VAXAR PLUS 30 MG/10 MG COMPRIMIDOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Hipercolesterolemia primaria: Rosuvastatina/Ezetimiba está indicado como adyuvante de la dieta para el tratamiento de la hipercolesterolemia primaria como terapia de sustitución en pacientes adultos adecuadamente controlados con los productos individuales, dados simultáneamente en el mismo nivel de dosis que en la combinación de dosis fija, pero como productos separados. Prevención de eventos cardiovasculares: Rosuvastatina/Ezetimiba está indicado para reducir el riesgo de eventos cardiovasculares (ver sección 5.1) como terapia de sustitución en pacientes adultos con cardiopatía coronaria (CC) y antecedentes de síndrome coronario agudo (SCA), que están adecuadamente controlados con los productos individuales administrados simultáneamente al mismo nivel de dosis que en el medicamento de combinación fija, pero como productos separados.

4.2 Posología y forma de administración

Posología Rosuvastatina/Ezetimiba está indicado en pacientes adultos cuya hipercolesterolemia está adecuadamente controlada mediante medicamentos monocomponentes administrados por separado a las mismas dosis que la combinación recomendada. El paciente debe mantener una dieta baja en grasas adecuada y debe seguir en esta dieta durante el tratamiento con Rosuvastatina/Ezetimiba. La dosis diaria recomendada es de un comprimido de la concentración dada, con o sin comida. Rosuvastatina/Ezetimiba no es adecuado para el tratamiento inicial. El inicio del tratamiento o el ajuste de la dosis, si fuera necesario, solo se debe efectuar con los monocomponentes y, una vez establecidas las dosis correspondientes es posible cambiar a la combinación de dosis fija de la concentración adecuada. Rosuvastatina/Ezetimiba 15 mg/10 mg y 30 mg/10 mg comprimidos no son adecuados para el tratamiento de pacientes que requieran una dosis de 40 mg de rosuvastatina. La administración de Rosuvastatina/Ezetimiba debe producirse ≥ 2 horas antes ó ≥ 4 horas después de la administración de un secuestrante de ácidos biliares. Población pediátrica No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Rosuvastatina/Ezetimiba en niños menores de 18 años. Los datos actualmente disponibles están descritos en las secciones 4.8, 5.1 y 5.2, sin embargo, no se puede hacer una recomendación posológica. Pacientes de edad avanzada En pacientes mayores de 70 años, se recomienda una dosis de inicio de 5 mg de rosuvastatina (ver sección 4.4). La combinación no es adecuada para el tratamiento inicial. El inicio del tratamiento o el ajuste de la dosis, si fuera necesario, solo se debe efectuar con los monocomponentes y, una vez establecidas las dosis correspondientes es posible cambiar a la combinación de dosis fija de la concentración adecuada. Insuficiencia renal No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada. En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatina <60 mL/min) la dosis de inicio recomendada de rosuvastatina es de 5 mg. La combinación de dosis fija no es adecuada para el tratamiento inicial. Deben utilizarse preparados monocomponentes para iniciar el tratamiento o para modificar la dosis. En pacientes con insuficiencia renal grave el uso de rosuvastatina está contraindicado a cualquier dosis (ver sección 4.3 y sección 5.2). Insuficiencia hepática No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación Child Pugh de 5 a 6). El tratamiento con Rosuvastatina/Ezetimiba no está recomendado en pacientes con disfunción hepática moderada (puntuación de Child Pugh de 7 a 9) o grave (puntuación de Child Pugh > 9) (ver secciones 4.4 y 5.2). Rosuvastatina/Ezetimiba está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática activa (ver sección 4.3). Raza Se ha observado una exposición sistémica aumentada de rosuvastatina en pacientes de origen asiático (ver secciones 4.4 y 5.2). En pacientes de origen asiático, la dosis de inicio recomendada de rosuvastatina es de 5 mg. La combinación de dosis fija no es adecuada para el tratamiento inicial. Deben utilizarse preparados monocomponentes para iniciar el tratamiento o para modificar la dosis. Polimorfismos genéticos Se sabe que tipos específicos de polimorfismos genéticos pueden provocar una exposición aumentada a la rosuvastatina (ver sección 5.2). En los pacientes que se sabe que presentan estos tipos de polimorfismos, se recomienda una dosis diaria menor de Rosuvastatina/Ezetimiba. Uso en pacientes con factores de predisposición a la miopatía En pacientes con factores de predisposición a la miopatía, la dosis de inicio recomendada es de 5 mg (ver sección 4.4). La dosis de 40 mg de rosuvastatina está contraindicada en algunos de esos pacientes (ver sección 4.3). La combinación de dosis fija no es adecuada para el tratamiento inicial. Deben utilizarse preparados monocomponentes para iniciar el tratamiento o para modificar la dosis. Tratamiento concomitante La rosuvastatina es un sustrato de varias proteínas transportadoras (por ej., OATP1B1 y BCRP). El riesgo de miopatía (incluida rabdomiólisis) es mayor cuando Rosuvastatina/Ezetimiba comprimidos se administra de forma concomitante con algunos medicamentos que aumentan la concentración plasmática de rosuvastatina debido a las interacciones con estas proteínas transportadoras (por ej., ciclosporina y determinados inhibidores de la proteasa, como combinaciones de ritonavir con atazanavir, lopinavir y/o tipranavir; ver secciones 4.4 y 4.5). Siempre que sea posible, deben considerarse una medicación alternativa, y, si fuese necesario, considerar suspender temporalmente el tratamiento con Rosuvastatina/Ezetimiba comprimidos. En aquellas situaciones en las que sea inevitable la administración conjunta de estos medicamentos con Rosuvastatina/Ezetimiba comprimidos, se debe analizar detenidamente el beneficio y el riesgo del tratamiento concomitante y los ajustes posológicos de rosuvastatina (ver sección 4.5). Forma de administración Vía oral. Rosuvastatina/Ezetimiba comprimidos debe tomarse una vez al día a la misma hora del día con o sin alimentos. Trague cada cápsula entera con agua.

4.3 Contraindicaciones

en pacientes con hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. durante el embarazo, lactancia y mujeres en edad fértil que no estén empleando métodos anticonceptivos apropiados (ver sección 4.6) en pacientes con enfermedad hepática activa incluyendo elevaciones persistentes, injustificadas de las transaminasas séricas y cualquier aumento de las transaminasas séricas que supere tres veces el límite superior normal (LSN) en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min) (ver sección 4.4) en pacientes con miopatía (ver sección 4.4) en pacientes en tratamiento concomitante con ciclosporina (ver sección 4.5) La dosis de 40 mg/ 10 mg está contraindicado en pacientes con factores de predisposición a la miopatía/rabdomiólisis. Dichos factores incluyen: insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina <60 ml/min) hipotiroidismo historial personal o familiar de alteraciones musculares hereditarias historial previo de toxicidad muscular con otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa o fibrato alcoholismo situaciones en las que puedan darse aumentos de los niveles plasmáticos de rosuvastatina pacientes de origen asiático uso concomitante de fibratos. (Ver secciones 4.4, 4.5 y 5.2)

4.5 Interacción con otros medicamentos

Combinaciones contraindicadas Ciclosporina Vaxar plus está contraindicado en pacientes tratados concomitantemente con cliclosporina debido a la rosuvastatina (ver sección 4.3). Durante el tratamiento concomitante con rosuvastatina y ciclosporina, los valores del AUC de rosuvastatina fueron, como media, 7 veces superiores a los observados en individuos sanos (ver tabla 1). La administración concomitante no afectó a las concentraciones plasmáticas de la ciclosporina. En un estudio, la administración de una dosis única de 10 mg de ezetimiba a ocho pacientes sometidos a un trasplante renal con aclaramiento de creatinina superior a 50 ml/min y en tratamiento estable con ciclosporina, produjo un aumento de 3,4 veces (intervalo de 2,3 a 7,9 veces) del AUC media para ezetimiba total en comparación con una población control sana, de otro estudio (n=17) que estaba recibiendo únicamente ezetimiba. En un estudio diferente, se encontró en un paciente con trasplante renal y alteración renal grave que recibía ciclosporina y otros medicamentos, una exposición a ezetimiba total 12 veces superior a la encontrada en sujetos control que estaban recibiendo únicamente ezetimiba. En un estudio cruzado de 2 periodos en doce sujetos sanos, la administración diaria de 20 mg de ezetimiba durante 8 días y una dosis única de 100 mg de ciclosporina el día 7, resultó en un aumento medio del 15 % en el AUC de ciclosporina (intervalo del 10 % de descenso al 51 % de aumento), en comparación con los resultados obtenidos tras la administración de una dosis de 100 mg de ciclosporina sola. No se ha realizado un estudio controlado sobre el efecto de la administración conjunta de ezetimiba y ciclosporina sobre la exposición a ciclosporina en pacientes con trasplante renal. Gemfibrozilo y otros medicamentos reductores del colesterol La dosis de 40 mg de rosuvastatina está contraindicada con el uso concomitante de fibratos (ver sección 4.3 y 4.4). Combinaciones no recomendadas Gemfibrozilo y otros medicamentos reductores del colesterol En pacientes que están recibiendo fenofibrato y ezetimiba, los médicos deben conocer el posible riesgo de colelitiasis y enfermedad de la vesícula biliar (ver secciones 4.4 y 4.8). Si se sospecha colelitiasis en un paciente que está recibiendo ezetimiba y fenofibrato, están indicadas exploraciones de la vesícula biliar y este tratamiento deberá interrumpirse (ver sección 4.8). La administración concomitante con fenofibrato o gemfibrozilo aumentó modestamente las concentraciones totales de ezetimiba (aproximadamente 1,5 y 1,7 veces respectivamente). No se ha estudiado la coadministración de ezetimiba con otros fibratos. Los fibratos pueden incrementar la excreción del colesterol a la bilis y producir colelitiasis. En estudios en animales, algunas veces ezetimiba aumentó el colesterol en la vesícula biliar pero no en todas las especies (ver sección 5.3). No puede excluirse un riesgo litogénico asociado con el uso terapéutico de ezetimiba. La administración concomitante de rosuvastatina y gemfibrozilo duplicó la Cmax y el AUC de la rosuvastatina (ver sección 4.4). De acuerdo con los resultados de los estudios de interacción específica no se espera ninguna interacción farmacocinética significativa con el fenofibrato, sin embargo, sí podría darse una interacción farmacodinámica. El gemfibrozilo, fenofibrato, otros fibratos y dosis hipolipemiantes (mayores o iguales a 1g/día) de niacina (ácido nicotínico), aumentan el riesgo de miopatía cuando se administran de forma concomitante con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, probablemente debido a que pueden provocar miopatía cuando se administran solos. Inhibidores de la proteasa Aunque se desconoce el mecanismo exacto de interacción, el uso concomitante de los inhibidores de la proteasa puede aumentar de manera importante la exposición a la rosuvastatina (ver sección tabla 1). En un estudio farmacocinético, la administración concomitante de 10 mg de rosuvastatina y un medicamento compuesto por la combinación de dos inhibidores de la proteasa (300 mg de atazanavir/ 100 mg de ritonavir) en individuos sanos se asoció con un aumento de aproximadamente tres y siete veces respectivamente en el AUC y la Cmax. Se puede considerar el uso concomitante de rosuvastatina y algunas combinaciones de inhibidores de la proteasa tras analizar detenidamente ajustes posológicos de rosuvastatina basados en el aumento esperado de la exposición a la rosuvastatina (ver Secciones 4.2, 4.4 y 4.5 Tabla 1). Inhibidores de proteínas transportadoras La rosuvastatina es un sustrato de ciertas proteínas transportadoras, incluyendo el transportador de captación hepática OATP1B1 y el transportador de eflujo BCRP. La administración concomitante de rosuvastatina con inhibidores de estas proteínas transportadoras puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina y aumentar el riesgo de miopatía (ver Secciones 4.2, 4.4 y 4.5 Tabla 1). Ácido fusídico No se han llevado acabo estudios de interacción entre rosuvastatina y ácido fusídico. El riesgo de miopatía incluyendo rabdomiólisis se puede ver aumentada por la administración de forma concomitante de ácido fusídico sistémico con estatinas. El mecanismo de esta interacción (ya sea farmacodinámico o farmacocinético, o ambos) aún se desconoce. Se han producido notificaciones de rabdomiólisis (incluyendo algunas muertes) en pacientes que recibían esta combinación. Si el tratamiento con ácido fusídico sistémico es necesario, el tratamiento con rosuvastatina se debe interrumpir durante el tratamiento con ácido fusídico. Ver también sección 4.4. Otras interacciones Enzimas del citocromo P450 Los resultados de los estudios in vitro e in vivo muestran que la rosuvastatina no es ni un inhibidor ni un inductor de las isoenzimas del citocromo P450. Además, la rosuvastatina es un sustrato con poca afinidad para estas isoenzimas. Por lo tanto, no se esperan interacciones medicamentosas debidas al metabolismo mediado por el citocromo P450. No se han observado interacciones clínicamente importantes entre la rosuvastatina y el fluconazol (un inhibidor CYP2C9 y CYP3A4) ni el ketoconazol (un inhibidor de CYP2A6 y CYP3A4). En los estudios preclínicos se ha demostrado que ezetimiba no induce las enzimas metabolizadoras de fármacos del sistema del citocromo P450. No se han observado interacciones farmacocinéticas clínicamente importantes entre ezetimiba y fármacos metabolizados por las isoenzimas 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 y 3A4 del citocromo P450 o por la N-acetiltransferasa. Antiácidos La administración simultánea de antiácidos redujo la tasa de absorción de ezetimiba, pero no tuvo efecto sobre su biodisponibilidad. Esta reducción de la tasa de absorción no se consideró clínicamente relevante. La administración concomitante de rosuvastatina con una suspensión antiácida a base de hidróxido de aluminio y magnesio, originó una disminución de la concentración plasmática de la rosuvastatina de 50% aproximadamente. Este efecto se vio mitigado cuando se administró el antiácido 2 horas después de la administración de rosuvastatina. No se ha establecido la importancia clínica de esta interacción. Colestiramina La administración simultánea de colestiramina redujo el valor medio del área bajo la curva (AUC) de ezetimiba total (ezetimiba + ezetimiba glucurónido) aproximadamente un 55 %. Es posible que el incremento en la reducción del colesterol-lipoproteína de baja densidad (C-LDL) que se produciría al añadir ezetimiba a colestiramina, disminuya como consecuencia de esta interacción (ver sección 4.2). Anticoagulantes, antagonistas de la vitamina K La administración concomitante de ezetimiba (10 mg una vez al día) no tuvo un efecto significativo sobre la biodisponibilidad de warfarina y el tiempo de protrombina en un estudio en doce varones adultos sanos. Sin embargo, se han recibido notificaciones después de la comercialización de aumento del cociente internacional normalizado (INR) en pacientes que tomaron ezetimiba con warfarina o fluindiona. Si se añade Vaxar plus a warfarina, a otro anticoagulante cumarínico, o a fluindiona, el INR debe ser vigilado apropiadamente (ver sección 4.4). Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el inicio del tratamiento o la escalada de la dosis con rosuvastatina en pacientes tratados de forma concomitante con antagonistas de la vitamina K (p.ej. warfarina u otros anticoagulantes cumarínicos) puede dar lugar a incrementos del Índice Normalizado Internacional (INR). La interrupción del tratamiento o la disminución de la dosis de rosuvastatina pueden resultar en una disminución del INR. En tales casos, es recomendable llevar a cabo una monitorización adecuada del INR. Ticagrelor Ticagrelor puede afectar la excreción renal de rosuvastatina, aumentando el riesgo de acumulación de rosuvastatina. Aunque se desconoce el mecanismo exacto, en algunos casos, la coadministración de ticagrelor y rosuvastatina dio lugar a una disminución de la función renal, aumento del nivel de CPK y rabdomiólisis. Eritromicina El uso concomitante de rosuvastatina y eritromicina originó una disminución del 20% del AUC(0-t) y una disminución del 30% de la Cmax de la rosuvastatina. Esta interacción puede estar causada por un incremento en la motilidad intestinal provocada por la eritromicina. Anticonceptivos orales/terapia hormonal sustitutiva (THS) La administración conjunta de rosuvastatina y un anticonceptivo oral originó un incremento del AUC de etinilestradiol y norgestrel del 26% y 34%, respectivamente. Deben tenerse en cuenta estos aumentos de los niveles plasmáticos a la hora de establecer la dosis del anticonceptivo oral. No hay datos farmacocinéticos disponibles de pacientes con tratamiento concomitante de rosuvastatina y THS y, por lo tanto, no se puede descartar un efecto similar. Sin embargo, durante los ensayos clínicos, esta combinación fue empleada ampliamente por mujeres y fue bien tolerada. En estudios de interacción clínica, ezetimiba no tuvo efecto sobre la farmacocinética de anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel). Estatinas No se observaron interacciones farmacocinéticas significativas cuando ezetimiba fue administrada concomitantemente con atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina o rosuvastatina. Otros medicamentos De acuerdo a los resultados de estudios específicos de interacción no se esperan interacciones importantes entre rosuvastatina y digoxina. En estudios de interacción clínica, ezetimiba no tuvo efecto sobre la farmacocinética de dapsona, dextrometorfano, digoxina, glipizida, tolbutamida o midazolam en su administración concomitante. Cimetidina no afectó la biodisponibilidad de ezetimiba cuando se administraron concomitantemente. Ezetimiba/rosuvastatina El uso concomitante de rosuvastatina 10 mg con 10 mg de ezetimiba provocó un aumento de 1,2 veces en el AUC de rosuvastatina en sujetos hipercolesterolémicos (ver tabla 1). No se puede descartar una interacción farmacodinámica, en términos de reacciones adversas, entre rosuvastatina y ezetimiba (ver sección 4.4). Interacciones que precisan ajustes posológicos de la rosuvastatina (ver también tabla 1) Cuando sea necesario administrar rosuvastatina conjuntamente con otros medicamentos conocidos por aumentar la exposición a la rosuvastatina, debe ajustarse la dosis. Empezar con una dosis de 5 mg de rosuvastatina una vez al día si el aumento esperado de la exposición (AUC) es de aproximadamente el doble o más. La dosis máxima diaria se ajustará de modo que no sea probable que la exposición prevista a la rosuvastatina sea mayor que la de una dosis diaria de 40 mg de rosuvastatina tomada sin medicamentos que interaccionen, por ejemplo, una dosis de 20 mg de rosuvastatina con gemfibrozilo (aumento de 1,9 veces) y una dosis de 10 mg de rosuvastatina en combinación con atazanavir/ritonavir (aumento de 3,1 veces). Si se observa que el medicamento aumenta el AUC de rosuvastatina menos de 2 veces, no es necesario disminuir la dosis inicial, pero se debe tener precaución si se aumenta la dosis de rosuvastatina por encima de 20 mg. Tabla 1. Efecto de los medicamentos administrados conjuntamente sobre la exposición a la rosuvastatina (AUC; en orden decreciente de magnitud) en los ensayos clínicos publicados Aumento de 2 veces o más de 2 veces el AUC de la rosuvastatina Posología del medicamento con el que interacciona Posología de la Rosuvastatina Variación del AUC de rosuvastatina* Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg-100 mg-100 mg) + Voxilaprevir (100 mg) una vez al día durante 15 días 10 mg, dosis única 7,4 veces ↑ Ciclosporina, de 75 mg a 200 mg 2 veces al día, 6 meses 10 mg 1 vez al día, 10 días 7,1 veces ↑ Darolutamida 600 mg 2 veces al día, 5 días 5 mg, dosis única 5,2-veces ↑ Regorafenib 160 mg, OD (una vez al día), 14 días 5 mg, dosis única 3,8-veces ↑ Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg 1 vez al día, 8 días 10 mg, dosis única 3,1-veces ↑ Velpatasvir 100 mg, 1 vez al día 10 mg, dosis única 2,7-veces ↑ Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ritonavir 100 mg una vez al día/dasabuvir 400 mg 2 veces al día, 14 días 5 mg, dosis única 2,6-veces ↑ Teriflunomida No disponible 2,5-veces ↑ Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50mg una vez al día, 11 días 10 mg, dosis única 2,3-veces ↑ Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg una vez al día, 7 días una vez al día, 7 días 2,2-veces ↑ Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg 2 veces al día, 17 días 20 mg 1 vez al día, 7 días 2,1-veces ↑ Capmatinib 400 mg 2 veces al día 10 mg, dosis única 2,1-veces ↑ Clopidogrel, dosis inicial de 300 mg, seguida de 75 mg a las 24 horas 20 mg, dosis única 2-veces ↑ Fostamatinib 100 mg 2 veces al día 20 mg, dosis única 2,0-veces ↑ Aumento inferior a 2 veces el AUC de la rosuvastatina Posología del medicamento con el que interacciona Posología de la rosuvastatina Variación del AUC de rosuvastatina* Febuxostat 120 mg 1 vez al día 10 mg, dosis única 1,9-veces ↑ Gemfibrozilo 600 mg 2 veces al día, 7 días 80 mg, dosis única 1,9-veces ↑ Eltrombopag 75 mg 1 vez al día, 5 días 10 mg, dosis única 1,6-veces ↑ Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg 2 veces al día, 7 días 10 mg 1 vez al día, 7 días 1,5-veces ↑ Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg 2 veces al día, 11 días 10 mg, dosis única 1,4-veces ↑ Dronedarona 400 mg 2 veces al día No disponible 1,4-veces ↑ Itraconazol 200 mg 1 vez al día, 5 días 10 mg, dosis única **1,4-veces ↑ Ezetimiba 10 mg 1 vez al día, 14 días 10 mg, una vez al día, 14 días **1,2-veces ↑ Disminución del AUC de la rosuvastatina Posología del medicamento con el que interacciona Posología de la rosuvastatina Variación del AUC de rosuvastatina* Eritromicina 500 mg 4 veces al día, 7 días 80 mg, dosis única 20% ↓ Baicalina 50 mg 3 veces al día, 14 días 20 mg, dosis única 47% ↓ Las siguientes combinaciones/productos médicos no tuvieron un efecto clínicamente significativo sobre el cociente AUC de rosuvastatina en coadministración: Aleglitazar 0,3 mg 7 días dosificación; fenofibrato 67 mg 7 días dosificación tres veces al día; fluconazol 200 mg 11 días dosificación una vez al día; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg 8 días dosificación dos veces al día; ketoconazol 200 mg 7 días dosificación dos veces al día; rifampicina 450 mg 7 días dosificación una vez al día; silimarina 140 mg 5 días dosificación tres veces al día. Población pediátrica Solo se han realizado estudios de interacción en adultos