farmacocinética de nintedanib no se han estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C). El tratamiento con Vargatef no se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (ver sección 4.2).

 

Se han observado casos de daño hepático inducido por el fármaco con el tratamiento con nintedanib, incluido daño hepático grave con desenlace mortal. Los aumentos de las enzimas hepáticas (ALT, AST, FA, gamma-glutamiltransferasa [GGT]) y de la bilirrubina fueron reversibles en la mayoría de los casos al reducir la dosis o interrumpir el tratamiento.

 

Los niveles de transaminasas, FA y bilirrubina se deben evaluar antes de iniciar el tratamiento combinado de Vargatef más docetaxel. Los valores se deben controlar cuando esté clínicamente indicado o periódicamente durante el tratamiento, es decir, en la fase de combinación con docetaxel al principio de cada ciclo de tratamiento y una vez al mes en el caso de que el tratamiento con Vargatef se continúe como monoterapia después de suspender el tratamiento con docetaxel.

 

Si se detectan aumentos relevantes de las enzimas hepáticas, puede ser necesaria la interrupción, la reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento con Vargatef (ver sección 4.2). Asimismo, es preciso investigar otras posibles causas de los aumentos de las enzimas hepáticas y tomar las medidas correspondientes que sean necesarias. Si se producen cambios específicos en los valores hepáticos (AST/ALT > 3 × LSN; bilirrubina total ≥ 2 × LSN y FA < 2 × LSN), el tratamiento con Vargatef se debe interrumpir. A menos que se haya constatado que existe otra causa para ello, Vargatef se debe suspender de forma permanente (ver sección 4.2).

 

Los pacientes con bajo peso corporal (< 65 kg), los pacientes de raza asiática y las mujeres tienen un mayor riesgo de aumento de las enzimas hepáticas. La exposición a nintedanib aumentó de manera lineal con la edad del paciente, lo cual puede también aumentar el riesgo de presentar un aumento de las enzimas hepáticas (ver sección 5.2). Se recomienda realizar un control estrecho en pacientes con estos factores de riesgo.

 

Función renal

Se han notificado casos de insuficiencia/fallo renal, algunos de ellos con un desenlace mortal, con el uso de nintedanib (ver sección 4.8).

Los pacientes deben ser controlados durante el tratamiento con nintedanib, con especial atención aquellos que presenten factores de riesgo para insuficiencia/fallo renal. En caso de insuficiencia/fallo renal, se debe considerar el ajuste del tratamiento (ver sección 4.2 Ajustes de la dosis).

 

Hemorragia

La inhibición del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR, por sus siglas en inglés) puede estar asociada a un aumento del riesgo de hemorragia. En el ensayo clínico (LUME-Lung 1; ver sección 5.1) realizado con Vargatef, la frecuencia de hemorragia  fue similar en los dos grupos de tratamiento (ver sección 4.8). La epistaxis de leve a moderada representó el episodio hemorrágico más frecuente. La mayoría de los episodios hemorrágicos mortales estuvieron asociados al tumor. No se produjeron desequilibrios de hemorragias respiratorias o mortales  y no se comunicaron hemorragias intracraneales.

 

Los pacientes con hemorragia pulmonar reciente (> 2,5 ml de sangre roja), así como los pacientes con tumores centralmente localizados con signos radiográficos de invasión local de los vasos sanguíneos principales o signos radiográficos de tumores cavitados o necróticos, se excluyeron de los ensayos clínicos. Por lo tanto, no se recomienda tratar a estos pacientes con Vargatef.

 

Se han notificado episodios de hemorragia no graves y graves, algunos de ellos mortales, en el periodo de poscomercialización, incluidos pacientes con o sin tratamiento anticoagulante u otros medicamentos que podrían causar hemorragia (para los datos de ensayos clínicos, ver también “Anticoagulación terapéutica” más abajo). En caso de hemorragia, se debe considerar el ajuste de la dosis, la interrupción o la suspensión del tratamiento basándose en la evaluación clínica (ver sección 4.2). Los episodios de hemorragia durante la poscomercialización afectan, entre otros, a órganos de los sistemas gastrointestinal, respiratorio y nervioso central, si bien los más frecuentes son respiratorios.

 

Anticoagulación terapéutica

No existen datos de ensayos clínicos relativos a pacientes con una predisposición hereditaria a la hemorragia ni relativos a pacientes que reciben una dosis completa de anticoagulante antes de iniciar el tratamiento con Vargatef (para la experiencia de poscomercialización, ver “Hemorragia” más arriba). En el caso de pacientes que seguían un tratamiento crónico con bajas dosis de heparinas de bajo peso molecular o de ácido acetilsalicílico, no se observó un aumento de la frecuencia de hemorragias. Los pacientes que desarrollaron episodios tromboembólicos durante el tratamiento y que requirieron un tratamiento anticoagulante pudieron continuar el tratamiento con Vargatef y no mostraron un aumento en la frecuencia de episodios hemorrágicos. Los pacientes que tomen anticoagulantes de forma conjunta, tales como warfarina o fenprocumón, se deben controlar de forma regular para ver si se producen cambios en el tiempo de protrombina, el índice internacional normalizado (INR, por sus siglas en inglés) y los episodios hemorrágicos clínicos.

 

Metástasis cerebral

Metástasis cerebral estable
No se observó un aumento de la frecuencia de hemorragia cerebral en pacientes con metástasis cerebrales pretratadas de forma adecuada que se habían mantenido estables durante ≥ 4 semanas antes de comenzar el tratamiento con Vargatef. No obstante, es preciso controlar de forma estrecha a tales pacientes para ver si se producen signos y síntomas de hemorragia cerebral. 

 

Metástasis cerebral activa
Los pacientes con metástasis cerebral activa se excluyeron de los ensayos clínicos, por lo que no se recomienda tratarlos con Vargatef.

 

Tromboembolismo venoso

Los pacientes tratados con Vargatef presentan un mayor riesgo de sufrir un tromboembolismo venoso, incluidas la embolia pulmonar y la trombosis venosa profunda. Es preciso controlar de forma estrecha a tales pacientes para ver si se producen episodios tromboembólicos. Se debe tener precaución especialmente en pacientes con factores de riesgo adicionales de episodios tromboembólicos. El tratamiento con Vargatef se debe suspender en el caso de pacientes con reacciones tromboembólicas venosas que puedan poner en peligro su vida.

 

Episodios tromboembólicos arteriales

La frecuencia de episodios tromboembólicos arteriales fue similar entre los dos grupos de tratamiento en el ensayo de fase 3 1199.13 (LUME-Lung 1). Los pacientes con antecedentes recientes de infarto de miocardio o ictus se excluyeron de este ensayo. No obstante, se observó un aumento de la frecuencia de episodios tromboembólicos arteriales en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática (FPI) tratados con nintedanib en monoterapia. Tome las debidas precauciones cuando trate a pacientes con un alto riesgo cardiovascular, incluida una enfermedad de las arterias coronarias conocida. En pacientes que desarrollan signos o síntomas de isquemia miocárdica aguda, se debe valorar la necesidad de interrumpir el tratamiento.

 

Aneurismas y disecciones arteriales

El uso de inhibidores de la vía del VEGF en pacientes con o sin hipertensión puede promover la formación de aneurismas y/o disecciones arteriales. Antes de iniciar el tratamiento con Vargatef, este riesgo se debe evaluar de forma cuidadosa en pacientes con factores de riesgo como hipertensión o antecedentes de aneurisma.

 

Perforaciones gastrointestinales y colitis isquémica

La frecuencia de perforaciones gastrointestinales fue similar entre los grupos de tratamiento del ensayo clínico. No obstante, teniendo en cuenta el mecanismo de acción, los pacientes tratados con Vargatef pueden presentar un mayor riesgo de sufrir perforaciones gastrointestinales. Se han notificado casos de perforaciones gastrointestinales y colitis isquémica, algunos de ellos mortales, durante el periodo de poscomercialización de nintedanib. Se deberán tomar las debidas precauciones cuando se trate a pacientes que se hayan sometido anteriormente a una cirugía abdominal o que presenten antecedentes recientes de perforación de vísceras huecas. Así pues, el tratamiento con Vargatef se debe iniciar como mínimo 4 semanas después de una cirugía mayor. El tratamiento con Vargatef se debe suspender de forma permanente en el caso de pacientes que desarrollen una perforación gastrointestinal. En pacientes que presenten colitis isquémica, el tratamiento con Vargatef se debe interrumpir y, de forma excepcional, se puede reanudar tras la resolución completa de la colitis isquémica y tras una evaluación meticulosa del estado del paciente y de otros factores de riesgo.

 

Proteinuria en rango nefrótico

En el periodo de poscomercialización, se han notificado muy pocos casos de proteinuria en rango nefrótico. Los hallazgos histológicos en casos individuales eran compatibles con microangiopatía glomerular con o sin trombos renales. Se ha observado la desaparición de los síntomas tras suspender el tratamiento con Vargatef. En pacientes que desarrollan signos o síntomas de síndrome nefrótico se debe valorar la necesidad de interrumpir el tratamiento.

 

Síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR)

 

Se han notificado algunos casos de síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR) en el periodo poscomercialización.

 

El SEPR es un trastorno neurológico (confirmado mediante una imagen por resonancia magnética) que puede manifestarse con cefalea, hipertensión, alteraciones visuales, convulsiones, letargo, confusión y otras alteraciones visuales y neurológicas y que puede ser mortal. Se han notificado casos de SEPR con otros inhibidores del VEGF.

Si se sospecha un SEPR, se debe interrumpir el tratamiento con nintedanib. No hay experiencia sobre el reinicio del tratamiento con nintedanib en pacientes que han experimentado previamente SEPR, por lo que la decisión se basará en el criterio del médico.

 

Complicaciones en la cicatrización de las heridas

Teniendo en cuenta su mecanismo de acción, nintedanib puede dificultar la cicatrización de las heridas. En el ensayo LUME-Lung 1 no se observó un aumento de la frecuencia de complicaciones en la cicatrización de las heridas. No se realizaron ensayos específicos para evaluar el efecto de nintedanib sobre la cicatrización de las heridas. Así pues, el tratamiento con Vargatef solo se debe iniciar o, en el caso de una interrupción perioperatoria, reanudar basándose en la evaluación clínica de una adecuada cicatrización de las heridas.

 

Efectos en el intervalo QT

 

No se observó ninguna prolongación del intervalo QT para nintedanib en el programa de ensayos clínicos (ver sección 5.1).

Como se sabe que otros inhibidores de la tirosina cinasa ejercen un efecto sobre el intervalo QT, se deberán tomar las debidas precauciones cuando se administre nintedanib a pacientes que puedan desarrollar una prolongación del intervalo QTc.

 

Reacción alérgica

Se sabe que los productos alimenticios con soja provocan reacciones alérgicas, incluido un choque anafiláctico grave, en personas con alergia a la soja. Los pacientes con una alergia conocida a la proteína del cacahuete presentan un mayor riesgo de desarrollar reacciones graves a los preparados de soja.

 

Poblaciones especiales

En el ensayo 1199.13 (LUME-Lung 1), la frecuencia de efectos adversos graves en pacientes tratados con nintedanib más docetaxel fue mayor en los pacientes con un peso corporal inferior a 50 kg que en los pacientes con un peso ≥ 50 kg; no obstante, el número de pacientes con un peso corporal inferior a 50 kg fue reducido. Así pues, se recomienda realizar un control estrecho en el caso de pacientes que pesen < 50 kg.

 

 

Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos.

 

Glicoproteína-P (gp-P)

Nintedanib es un sustrato de la gp-P (ver sección 5.2). Su administración conjunta con ketoconazol, un potente inhibidor de la gp-P, aumentó la exposición a nintedanib 1,61 veces basándose en el AUC y 1,83 veces basándose en la Cmax en un estudio específico de interacción farmacológica. En un estudio de interacción farmacológica con rifampicina, un potente inductor de la gp-P, la exposición a nintedanib disminuyó al 50,3 % basándose en el AUC y al 60,3 % basándose en la Cmax en la administración conjunta con rifampicina en comparación con la administración de nintedanib en monoterapia. Si se administran de forma conjunta con nintedanib, los inhibidores potentes de la gp-P (por ejemplo, ketoconazol o eritromicina) pueden aumentar la exposición a nintedanib. En tales casos, es preciso controlar estrechamente a los pacientes para evaluar la tolerabilidad de nintedanib. El tratamiento de las reacciones adversas puede requerir la interrupción, la reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento con Vargatef (ver sección 4.2).

 

Los inductores potentes de la gp-P (por ejemplo, rifampicina, carbamazepina, fenitoína y hierba de San Juan) pueden disminuir la exposición a nintedanib. La administración conjunta con nintedanib se debe valorar cuidadosamente.

 

Enzimas del citocromo (CYP)

Tan solo una pequeña proporción de la biotransformación de nintedanib se produce a través de las vías del CYP. Nintedanib y sus metabolitos, la porción de ácido libre BIBF 1202 y su glucurónido, glucurónido de BIBF 1202, no inhibieron ni indujeron las enzimas CYP en estudios preclínicos (ver sección 5.2). Así pues, se considera que hay pocas probabilidades de que se produzcan interacciones farmacológicas con nintedanib basándose en el metabolismo del CYP.

 

Administración conjunta con otros medicamentos

La administración conjunta de nintedanib con docetaxel (75 mg/m²) no afectó significativamente a la farmacocinética de estos medicamentos.

 

La administración conjunta de nintedanib con anticonceptivos hormonales orales no alteró la farmacocinética de los anticonceptivos hormonales orales de forma significativa (ver sección 5.2).

 

 

Mujeres en edad fértil / Anticoncepción

Nintedanib puede causar daño fetal en humanos (ver sección 5.3). Se debe advertir a las mujeres en edad fértil para que eviten quedarse embarazadas mientras reciban tratamiento con Vargatef y para que utilicen métodos anticonceptivos altamente efectivos al inicio del tratamiento, durante el mismo y al menos 3 meses después de la última dosis de Vargatef. Nintedanib no afecta de manera relevante a la exposición plasmática de etinilestradiol y levonorgestrel (ver sección 5.2). La eficacia de los anticonceptivos hormonales orales puede verse reducida por los vómitos y/o la diarrea u otras situaciones en las que la absorción pueda verse afectada. Se debe advertir a las mujeres que tomen anticonceptivos hormonales orales y que experimenten estas situaciones que utilicen un método anticonceptivo alternativo altamente efectivo.

 

Embarazo

No existe información sobre el uso de Vargatef en mujeres embarazadas, pero los estudios preclínicos de este fármaco en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Como nintedanib puede causar daño fetal también en humanos, no debe utilizarse durante el embarazo a menos que la situación clínica requiera tratamiento. Es necesario realizar una prueba de embarazo, como mínimo, antes del tratamiento con Vargatef.

Se debe aconsejar a las pacientes que informen a su médico o farmacéutico si se quedan embarazadas durante el tratamiento con Vargatef.

 

Si una paciente se queda embarazada mientras está recibiendo tratamiento con Vargatef, deberá recibir la información correspondiente sobre el riesgo potencial que existe para el feto. En este caso, se debe valorar la necesidad de finalizar el tratamiento con Vargatef.

 

Lactancia

No se dispone de información relativa a la excreción de nintedanib y sus metabolitos en la leche materna.

Los estudios preclínicos mostraron que pequeñas cantidades de nintedanib y sus metabolitos (≤ 0,5 % de la dosis administrada) se secretaban en la leche de las ratas lactantes. No se puede excluir el riesgo en niños lactantes. Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con Vargatef.

 

Fertilidad

Basándose en las investigaciones preclínicas, no hay pruebas de afectación de la fertilidad masculina (ver sección 5.3). No se dispone de datos con humanos o animales sobre los potenciales efectos de nintedanib en la fertilidad femenina.

 

 

La influencia de Vargatef sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Se aconsejará a los pacientes que tomen las debidas precauciones cuando conduzcan o utilicen máquinas si están siguiendo un tratamiento con Vargatef.

 

 

Resumen del perfil de seguridad

Los datos de seguridad que se incluyen en los apartados siguientes se basan en el ensayo pivotal de fase 3, aleatorizado, doble ciego y global 1199.13 (LUME-Lung 1), que comparó el tratamiento con nintedanib más docetaxel con el de placebo más docetaxel en pacientes con un CPNM localmente avanzado, metastásico o recurrente después de una quimioterapia de primera línea, y en los datos observados durante el periodo de poscomercialización. Las reacciones adversas a medicamentos (RAM) específicas de nintedanib que se describieron con más frecuencia fueron diarrea, aumento de los valores de las enzimas hepáticas (ALT y AST) y vómitos. La Tabla 3 incluye un resumen de las reacciones adversas según la Clasificación por Órganos y Sistemas. Para obtener información sobre el manejo de reacciones adversas específicas, ver sección 4.4. A continuación se incluye información sobre reacciones adversas específicas observadas en el ensayo LUME-Lung 1.

 

Tabla de reacciones adversas

La Tabla 3 resume la frecuencia de las reacciones adversas que se describieron en el ensayo pivotal LUME-Lung 1 para pacientes con un CPNM de histología de adenocarcinoma (n = 320) o a partir del periodo de poscomercialización. Para clasificar las RAM por frecuencia se utilizan los siguientes términos: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000), frecuencia no conocida (no se puede estimar a partir de los datos disponibles).

Dentro de cada grupo de frecuencia las reacciones adversas se presentan por orden descendente de gravedad.

 

Tabla 3:       Resumen de RAM por categoría de frecuencia

 

Clasificación por órganos y sistemas	Muy frecuentes (≥ 1/10)	Frecuentes (≥ 1/100 < 1/10)	Poco frecuentes (≥ 1/1 000 < 1/100)	Frecuencia no conocida
Infecciones e infestaciones		Neutropenia febril, abscesos, sepsis
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Neutropenia (incluye neutropenia febril)	Trombocitopenia
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Apetito disminuido, desequilibrio electrolítico	Deshidratación, disminución del peso
Trastornos del sistema nervioso	Neuropatía periférica	Cefalea1)		Síndrome de encefalopatía posterior reversible
Trastornos cardiacos			Infarto de miocardio (ver sección 4.4)
Trastornos vasculares	Hemorragia1) (ver sección 4.4)	Tromboembolia venosa3), hipertensión		Aneurismas y disecciones arteriales
Trastornos gastrointestinales	Diarrea, vómitos, náuseas, dolor abdominal		Perforación1), pancreatitis2)	Colitis
Trastornos hepatobiliares	Alanina aminotransferasa elevada (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) elevada, aumento de la fosfatasa alcalina (FA) en sangre	Hiperbilirrubinemia, gamma- glutamiltransferasa (GGT) elevada	Daño hepático inducido por el fármaco
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Mucositis (incluida estomatitis), erupción, alopecia1)	Prurito
Trastornos renales y urinarios		Proteinuria1)	Fallo renal (ver sección 4.4)

1. En los ensayos clínicos, la frecuencia no fue mayor en los pacientes tratados con nintedanib más docetaxel que en los pacientes tratados con placebo más docetaxel.
2. Se han notificado episodios de pancreatitis en pacientes que tomaban nintedanib para el tratamiento de la FPI y el CPNM. La mayoría de estos episodios se notificaron en pacientes con la indicación de FPI.
3. Se han notificado casos de embolia pulmonar.

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas 

 

Diarrea

La diarrea se produjo en el 43,4 % (grado ≥ 3: 6,3 %) de los pacientes con adenocarcinoma del grupo tratado con nintedanib. La mayoría de las reacciones adversas se produjeron en estrecha relación temporal con la administración de docetaxel. La mayor parte de los pacientes se recuperó de la diarrea después de la interrupción del tratamiento, un tratamiento antidiarreico y una reducción de la dosis de nintedanib.

 

Para conocer las medidas y los ajustes de la dosis recomendados en los casos de diarrea, ver las secciones 4.4 y 4.2, respectivamente.

 

Aumento de las enzimas hepáticas e hiperbilirrubinemia

Se produjeron reacciones adversas relacionadas con el hígado en el 42,8 % de los pacientes tratados con nintedanib. Aproximadamente un tercio de estos pacientes presentaron reacciones adversas relacionadas con el hígado con una intensidad de grado ≥ 3. En pacientes con parámetros hepáticos elevados, la reducción gradual de la dosis fue la medida adecuada y la suspensión del tratamiento solo fue necesaria en el 2,2 % de los pacientes. Los aumentos de los parámetros hepáticos fueron reversibles en la mayoría de los pacientes.

 

Para obtener información sobre las poblaciones especiales y sobre las medidas y ajustes de la dosis recomendados en los casos de aumento de las enzimas hepáticas y de la bilirrubina, ver las secciones 4.4 y 4.2, respectivamente.

 

Neutropenia, neutropenia febril y sepsis

La sepsis y la neutropenia febril se han descrito como complicaciones asociadas a la neutropenia. Los índices de sepsis (1,3 %) y de neutropenia febril (7,5 %) aumentaron más en el grupo tratado con nintedanib que en el grupo tratado con placebo. Es importante controlar los recuentos celulares sanguíneos del paciente durante el tratamiento, en particular durante el tratamiento combinado con docetaxel (ver sección 4.4).

 

Hemorragia

Se han notificado episodios de hemorragia no graves y graves, algunos de ellos mortales, en el periodo de poscomercialización, incluidos pacientes con o sin tratamiento anticoagulante u otros medicamentos que podrían causar hemorragia. Los episodios de hemorragia durante la poscomercialización afectan, entre otros, a órganos de los sistemas gastrointestinal, respiratorio y nervioso central, si bien los más frecuentes son respiratorios (ver también sección 4.4).

 

Perforación

Como cabe esperar por su mecanismo de acción, en pacientes tratados con nintedanib se puede producir una perforación. Sin embargo, la frecuencia de pacientes con perforación gastrointestinal fue baja.

 

Neuropatía periférica

También se sabe que se produce neuropatía periférica en el tratamiento con docetaxel. La neuropatía periférica se describió en el 16,5 % de los pacientes del grupo tratado con placebo y en el 19,1 % de los pacientes del grupo de nintedanib.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

 

 

No hay ningún antídoto ni tratamiento específico en el caso de producirse una sobredosis de nintedanib. La dosis única más alta de nintedanib administrada en estudios de fase I fue de 450 mg una vez al día. Además, 2 pacientes presentaron una sobredosis de un máximo de 600 mg dos veces al día durante un máximo de ocho días. Los efectos adversos observados coincidieron con el perfil de seguridad conocido de nintedanib, es decir, aumento de las enzimas hepáticas y síntomas gastrointestinales. Ambos pacientes se recuperaron de estas reacciones adversas. En el caso de producirse una sobredosis, es preciso interrumpir el tratamiento e iniciar las medidas de apoyo generales que resulten adecuadas.

 

 

Grupo farmacoterapéutico: Antineoplásicos, inhibidores de la proteína cinasa, código ATC: L01EX09

 

Mecanismo de acción

Nintedanib es un triple inhibidor de la angiocinasa que bloquea los receptores del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGFR -1-3), los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR α y ß) y los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR 1-3). Nintedanib se une de forma competitiva al sitio de unión de adenosina-trifosfato (ATP) de estos receptores y bloquea la señalización intracelular, que es crucial para la proliferación y la supervivencia de las células endoteliales y perivasculares (pericitos y células del músculo liso vasculares). Además, se inhiben la proteína tirosina cinasa 3 similar a Fms (Flt), la proteína tirosina cinasa específica de linfocitos (Lck) y la proteína tirosina cinasa protooncogénica Src (Src).

 

Efectos farmacodinámicos

La angiogénesis tumoral es una característica fundamental que contribuye al crecimiento y la progresión tumorales y a la formación de metástasis, y se activa predominantemente por la liberación de factores proangiogénicos secretados por la célula tumoral (es decir, VEGF y bFGF) para atraer a las células endoteliales del huésped así como a las células perivasculares con el fin de facilitar el suministro de oxígeno y nutrientes a través del sistema vascular del huésped. En modelos preclínicos de la enfermedad, nintedanib en monoterapia interfirió de forma eficaz en la formación y el mantenimiento del sistema vascular tumoral, lo que dio lugar a una inhibición del crecimiento tumoral y a una estasis tumoral. En particular, el tratamiento de xenoinjertos tumorales con nintedanib dio lugar a una rápida reducción en la densidad de los microvasos tumorales, la cobertura de los vasos por pericitos y la perfusión tumoral.

 

Las mediciones realizadas por resonancia magnética dinámica realizada con contraste (DCE-MRI, por sus siglas en inglés) mostraron un efecto antiangiogénico de nintedanib en humanos. Este no fue claramente dependiente de la dosis, pero la mayor parte de las respuestas se observaron a dosis ≥ 200 mg. La regresión logística reveló una asociación estadísticamente significativa entre el efecto antiangiogénico y la exposición a nintedanib. Los efectos en la DCE-MRI se observaron de 24 a 48 horas después de la primera toma del medicamento y se mantuvieron o incluso aumentaron después del tratamiento continuo durante varias semanas. No se encontró ninguna correlación entre la respuesta en la DCE-MRI y la reducción posterior clínicamente significativa del tamaño de la lesión diana, pero la respuesta en la DCE-MRI se asoció a la estabilización de la enfermedad.

 

Eficacia clínica y seguridad

Eficacia en el ensayo pivotal de fase 3 LUME-Lung 1

La eficacia y la seguridad de Vargatef se evaluaron en 1 314 pacientes adultos con CPNM localmente avanzado, metastásico o recurrente después de una primera línea de quimioterapia. “Localmente recurrente” se definió como una recidiva local del tumor sin metástasis al comienzo del ensayo. El ensayo incluyó a 658 pacientes (50,1 %) con adenocarcinoma, 555 pacientes (42,2 %) con carcinoma epidermoide y 101 pacientes (7,7 %) con otras histologías tumorales. 

 

Los pacientes se aleatorizaron (1:1) para recibir 200 mg de nintedanib por vía oral dos veces al día en combinación con 75 mg/m2 de docetaxel intravenoso cada 21 días (n = 655) o placebo por vía oral dos veces al día en combinación con 75 mg/m2 de docetaxel cada 21 días (n = 659). La aleatorización se estratificó según el estado ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) (0 frente a 1), el tratamiento anterior con bevacizumab (sí frente a no), las metástasis cerebrales (sí frente a no) y la histología del tumor (histología escamosa frente a no escamosa).

 

Las características de los pacientes estaban bien distribuidas entre los grupos de tratamiento dentro de la población global y dentro de los subgrupos de acuerdo con la histología. En la población global, el 72,7 % de los pacientes eran varones. La mayoría de los pacientes era de raza no asiática (81,6 %), la mediana de edad era de 60,0 años y el estado ECOG basal era 0 (28,6 %) o 1 (71,3 %); un paciente tenía un estado ECOG basal de 2. El 5,8 % de los pacientes presentó una metástasis cerebral estable al comienzo del ensayo y el 3,8 % había recibido un tratamiento anterior con bevacizumab.

El estadio de la enfermedad se determinó en el momento del diagnóstico utilizando la edición 6 o 7 del sistema de clasificación UICC (Union Internationale Conte le Cancer)/AJCC (American Joint Committee on Cancer). En la población global, el 16,0 % de los pacientes tenían un estadio de la enfermedad < IIIB/IV, el 22,4 % tenían un estadio de la enfermedad IIIB y el 61,6 % tenían un estadio de la enfermedad IV. El 9,2 % de los pacientes entraron en el ensayo con enfermedad localmente recurrente evaluada en el momento basal. En el caso de pacientes con histología tumoral de adenocarcinoma, el 15,8 % tenían un estadio de la enfermedad < IIIB/IV, el 15,2 % tenían un estadio de la enfermedad IIIB y el 69,0 % tenían un estadio de la enfermedad IV.

El 5,8 % de los pacientes con adenocarcinoma entraron en el ensayo con enfermedad localmente recurrente evaluada en el momento basal.

 

La variable primaria del estudio fue la supervivencia libre de progresión (SLP), evaluada por un comité de revisión independiente (IRC, por sus siglas en inglés), en la población global del estudio con intención de tratar (ITT, por sus siglas en inglés) y examinada según la histología. La supervivencia global (SG) fue la variable secundaria clave. Otras variables relativas a la eficacia incluyeron la respuesta objetiva, el control de la enfermedad, el cambio en el tamaño del tumor y la calidad de vida relacionada con la salud de los pacientes.

 

La adición de nintedanib a docetaxel produjo una reducción estadísticamente significativa del 21 % en el riesgo de progresión o muerte en el caso de la población global (cociente de riesgos [hazard ratio] 0,79; intervalo de confianza [IC] del 95 %: 0,68-0,92; p = 0,0019), tal como determinó el comité de revisión independiente (IRC). Este resultado se confirmó en el estudio de seguimiento de la SLP (cociente de riesgos [hazard ratio] 0,85; IC del 95 %: 0,75-0,96; p = 0,0070), que incluyó todos los episodios recopilados en el momento del análisis final de la SG. El análisis de la supervivencia global en la población de pacientes global no alcanzó una significación estadística (cociente de riesgos [hazard ratio]: 0,94; IC del 95 %: 0,83-1,05).

Cabe reseñar que los análisis planificados previamente según la histología presentaron una diferencia estadísticamente significativa en la SG entre los grupos de tratamiento solamente en la población con adenocarcinoma (ver Tabla 4).

 

Como se muestra en la Tabla 4, la adición de nintedanib a docetaxel produjo una reducción estadísticamente significativa del 23 % en el riesgo de progresión o muerte en el caso de la población con adenocarcinoma (cociente de riesgos [hazard ratio] 0,77; IC del 95 %: 0,62-0,96). En línea con estas observaciones, las otras variables del ensayo relacionadas, tales como el control de la enfermedad y el cambio en el tamaño del tumor, mostraron una mejoría significativa.

 

Tabla 4:              Resultados de eficacia del ensayo LUME-Lung 1 para pacientes con una histología tumoral de adenocarcinoma

 

	Vargatef + docetaxel	Placebo + docetaxel
Supervivencia libre de progresión (SLP)*: análisis principal
Pacientes, n	277	285
Número de muertes o progresiones, n (%)	152 (54,9)	180 (63,2)
Mediana de SLP (meses)	4,0	2,8
Cociente de riesgos (hazard ratio) (IC del 95 %)	0,77 (0,62; 0,96)
Valor de p de la prueba del orden logarítmico estratificada**	0,0193
Supervivencia libre de progresión (SLP)***: análisis de seguimiento
Pacientes, n	322	336
Número de muertes o progresiones, n (%)	255 (79,2)	267 (79,5)
Mediana de SLP (meses)	4,2	2,8
Cociente de riesgos (hazard ratio) (IC del 95 %)	0,84 (0,71; 1,00)
Valor de p de la prueba del orden logarítmico estratificada**	0,0485
Control de la enfermedad (%)	60,2	44,0
Cociente de posibilidades (odds ratio) (IC del 95 %)+	1,93 (1,42; 2,64)
Valor de p+	< 0,0001
Respuesta objetiva (%)	4,7	3,6
Cociente de posibilidades (odds ratio) (IC del 95 %)+	1,32 (0,61; 2,93)
Valor de p+	0,4770
Reducción del tamaño tumoral (%)°	-7,76	-0,97
Valor de p°	0,0002
Supervivencia global (SG)***
Pacientes, n	322	336
Número de muertes, n (%)	259 (80,4)	276 (82,1)
Mediana de SG (meses)	12,6	10,3
Cociente de riesgos (hazard ratio) (IC del 95 %)	0,83 (0,70; 0,99)
Valor de p de la prueba del orden logarítmico estratificada*	0,0359

IC: intervalo de confianza

*   Análisis principal de la SLP, cuando se habían observado 713 episodios de SLP basándose en la evaluación realizada por el IRC en la población ITT global (332 episodios en pacientes con adenocarcinoma).

**              Estratificada por el estado funcional ECOG basal (0 frente a 1), las metástasis cerebrales en el momento basal (sí frente a no) y el tratamiento anterior con bevacizumab (sí frente a no).

***              Análisis de la SG y análisis de seguimiento de la SLP realizados cuando se observaron 1 121 casos de muerte en la población ITT global (535 episodios en pacientes con adenocarcinoma).

+              El cociente de posibilidades (odds ratio) y el valor de p se obtuvieron a partir de un modelo de regresión logística ajustado para la puntuación ECOG basal (0 frente a 1).

°              Media ajustada del mejor porcentaje de cambio respecto al valor basal y valor de p generado de un modelo ANOVA que realiza un ajuste de la puntuación ECOG basal (0 frente a 1), las metástasis cerebrales en el momento basal (sí frente a no) y el tratamiento anterior con bevacizumab (sí frente a no).

 

En pacientes con adenocarcinoma se demostró una mejoría estadísticamente significativa en la

 

 

SG, que corrobora la eficacia del tratamiento con nintedanib más docetaxel, con un 17 % de reducción en el riesgo de muerte (cociente de riesgos [hazard ratio] 0,83; p = 0,0359) y una mediana de mejoría en la SG de 2,3 meses (10,3 frente a 12,6 meses, Figura 1).

 

Figura 1:                Curva de Kaplan-Meier relativa a la supervivencia global en pacientes con   

                          histología tumoral de adenocarcinoma por grupo de tratamiento en el ensayo  

                          LUME-Lung 1

 

 

 

Se realizó una evaluación preespecificada en la población de pacientes con adenocarcinoma en los que se consideraba que habían entrado en el ensayo con un especial mal pronóstico para el tratamiento, es decir, pacientes que habían experimentado una progresión de la enfermedad durante el tratamiento de primera línea o poco después del inicio del mismo antes de comenzar el ensayo. Esta población incluyó a los pacientes con un adenocarcinoma que se determinó en el momento basal que habían experimentado una progresión de la enfermedad y fueron incluidos en el ensayo con un intervalo inferior a 9 meses después de iniciar el tratamiento de primera línea. El tratamiento de estos pacientes con nintedanib en combinación con docetaxel redujo el riesgo de muerte en un 25 % en comparación con placebo más docetaxel (cociente de riesgos [hazard ratio] 0,75; IC del 95 %: 0,60-0,92; p = 0,0073). La mediana de SG mejoró en 3 meses (nintedanib: 10,9 meses; placebo: 7,9 meses). En un análisis posterior en pacientes con adenocarcinoma que habían experimentado una progresión de la enfermedad y que fueron incluidos en el ensayo con un intervalo ≥ 9 meses después de iniciar el tratamiento de primera línea, la diferencia no fue estadísticamente significativa (cociente de riesgos [hazard ratio] para la SG: 0,89; IC del 95 %: 0,66-1,19).

La proporción de pacientes con adenocarcinoma en estadio < IIIB/IV en el momento del diagnóstico fue reducida y estuvo equilibrada entre los grupos de tratamiento (placebo: 54 pacientes [16,1 %]; nintedanib: 50 pacientes [15,5 %]). El cociente de riesgos (hazard ratio) de estos pacientes para la SLP y la SG fue de 1,24 (IC del 95 %: 0,68-2,28) y 1,09 (IC del 95 %: 0,70-1,70) respectivamente. No obstante, el tamaño de la muestra era pequeño, no hubo una interacción significativa y el IC fue amplio e incluyó el cociente de riesgos (hazard ratio) para la SG de la población global con adenocarcinoma.

 

Calidad de vida

El tratamiento con nintedanib no produjo un cambio significativo en el tiempo hasta el deterioro de los síntomas preespecificados, tos, disnea y dolor, pero dio lugar a un deterioro significativo en la escala de síntomas de diarrea. Sin embargo, la mejoría global proporcionada por el tratamiento con nintedanib no afectó negativamente a la calidad de vida descrita por los propios pacientes.

 

Efectos en el intervalo QT

Las mediciones del QT/QTc se registraron y analizaron a partir de un ensayo específico que comparó nintedanib en monoterapia con sunitinib en monoterapia en pacientes con carcinoma de células renales. En este ensayo, dosis orales únicas de 200 mg de nintedanib, así como dosis orales múltiples de 200 mg de nintedanib administradas dos veces al día durante 15 días, no prolongaron el intervalo QTcF. No obstante, no se realizó ningún ensayo minucioso del QT con nintedanib administrado en combinación con docetaxel.

 

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Vargatef en todos los grupos de la población pediátrica en la indicación de cáncer de pulmón no microcítico (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

 

 

Absorción

Nintedanib alcanzó la concentración plasmática máxima aproximadamente de 2 a 4 horas después de la administración oral como cápsula de gelatina blanda junto con alimentos (intervalo de 0,5 a 8 horas). La biodisponibilidad absoluta de una dosis de 100 mg fue del 4,69 % (IC del 90 %: 3,615-6,078) en voluntarios sanos. La absorción y la biodisponibilidad disminuyen por los efectos de los transportadores y por el metabolismo sustancial de primer paso. La exposición a nintedanib aumentó de forma proporcional a la dosis en el intervalo de dosis de 50 a 450 mg una vez al día y de 150 a 300 mg dos veces al día. Las concentraciones plasmáticas en estado estacionario se lograron como muy tarde en el plazo de una semana de dosificación.

 

Después de la ingesta de alimentos, la exposición a nintedanib aumentó en aproximadamente el 20 % en comparación con la administración en ayunas (IC: 95,3-152,5 %) y la absorción se retrasó (mediana de tmax en ayunas: 2,00 horas; con alimentos: 3,98 horas).

En un estudio in vitro, la mezcla de las cápsulas de nintedanib con una pequeña cantidad de compota de manzana o de pudin de chocolate durante un máximo de 15 minutos no afectó a la calidad farmacéutica. Se observó hinchamiento y deformación de las cápsulas debido a la captación de agua por la cubierta exterior de la cápsula de gelatina con un tiempo de exposición mayor al alimento blando. Por consiguiente, no cabría esperar que tomar las cápsulas con alimentos blandos alterara el efecto clínico si se toman inmediatamente.

 

Distribución

Nintedanib sigue al menos una cinética de disposición bifásica. Después de una perfusión intravenosa, se observó un alto volumen de distribución (Vss: 1 050 l, 45,0 % de gCV).

La unión a proteínas in vitro de nintedanib en el plasma humano fue alta, con una fracción unida del 97,8 %. Se considera que la albúmina sérica es la proteína de unión más importante. Nintedanib se distribuye preferentemente en el plasma, con una relación sangre/plasma de 0,869.

 

Biotransformación

La reacción metabólica prevalente para nintedanib es la ruptura hidrolítica mediante esterasas que da lugar a la fracción de ácido libre BIBF 1202. A continuación, BIBF 1202 se glucuronida mediante enzimas UGT, concretamente UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 y UGT 1A10, a glucurónido de BIBF 1202.

 

Tan solo una pequeña proporción de la biotransformación de nintedanib se realiza a través de las vías CYP, siendo la CYP 3A4 la enzima predominante implicada. El principal metabolito dependiente de CYP no pudo detectarse en el plasma en el estudio ADME realizado con humanos. In vitro, el metabolismo dependiente de CYP representó aproximadamente un 5 % en comparación con aproximadamente un 25 % de ruptura de ésteres.

En experimentos preclínicos in vivo, BIBF 1202 no mostró eficacia a pesar de su actividad en los receptores diana de la sustancia.

 

Eliminación

El aclaramiento plasmático total después de la perfusión intravenosa fue alto (aclaramiento: 1 390 ml/min, 28,8 % de gCV). La eliminación por la orina del principio activo inalterado en el plazo de 48 horas fue de aproximadamente el 0,05 % de la dosis (31,5 % de gCV) después de la administración oral y de aproximadamente 1,4 % de la dosis (24,2 % de gCV) después de la administración intravenosa; el aclaramiento renal fue de 20 ml/min (32,6 % de gCV). La principal vía de eliminación del fármaco marcado radioactivamente después de la administración oral de [14C]-nintedanib fue la excreción biliar/fecal (93,4 % de la dosis, 2,61 % de gCV).

La contribución de la excreción renal al aclaramiento total fue baja (0,649 % de la dosis, 26,3 % de gCV).

La recuperación total se consideró completa (por encima del 90 %) en los cuatro días posteriores a la dosificación. La semivida terminal de nintedanib fue de entre 10 y 15 horas (gCV de aproximadamente el 50 %).

 

Linealidad/No linealidad

La farmacocinética de nintedanib se puede considerar lineal respecto al tiempo (es decir, los datos de una sola dosis pueden extrapolarse a los datos de múltiples dosis). La acumulación en el caso de múltiples administraciones fue de 1,04 veces para la Cmax y de 1,38 veces para el AUCτ. Las concentraciones mínimas de nintedanib permanecieron estables durante más de un año.

 

Información adicional sobre interacciones farmacológicas

 

Metabolismo

No cabe esperar interacciones farmacológicas entre nintedanib y sustratos de CYP, inhibidores de CYP o inductores de CYP, puesto que nintedanib, BIBF 1202 y el glucurónido de BIBF 1202 no inhibieron ni indujeron las enzimas CYP en estudios preclínicos y nintedanib tampoco fue metabolizado por las enzimas CYP de forma significativa.

 

Transporte

Nintedanib es un sustrato de la gp-P. Para obtener más información sobre el potencial de interacción de nintedanib con este transportador, ver sección 4.5. Se demostró que nintedanib no es un sustrato ni un inhibidor de OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 o MRP-2 in vitro. Nintedanib tampoco resultó ser un sustrato de la BCRP. Solo se observó in vitro un leve potencial inhibidor en el OCT-1, la BCRP y la gp-P, pero se considera que esto tiene una baja relevancia clínica. Lo mismo se aplica a nintedanib como sustrato del OCT-1.

 

Relación(es) farmacocinética(s)/farmacodinámica(s)

En los análisis farmacocinéticos exploratorios de efectos adversos, una exposición más alta a nintedanib tendió a estar asociada a un aumento en las enzimas hepáticas, pero no a efectos adversos gastrointestinales.

No se realizaron análisis farmacocinéticos de eficacia para las variables clínicas. La regresión logística reveló una asociación estadísticamente significativa entre la exposición a nintedanib y la respuesta en la DCE-MRI.

 

Análisis farmacocinético poblacional en poblaciones especiales

Las propiedades farmacocinéticas de nintedanib fueron similares en los voluntarios sanos, los pacientes con cáncer y los pacientes objeto de estudio. La exposición a nintedanib no se vio afectada por el sexo (corregido por el peso corporal), la insuficiencia renal leve y moderada (calculada según el aclaramiento de creatinina), las metástasis hepáticas, el estado funcional ECOG, el consumo de alcohol ni el genotipo de la gp-P.

 

Los análisis farmacocinéticos poblacionales indicaron unos efectos moderados en la exposición a nintedanib dependiendo de la edad, el peso corporal y la raza (ver más abajo). Teniendo en cuenta la alta variabilidad de la exposición entre individuos que se observó en el ensayo clínico LUME-Lung 1, estos efectos no se consideran clínicamente relevantes. No obstante, se recomienda realizar un control estrecho en el caso de pacientes con varios de estos factores de riesgo (ver sección 4.4).

 

Edad

La exposición a nintedanib aumentó linealmente con la edad. El AUCτ,ss disminuyó en un 16 % en el caso de un paciente de 45 años (percentil 5) y aumentó en un 13 % en el caso de un paciente de 76 años (percentil 95) en comparación con un paciente con la mediana de edad de 62 años. El intervalo de edad cubierto por el análisis fue de 29 a 85 años; aproximadamente el 5 % de la población era mayor de 75 años.

 

Peso corporal

Se observó una correlación inversa entre el peso corporal y la exposición a nintedanib. El AUCτ,ss aumentó en un 25 % en el caso de un paciente de 50 kg (percentil 5) y disminuyó en un 19 % en el caso de un paciente de 100 kg (percentil 95) en comparación con un paciente con la mediana de peso de 71,5 kg.

 

Raza

La exposición media de la población a nintedanib fue un 33-50 % superior en pacientes chinos, taiwaneses e indios y un 16 % superior en pacientes japoneses, mientras que fue un 16-22 % inferior en el caso de pacientes coreanos comparados con los caucásicos (corregida por el peso corporal). Teniendo en cuenta la alta variabilidad de la exposición entre individuos, estos efectos no se consideran clínicamente relevantes. Los datos procedentes de individuos de raza negra eran muy limitados, pero se encuentran en el mismo intervalo que en el caso de los caucásicos.

 

Insuficiencia hepática

En un ensayo específico de fase I de dosis única y en comparación con individuos sanos, la exposición a nintedanib basándose en la Cmax y el AUC fue 2,2 veces más alta en voluntarios con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A; IC del 90 %: 1,3-3,7 para la Cmax y 1,2-3,8 para el AUC, respectivamente). En voluntarios con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B), la exposición fue 7,6 veces más alta basándose en la Cmax (IC del 90 %: 4,4-13,2) y 8,7 veces más alta (IC del 90 %: 5,7-13,1) basándose en el AUC, respectivamente, en comparación con los voluntarios sanos. No se han realizado estudios en individuos con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C).

 

Tratamiento concomitante con anticonceptivos hormonales orales

En un estudio farmacocinético específico, las pacientes con EPI‑ES recibieron una dosis única de una combinación de 30 µg de etinilestradiol y 150 µg de levonorgestrel antes y después de una pauta de dos veces al día de 150 mg de nintedanib durante al menos 10 días. Los cocientes ajustados de la media geométrica (intervalo de confianza [IC] del 90 %) fueron del 117 % (108‑127 %; Cmax) y del 101 % (93‑111 %; AUC0‑tz) para etinilestradiol y del 101 % (90-113 %; Cmax) y del 96 % (91‑102 %; AUC0‑tz) para levonorgestrel, respectivamente (n=15), lo que indica que la administración conjunta de nintedanib no tiene ningún efecto relevante sobre la exposición plasmática de etinilestradiol y levonorgestrel.

 

 

Toxicología general

Los estudios de toxicidad de una sola dosis realizados en ratas y ratones indicaron un bajo potencial de toxicidad aguda de nintedanib. En los estudios de toxicología con dosis repetidas realizados en ratas, los efectos adversos (como el engrosamiento de las placas epifisarias o las lesiones de los incisivos) estuvieron relacionados en su mayoría con el mecanismo de acción (es decir, la inhibición del VEGFR-2) de nintedanib. Estos cambios se conocen de otros inhibidores del VEGFR-2 y se pueden considerar efectos de clase.

 

Se observaron diarrea y vómitos, acompañados de una reducción en la ingesta de alimentos y una pérdida del peso corporal, en estudios de toxicidad con no roedores.

 

No se observaron signos de aumentos en las enzimas hepáticas en ratas, perros y monos Cynomolgus. Se observaron aumentos leves en las enzimas hepáticas, que no se debían a efectos adversos graves como la diarrea, únicamente en monos Rhesus.

 

Toxicidad para la reproducción

Un estudio de la fertilidad en machos y del desarrollo embrionario temprano hasta la implantación en ratas no reveló efectos en el sistema reproductivo ni en la fertilidad de los machos.

 

En el caso de las ratas, se observaron mortalidad embriofetal y efectos teratogénicos a niveles de exposición  por debajo de la exposición humana, a la dosis humana máxima recomendada de 200 mg dos veces al día. También se observaron efectos en el desarrollo del esqueleto axial y en el desarrollo de las grandes arterias a niveles de exposición subterapéuticos.

 

En el caso de los conejos, se observó mortalidad embriofetal a una exposición aproximadamente 8 veces superior a la dosis humana máxima recomendada. Se constataron efectos teratogénicos en los arcos aórticos en combinación con el corazón y el sistema urogenital a una exposición 4 veces superior a la dosis humana máxima recomendada y en el desarrollo embriofetal del esqueleto axial a una exposición 3 veces superior a la dosis humana máxima recomendada.

 

En el caso de las ratas, pequeñas cantidades de nintedanib marcado radioactivamente y/o sus metabolitos se excretaron en la leche (≤ 0,5 % de la dosis administrada).

 

Los estudios de genotoxicidad no indicaron potencial mutagénico en el caso de nintedanib.

 

 

Contenido de la cápsula 

Triglicéridos de cadena media

Grasa dura

Lecitina de soja (E322)

 

Cubierta exterior de la cápsula

Gelatina

Glicerol (85 %)

Dióxido de titanio (E171)

Óxido de hierro rojo (E172)

Óxido de hierro amarillo (E172)

 

No procede.

 

3 años.

 

 

No conservar a temperatura superior a 25 °C.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

 

 

Blísteres de aluminio/aluminio con 10 cápsulas cada uno.

 

Vargatef 100 mg cápsulas blandas

Tamaños de envase: 60 o 120 cápsulas, o envase múltiple de 120 (2 × 60) cápsulas (2 cajas de 60 cápsulas cada una, envueltas en plástico).

 

Vargatef 150 mg cápsulas blandas

Tamaño de envase: 60 cápsulas.

 

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

 

 

En caso de entrar en contacto con el contenido de la cápsula, se deben lavar las manos inmediatamente con abundante agua (ver sección 4.2).

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

 

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Strasse 173

55216 Ingelheim am Rhein

Alemania

 

 

Vargatef 100 mg cápsulas blandas

EU/1/14/954/001

EU/1/14/954/002

EU/1/14/954/003

 

Vargatef 150 mg cápsulas blandas

EU/1/14/954/004

 

 

Fecha de la primera autorización: 21/noviembre/2014

Fecha de la última renovación: 26/agosto/2019

 

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.