VORICONAZOL TEVA 200 MG POLVO PARA SOLUCION PARA PERFUSION EFG

4.1 Indicaciones terapéuticas

Voriconazol es un fármaco antifúngico triazólico de amplio espectro indicado en adultos y niños de 2 años de edad o mayores, para: Tratamiento de aspergilosis invasiva. Tratamiento de candidemia en pacientes no neutropénicos. Tratamiento de infecciones invasivas graves por Candida (incluyendo C. krusei) resistentes a fluconazol. Tratamiento de infecciones fúngicas graves por Scedosporium spp. y Fusarium spp. Voriconazol se debe administrar principalmente a pacientes con infecciones progresivas que impliquen una posible amenaza para la vida. Profilaxis de infecciones fúngicas invasivas en los receptores de trasplantes alogénicos de células madre hematopoyéticas (TCMH) de alto riesgo.

4.2 Posología y forma de administración

Posología Antes del inicio y durante el tratamiento con voriconazol se deberán monitorizar y corregir, siempre que sea necesario, las alteraciones electrolíticas, tales como hipopotasemia, hipomagnesemia e hipocalcemia (ver sección 4.4). Se recomienda administrar Voriconazol Teva 200 mg polvo para solución para perfusión a una velocidad de perfusión máxima de 3 mg/kg/hora durante 1 a 3 horas. Voriconazol Teva está disponible en forma de comprimidos recubiertos con película de 50 mg y 200 mg. Además, están disponibles en el mercado otras formas farmacéuticas de voriconazol, tales como polvo para suspensión oral. Tratamiento Adultos El tratamiento debe iniciarse con la dosis de carga especificada de voriconazol intravenoso u oral, para alcanzar concentraciones plasmáticas el día 1 cercanas al equilibrio estacionario. Dada su alta biodisponibilidad oral (96%; ver sección 5.2), cuando clínicamente esté indicado, es adecuado el cambio entre la administración intravenosa y la oral. En la tabla siguiente se proporciona información detallada sobre las recomendaciones posológicas: Vía Intravenosa Vía Oral Pacientes con peso igual o superior a 40 kg Pacientes con peso inferior a 40 kg* Dosis de carga (primeras 24 horas) 6 mg/kg cada 12 horas 400 mg cada 12 horas 200 mg cada 12 horas Dosis de mantenimiento (tras las primeras 24 horas) 4 mg/kg dos veces al día 200 mg dos veces al día 100 mg dos veces al día *Se refiere a pacientes con una edad de 15 años o superior. Duración del tratamiento La duración del tratamiento debe ser la más corta posible en función de la respuesta clínica y micológica del paciente. En caso de tratamientos prolongados con voriconazol que superen los 180 días (6 meses) es necesario realizar una cuidadosa evaluación del balance beneficio-riesgo (ver secciones 4.4 y 5.1). Los datos clínicos para establecer la seguridad de la administración intravenosa de hidroxipropil betadex en un tratamiento prolongado son limitados (ver sección 5.2). Ajuste de dosis (Adultos) Si un paciente no puede tolerar el tratamiento intravenoso con 4 mg/kg dos veces al día, se reducirá la dosis a 3 mg/kg dos veces al día. Si la respuesta del paciente al tratamiento es inadecuada, la dosis de mantenimiento puede incrementarse a 300 mg dos veces al día para la administración oral. Para pacientes con un peso inferior a 40 kg, la dosis oral puede incrementarse a 150 mg dos veces al día. Si los pacientes son incapaces de tolerar el tratamiento a estas dosis tan elevadas, reducir la dosis oral en pasos de 50 mg hasta la dosis de mantenimiento de 200 mg dos veces al día (o 100 mg 2 veces al día para pacientes con peso inferior a 40 kg). En caso de uso como profilaxis, consulte la información que figura más adelante. Niños (de 2 a <12 años) y adolescentes jóvenes con bajo peso corporal (de 12 a 14 años y < 50 kg) Voriconazol debe dosificarse como en los niños ya que en dichos adolescentes jóvenes, el metabolismo de voriconazol puede ser más similar al de niños que al de adultos. El régimen de dosis recomendado es el siguiente: Vía Intravenosa Vía Oral Dosis de carga (primeras 24 horas) 9 mg/kgcada12 horas No recomendada. Dosis de mantenimiento (tras las primeras 24 horas) 8 mg/kgdos veces al día 9 mg/kg dos veces al día (una dosis máxima de 350 mg dos veces al día) Nota: Basado en un análisis farmacocinético poblacional en 112 pacientes inmunodeprimidos de 2 a < 12 años de edad y 26 pacientes adolescentes inmunodeprimidos de 12 a < 17 años de edad. Se recomienda iniciar el tratamiento con el régimen intravenoso y solo debe considerarse el régimen oral tras una mejoría clínica significativa. Se debe tener en cuenta que una dosis intravenosa de 8 mg/kg de voriconazol proporcionará una exposición dos veces mayor que una dosis oral de 9 mg/kg. Adolescentes (12 a 14 años de edad con un peso corporal ≥ 50 kg y de 15 a 17 años de edad con independencia del peso corporal). Voriconazol debe dosificarse como en los adultos. Ajuste de la dosis (niños [de 2 a < 12 años] y adolescentes jóvenes con bajo peso corporal [de 12 a 14 años y < 50 kg]) Si la repuesta del paciente al tratamiento es inadecuada, la dosis intravenosa debería incrementarse en pasos de 1 mg/kg. Si el paciente es incapaz de tolerar el tratamiento, reducir la dosis en pasos de 1 mg/kg. No se ha estudiado el uso en pacientes pediátricos de 2 a < 12 años de edad con insuficiencia hepática o renal (ver secciones 4.8 y 5.2). Profilaxis en adultos y niños La profilaxis se debe iniciar el día del trasplante y puede durar hasta 100 días. Debe ser lo más corta posible en función del riesgo de presentar infección fúngica invasiva (IFI) determinada por neutropenia o inmunosupresión. Únicamente puede prolongarse hasta 180 días tras el trasplante en caso de inmunosupresión persistente o enfermedad de injerto contra huésped (EIcH) (ver sección 5.1). Dosis El régimen posológico recomendado para la profilaxis es el mismo que para el tratamiento en los respectivos grupos de edad. Consulte las tablas de tratamiento anteriores. Duración de la profilaxis No se han estudiado adecuadamente en los ensayos clínicos la seguridad y la eficacia del uso de voriconazol durante periodos superiores a 180 días (6 meses). El uso de voriconazol en la profilaxis durante más de 180 días (6 meses) requiere una cuidadosa evaluación del balance beneficio-riesgo (ver secciones 4.4 y 5.1). Los datos clínicos sobre la seguridad de la administración intravenosa de hidroxipropil betadex en un tratamiento prolongado son limitados (ver sección 5.2). Las siguientes instrucciones son aplicables tanto al tratamiento como a la profilaxis. Ajuste de la dosis Durante el uso como profilaxis, no se recomienda realizar ajustes de la dosis en caso de ausencia de eficacia o aparición de acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento. Si aparecen acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento, se debe considerar la suspensión del tratamiento con voriconazol y el empleo de fármacos antifúngicos alternativos (ver secciones 4.4 y 4.8). Ajustes de la dosis en caso de administración concomitante Se puede administrar de forma concomitante rifabutina o fenitoína con voriconazol si la dosis de mantenimiento de voriconazol se incrementa a 5 mg/kg por vía intravenosa dos veces al día, ver secciones 4.4 y 4.5. Se puede administrar, de forma conjunta, efavirenz con voriconazol si la dosis de mantenimiento de voriconazol se aumenta a 400 mg cada 12 horas y la dosis de efavirenz se reduce al 50%, es decir, a 300 mg una vez al día. Cuando el tratamiento con voriconazol se interrumpa, se debe restablecer la dosis inicial de efavirenz (ver secciones 4.4 y 4.5). Grupos específicos de pacientes Pacientes de edad avanzada No es necesario el ajuste de dosis en los pacientes de edad avanzada (ver sección 5.2). Insuficiencia renal En pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave (aclaramiento de creatinina <50 ml/min), se produce acumulación del excipiente de la forma intravenosa, hidroxipropil betadex. Se deberá administrar voriconazol por vía oral a estos pacientes, a menos que una valoración del riesgo-beneficio en estos pacientes justifique el uso de voriconazol por vía intravenosa. Los niveles de creatinina sérica deberán ser cuidadosamente monitorizados en estos pacientes y, si se incrementaran, se deberá considerar el cambio al tratamiento con voriconazol por vía oral (ver sección 5.2). Voriconazol es hemodializado con un aclaramiento de 121 ml/min. Una sesión de hemodiálisis de 4 horas no elimina una cantidad suficiente de voriconazol como para justificar un ajuste de la dosis. El excipiente de la forma intravenosa, hidroxipropil betadex, es hemodializado con un aclaramiento de 37,5 ± 24 ml/min. Insuficiencia hepática Se recomienda utilizar las pautas normales de dosis de carga, pero reducir a la mitad la dosis de mantenimiento en los pacientes con cirrosis hepática leve a moderada (Child Pugh A y B) en tratamiento con voriconazol (ver sección 5.2). Voriconazol no se ha estudiado en pacientes con cirrosis hepática crónica grave (Child-Pugh C). Los datos sobre la seguridad de voriconazol en pacientes con pruebas de función hepática anormales (aspartato transaminasa [AST], alanino transaminasa [ALT], fosfatasa alcalina [FA] o bilirrubina total > 5 veces el límite superior de la normalidad) son limitados. Se ha asociado voriconazol con elevaciones de los valores de las pruebas de función hepática y signos clínicos de daño hepático, como ictericia, y sólo debe usarse en pacientes con insuficiencia hepática grave si el beneficio es superior al riesgo potencial. Los pacientes con insuficiencia hepática deben ser controlados cuidadosamente por si hubiese toxicidad farmacológica (ver la sección 4.8). Población pediátrica No se ha establecido la seguridad y la eficacia de voriconazol en niños menores de 2 años de edad. Los datos actualmente disponibles están descritos en las secciones 4.8 y 5.1; sin embargo, no se puede hacer una recomendación posológica. Los datos clínicos sobre la seguridad de la administración intravenosa de hidroxipropil betadex en la población pediátrica son limitados. Forma de administración Voriconazol Teva 200 mg polvo para solución para perfusión precisa ser reconstituido y diluido antes de la administración en perfusión intravenosa (ver la sección 6.6). No se debe administrar en forma de inyección intravenosa rápida.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. La administración concomitante de voriconazol está contraindicado con medicamentos que dependen en gran medida del CYP3A4 para el metabolismo, y para el cual elevadas concentraciones plasmáticas están asociadas con reacciones graves y/o potencialmente mortales (ver sección 4.5): Terfenadina, astemizol Cisaprida Pimozida, lurasidona Quinidina Ivabradina Alcaloides del cornezuelo (por ejemplo, ergotamina, dihidroergotamina) Sirolimus Naloxegol Tolvaptán Finerenona Venetoclax: la administración conjunta está contraindicada al inicio y durante la fase de ajuste de la dosis de venetoclax. La administración concomitante de voriconazol está contraindicada con medicamentos que inducen el CYP3A4 y reducen significativamente las concentraciones plasmáticas de voriconazol: La administración concomitante con rifampicina, carbamazepina, barbitúricos de acción prolongada, por ejemplo, fenobarbital y hierba de San Juan (ver sección 4.5). Efavirenz: La administración concomitante de dosis normales de voriconazol con dosis de efavirenz de 400 mg o superiores una vez al día o superiores está contraindicada (ver sección 4.5, para obtener información sobre la administración conjunta de voriconazol y dosis más bajas de efavirenz ver sección 4.4). Ritonavir: La administración concomitante con dosis altas de ritonavir (dosis de 400 mg y superiores, dos veces al día) está contraindicado(ver sección 4.5, para obtener información sobre la administración conjunta con dosis más bajas de ritonavir ver sección 4.4).

4.5 Interacción con otros medicamentos

Voriconazol es metabolizado por, e inhibe, las enzimas del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4. Los inhibidores o inductores de estas isoenzimas pueden incrementar o reducir, respectivamente, las concentraciones plasmáticas de voriconazol, y voriconazol tiene el potencial de incrementar las concentraciones plasmáticas de sustancias que se metabolizan a través de estas isoenzimas CYP450, en particular para las sustancias metabolizadas por el CYP3A4 dado que voriconazol es un inhibidor potente del CYP3A4 aunque el incremento en el AUC es dependiente del sustrato (ver Tabla a continuación). A menos que se indique otra cosa, los estudios de interacción han sido realizados en adultos varones sanos utilizando dosis múltiples hasta alcanzar el estado estacionario, con 200 mg de voriconazol por vía oral dos veces al día (BID). Estos resultados son relevantes para otras poblaciones y vías de administración. Voriconazol debe administrarse con precaución en pacientes con medicación concomitante que se sabe que prolonga el intervalo QT. Cuando además existe la posibilidad de que voriconazol incremente las concentraciones plasmáticas de sustancias metabolizadas por las isoenzimas CYP3A4 (ciertos antihistamínicos, quinidina, cisaprida, pimozida e ivabradina), está contraindicada la administración concomitante (ver a continuación y la sección 4.3). Tabla de interacciones En la siguiente tabla se enumeran las interacciones entre voriconazol y otros medicamentos (“QD” significa una vez al día, “BID” dos veces al día como, “TID” tres veces al día y “ND” no determinado) ordenada por clases terapéuticas. La dirección de la flecha para cada parámetro farmacocinético se basa en el intervalo de confianza del 90% de la tasa media geométrica, estando dentro (↔), por debajo (↓) o por encima (↑) del rango del 80-125%. El asterisco (*) indica una interacción bidireccional. AUCτ, AUCt y AUC0-∞ representa el área bajo la curva sobre un intervalo de dosis, desde tiempo cero hasta el tiempo con medida detectable, y de tiempo cero hasta el infinito, respectivamente. Medicamento Interacción Cambios en la media geométrica (%) Recomendaciones relativas a la administración concomitante Antiácidos Cimetidina (400 mg dos veces al día) [inhibidores no específicos del CYP450 y aumenta el pH gástrico] Voriconazol Cmax ↑ 18% Voriconazol AUCτ ↑ 23% No es necesario ajustar la dosis. Omeprazol (40 mg una vez al día)* [Inhibidor del CYP2C19; sustrato del CYP2C19 y del CYP3A4] Omeprazol Cmax ↑ 116% Omeprazol AUCτ ↑ 280% Voriconazol Cmax ↑ 15% Voriconazol AUCτ ↑ 41% Otros inhibidores de la bomba de protones que son sustratos del CYP2C19 también pueden ser inhibidos por el voriconazol y pueden dar lugar a un aumento de las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos. No se recomienda ajustar la dosis de voriconazol. Al iniciar el tratamiento con voriconazol en pacientes que ya reciben dosis de omeprazol de 40 mg o más, se recomienda reducir a la mitad la dosis de omeprazol. Ranitidina (150 mg dos veces al día) [aumenta el pH gástrico] Voriconazol Cmax and AUCτ ↔ No es necesario ajustar la dosis. Antiarrítmicos Digoxina (0,25 mg una vez al día) [Sustrato de P-gp] Digoxin Cmax ↔ Digoxin AUCτ ↔ No es necesario ajustar la dosis. Quinidina [sustratos del CYP3A4] Aunque no se ha estudiado, el aumento de las concentraciones plasmáticas de quinidina puede provocar una prolongación del intervalo QTc y casos raros de torsades de pointes. Contraindicado (ver sección 4.3) Antibacterianos Flucloxacilina [inductora del CYP450] Se ha informado de una disminución significativa de las concentraciones plasmáticas de voriconazol. Si no se puede evitar la administración concomitante de voriconazol con flucloxacilina, controle la posible pérdida de eficacia del voriconazol (por ejemplo, mediante la monitorización terapéutica del fármaco); puede ser necesario aumentar la dosis de voriconazol. Antibióticos macrólidos Azitromicina (500 mg una vez al día) Eritromicina (1 g dos veces al día) [Inhibidor del CYP3A4] Voriconazol Cmax y AUCτ ↔ Voriconazol Cmax y AUCτ ↔ Se desconoce el efecto del voriconazol sobre la eritromicina o la azitromicina. No es necesario ajustar la dosis. Rifabutina [inductor potente del CYP450] 300 mg QD 300 mg QD (administrado concomitantemente con 350 mg de voriconazol BID)* 300 mg QD (administrado concomitantemente con 400 mg de voriconazol BID)* Cmax voriconazol ↓ 69% AUCτ voriconazol ↓ 78% Comparado con 200 mg BID de voriconazol, Cmax voriconazol ↓ 4% AUCτ voriconazol ↓ 32% Cmax rifabutina ↑ 195% AUCτ rifabutina ↑ 331% Comparado con 200 mg de voriconazol BID, Cmax voriconazol ↑ 104% AUCτ voriconazol ↑ 87% Se debe evitar la administración concomitante de voriconazol y rifabutina, a menos que los beneficios superen los riesgos. Se debe incrementar la dosis de mantenimiento de voriconazol a 5 mg/kg BID por vía intravenosa, o de 200 mg a 350 mg BID por vía oral (100 mg a 200 mg BID por vía oral en pacientes con un peso inferior a 40 kg) (ver sección 4.2). Se recomienda monitorizar estrechamente el recuento total de células sanguíneas y las reacciones adversas de rifabutina (p.ej. uveítis) cuando se administra rifabutina concomitantemente con voriconazol. Rifampicina (600 mg QD) [inductor potente del CYP450] Cmax voriconazol ↓ 93% AUCτ voriconazol ↓ 96% Contraindicado (ver sección 4.3) Agentes anticancerígenos Glasdegib [sustrato del CYP3A4] Aunque no se ha estudiado, es probable que el voriconazol aumente las concentraciones plasmáticas de glasdegib y aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc. Si no puede evitarse el uso concomitante, se recomienda la monitorización frecuente del ECG (véase la sección 4.4). Tretinoína [sustrato del CYP3A4] Aunque no se ha estudiado, el voriconazol puede aumentar las concentraciones de tretinoína y aumentar el riesgo de reacciones adversas (seudo tumor cerebral, hipercalcemia). Se recomienda ajustar la dosis de tretinoína durante el tratamiento con voriconazol y tras su interrupción. Inhibidores de la tirosina quinasa (incluidos, entre otros: axitinib, bosutinib, cabozantinib, ceritinib, cobimetinib, dabrafenib, dasatinib, nilotinib, sunitinib, ibrutinib, ribociclib) [Sustratos del CYP3A4] Aunque no se ha estudiado, el voriconazol puede aumentar las concentraciones plasmáticas de los inhibidores de la tirosina quinasa metabolizados por el CYP3A4. Si no se puede evitar el uso concomitante, se recomienda reducir la dosis del inhibidor de la tirosina quinasa y realizar un estrecho seguimiento clínico (ver sección 4.4). Venetoclax [sustrato del CYP3A] Aunque no se ha estudiado clínicamente, es probable que voriconazol incremente significativamente las concentraciones plasmáticas de venetoclax. La administración concomitante de voriconazol al inicio y durante la fase de ajuste de la dosis de venetoclax está contraindicada (ver sección 4.3). Se requiere una reducción de la dosis de venetoclax como se indica en la ficha técnica de venetoclax durante la dosis diaria fija; se recomienda monitorizar estrechamente la aparición de signos de toxicidad. Alcaloides de la vinca (incluidos, entre otros: vincristina y vinblastina) [Sustratos del CYP3A4] Aunque no se ha estudiado, es probable que el voriconazol aumente las concentraciones plasmáticas de alcaloides de la vinca y provoque neurotoxicidad. Se debe considerar la reducción de la dosis de alcaloides de vinca. Anticoagulantes Warfarina (dosis única de 30 mg, coadministrada con 300 mg de voriconazol dos veces al día) [Sustrato del CYP2C9] Otras cumarinas orales (incluidas, entre otras: fenprocumón, acenocumarol) [Sustratos del CYP2C9 y del CYP3A4] El aumento máximo del tiempo de protrombina fue aproximadamente el doble. Aunque no se ha estudiado, el voriconazol puede aumentar las concentraciones plasmáticas de cumarinas, lo que puede provocar un aumento del tiempo de protrombina. Se recomienda realizar un seguimiento estrecho del tiempo de protrombina u otras pruebas de anticoagulación adecuadas, y ajustar la dosis de anticoagulantes en consecuencia. Anticonvulsivos Carbamazepina y barbitúricos de acción prolongada (incluidos, entre otros: fenobarbital, mefobarbital) [potentes inductores del CYP450] Aunque no se ha estudiado, es probable que la carbamazepina y los barbitúricos de acción prolongada reduzcan significativamente las concentraciones plasmáticas de voriconazol. Contraindicado (véase la sección 4.3) Fenitoína [sustrato del CYP2C9 e inductor potente del CYP450] 300 mg una vez al día 300 mg una vez al día (administrado conjuntamente con voriconazol 400 mg dos veces al día)* Voriconazol Cmax ↓ 49 % Voriconazol AUCτ ↓ 69 % Fenitoína Cmax ↑ 67 % Fenitoína AUCτ ↑ 81 % En comparación con voriconazol 200 mg dos veces al día, Voriconazol Cmax ↑ 34 % Voriconazol AUCτ ↑ 39 % Debe evitarse el uso concomitante de voriconazol y fenitoína, a menos que los beneficios superen los riesgos. Se recomienda realizar un control cuidadoso de los niveles plasmáticos de fenitoína. La fenitoína puede administrarse conjuntamente con voriconazol si la dosis de mantenimiento de voriconazol se aumenta a 5 mg/kg IV dos veces al día o de 200 mg a 400 mg por vía oral dos veces al día (de 100 mg a 200 mg por vía oral dos veces al día en pacientes con un peso inferior a 40 kg) (véase la sección 4.2). Antidiabéticos Sulfonilureas (incluidas, entre otras: tolbutamida, glipizida, gliburida) [sustratos del CYP2C9] Aunque no se ha estudiado, es probable que el voriconazol aumente las concentraciones plasmáticas de sulfonilureas y provoque hipoglucemia. Se recomienda controlar cuidadosamente la glucosa en sangre. Se debe considerar la reducción de la dosis de sulfonilureas. Antifúngicos Fluconazol (200 mg QD) [inhibidor de CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4] Cmax voriconazol ↑ 57% AUCτ voriconazol ↑ 79% Cmax fluconazol ND AUCτ fluconazol ND No se ha establecido qué reducción de dosis y/o frecuencia de voriconazol y fluconazol podría eliminar este efecto. Se recomienda monitorizar las reacciones adversas asociadas a voriconazol si se utiliza voriconazol secuencialmente después de fluconazol. Antihistamínicos Astemizol [Sustratos del CYP3A4] Aunque no se ha estudiado, el aumento de las concentraciones plasmáticas de astemizol puede provocar una prolongación del intervalo QTc y casos raros de torsades de pointes. Contraindicado (véase la sección 4.3) Terfenadina [Sustratos del CYP3A4] Aunque no se ha estudiado, el aumento de las concentraciones plasmáticas de terfenadina puede provocar una prolongación del intervalo QTc y casos raros de torsades de pointes. Contraindicado (véase la sección 4.3) Agentes anti-VIH Indinavir (800 mg tres veces al día) [Inhibidor y sustrato del CYP3A4] Indinavir Cmax ↔ Indinavir AUCτ ↔ Voriconazol Cmax ↔ Voriconazol AUCτ ↔ No es necesario ajustar la dosis. Ritonavir (inhibidor de la proteasa) [potente inductor del CYP450; inhibidor y sustrato del CYP3A4] Dosis alta (400 mg dos veces al día) Dosis baja (100 mg dos veces al día)* Ritonavir Cmax y AUCτ ↔ Voriconazol Cmax ↓ 66 % Voriconazol AUCτ ↓ 82 % Ritonavir Cmax ↓ 25 % Ritonavir AUCτ ↓13 % Voriconazol Cmax ↓ 24 % Voriconazol AUCτ ↓ 39 % La administración conjunta de voriconazol y dosis altas de ritonavir (400 mg y más dos veces al día) está contraindicada (véase la sección 4.3). Debe evitarse la administración conjunta de voriconazol y dosis bajas de ritonavir (100 mg dos veces al día), a menos que una evaluación de los beneficios y riesgos para el paciente justifique el uso de voriconazol. Otros inhibidores de la proteasa del VIH (incluidos, entre otros: saquinavir, amprenavir y nelfinavir)* [sustratos e inhibidores del CYP3A4] No se ha estudiado clínicamente. Los estudios in vitro muestran que el voriconazol puede inhibir el metabolismo de los inhibidores de la proteasa del VIH y que el metabolismo del voriconazol también puede verse inhibido por los inhibidores de la proteasa del VIH. Es necesario realizar un seguimiento cuidadoso para detectar cualquier caso de toxicidad del fármaco y/o falta de eficacia, y puede ser necesario ajustar la dosis. Efavirenz (un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa, (NNRTI)) [inductor del CYP450; inhibidor y sustrato del CYP3A4] Efavirenz 400 mg una vez al día, coadministrado con voriconazol 200 mg dos veces al día* Efavirenz 300 mg una vez al día, coadministrado con voriconazol 400 mg dos veces al día* Efavirenz Cmax ↑ 38 % Efavirenz AUCτ ↑ 44 % Voriconazol Cmax ↓ 61 % Voriconazol AUCτ ↓ 77 % En comparación con efavirenz 600 mg una vez al día, Efavirenz Cmax ↔ Efavirenz AUCτ ↑ 17 % En comparación con voriconazol 200 mg dos veces al día, Voriconazol Cmax ↑ 23 % Voriconazol AUCτ ↓ 7 % El uso de dosis estándar de voriconazol con dosis de efavirenz de 400 mg una vez al día o superiores está contraindicado (véase la sección 4.3). El voriconazol puede administrarse conjuntamente con efavirenz si la dosis de mantenimiento de voriconazol se aumenta a 400 mg dos veces al día y la dosis de efavirenz se reduce a 300 mg una vez al día. Cuando se interrumpe el tratamiento con voriconazol, debe restablecerse la dosis inicial de efavirenz (véanse las secciones 4.2 y 4.4). Otros inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (INNTI) (incluidos, entre otros: delavirdina, nevirapina)* [sustratos del CYP3A4, inhibidores o inductores del CYP450] No se ha estudiado clínicamente. Los estudios in vitro muestran que el metabolismo del voriconazol puede verse inhibido por los INNTR y que el voriconazol puede inhibir el metabolismo de los INNTR. Los resultados del efecto del efavirenz sobre el voriconazol sugieren que el metabolismo del voriconazol puede verse inducido por un INNTR. Es necesario realizar un seguimiento cuidadoso para detectar cualquier caso de toxicidad del fármaco y/o falta de eficacia, y puede ser necesario ajustar la dosis. Antipsicóticos Lurasidona [sustrato del CYP3A4] Aunque no se ha estudiado, es probable que el voriconazol aumente significativamente las concentraciones plasmáticas de lurasidona. Contraindicado (véase la sección 4.3) Pimozida [Sustratos del CYP3A4] Aunque no se ha estudiado, el aumento de las concentraciones plasmáticas de pimozida puede provocar una prolongación del intervalo QTc y casos raros de torsades de pointes. Contraindicado (véase la sección 4.3) Antivirales Letermovir [Inductor del CYP2C9 y CYP2C19] Cmax voriconazol ↓ 39% AUC0-12 voriconazol ↓ 44% C12 voriconazol ↓ 51% Si no se puede evitar la administración concomitante de voriconazol con letermovir, se debe monitorizar si hay pérdida de eficacia de voriconazol. Benzodiazepinas [Sustratos del CYP3A4] Midazolam (0,05 mg/kg IV dosis única) Midazolam (7,5 mg oral dosis única) Otras benzodiazepinas (incluidas, entre otras: triazolam, alprazolam) En un estudio independiente publicado, el AUC0−∞ del midazolam se multiplicó por 3,7. En un estudio independiente publicado, el midazolam Cmax ? 3,8 veces El midazolam AUC0−∞ ? 10,3 veces Aunque no se ha estudiado, es probable que el voriconazol aumente las concentraciones plasmáticas de otras benzodiazepinas que se metabolizan por el CYP3A4 y provoque un efecto sedante prolongado. Se debe considerar la reducción de la dosis de benzodiazepinas. Agentes cardiovasculares Ivabradina [sustratos del CYP3A4] Aunque no se ha estudiado, el aumento de las concentraciones plasmáticas de ivabradina puede provocar una prolongación del intervalo QTc y casos raros de torsades de pointes. Contraindicado (véase la sección 4.3) Potenciadores del regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quística Ivacaftor [Sustrato del CYP3A4] Aunque no se ha estudiado, es probable que voriconazol incremente las concentraciones plasmáticas de ivacaftor con riesgo de un incremento de las reacciones adversas. Se recomienda la reducción de la dosis de ivacaftor. Derivados del cornezuelo Alcaloides del cornezuelo (incluidos, entre otros: ergotamina y dihidroergotamina [sustratos del CYP3A4] Aunque no se ha estudiado, es probable que el voriconazol aumente las concentraciones plasmáticas de alcaloides del cornezuelo y provoque ergotismo. Contraindicado (véase la sección 4.3). Agentes para la motilidad gastrointestinal Cisaprida [Sustratos del CYP3A4] Aunque no se ha estudiado, el aumento de las concentraciones plasmáticas de cisaprida puede provocar una prolongación del intervalo QTc y casos raros de torsades de pointes. Contraindicado (véase la sección 4.3) Hierbas medicinales Hierba de San Juan [inductora del CYP450; inductora de la P-gp] 300 mg tres veces al día (administrada conjuntamente con voriconazol 400 mg en dosis única) En un estudio independiente publicado, el AUC0−∞ del voriconazol ↓ 59 %. Contraindicado (véase la sección 4.3) Inmunosupresores [sustratos del CYP3A4] Ciclosporina (en receptores de trasplante renal estable que reciben tratamiento crónico con ciclosporina) Everolimus [también sustrato de la P-gP] Sirolimus (dosis única de 2 mg) Tacrolimus (0,1 mg/kg en dosis única) Cmax ciclosporina ↑ 13% AUCτ ciclosporina ↑ 70% Aunque no se ha estudiado, es probable que voriconazol incremente significativamente las concentraciones plasmáticas de everolimus. En un estudio independiente publicado, Sirolimus Cmax ↑ 6,6 veces Sirolimus AUC0−∞ ↑ 11 veces Cmax de tacrolimus ↑ 117% AUCt de tacrolimus↑ 221% Cuando se inicia voriconazol en pacientes que ya están en tratamiento con ciclosporina se recomienda reducir a la mitad la dosis de ciclosporina y monitorizar cuidadosamente los niveles de ciclosporina. Se han asociado niveles elevados de ciclosporina con nefrotoxicidad. Cuando se suspende voriconazol se deben monitorizar estrechamente los niveles de ciclosporina e incrementar la dosis tanto como sea necesario. No se recomienda la administración concomitante de voriconazol y everolimus, ya que se espera que voriconazol incremente significativamente las concentraciones de everolimus (ver sección 4.4). La administración concomitante de voriconazol con sirolimus está contraindicada (ver sección 4.3). Cuando se inicia voriconazol en pacientes que ya están en tratamiento con tacrolimus, se recomienda reducir la dosis de tacrolimus a la tercera parte de la dosis original y monitorizar cuidadosamente los niveles de tacrolimus. Se han asociado niveles altos de tacrolimus con nefrotoxicidad. Cuando se suspende voriconazol, se deben monitorizar cuidadosamente los niveles de tacrolimus e incrementar la dosis tanto como sea necesario. Ácido micofenólico (1 g en dosis única) [sustrato de la UDP-glucuronosiltransferasa] Ácido micofenólico Cmax ↔ Ácido micofenólico AUCt ↔ No es necesario ajustar la dosis. Agentes hipolipemiantes/inhibidores de la HMG-CoA reductasa Estatinas (por ejemplo, lovastatina) [sustratos del CYP3A4] Aunque no se ha estudiado, es probable que el voriconazol aumente las concentraciones plasmáticas de las estatinas metabolizadas por el CYP3A4 y pueda provocar rabdomiólisis. Si no se puede evitar la administración concomitante de voriconazol con estatinas metabolizadas por CYP3A4, se debe considerar la reducción de la dosis de la estatina. Antagonistas selectivos no esteroideos del receptor de mineralocorticoides (MR) Finerenona [Sustratos del CYP3A4] Aunque no se ha estudiado, es probable que el voriconazol aumente significativamente las concentraciones plasmáticas de finerenona. Contraindicado (véase la sección 4.3) Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) [Sustratos del CYP2C9] Ibuprofeno (dosis única de 400 mg) Diclofenaco (dosis única de 50 mg) S-Ibuprofeno Cmax ↑ 20 % S-Ibuprofeno AUC0−∞ ↑ 100 % Diclofenaco Cmax ↑ 114 % Diclofenaco AUC0−∞ ↑ 78 % Se recomienda realizar un seguimiento frecuente de las reacciones adversas y la toxicidad relacionadas con los AINE. Puede ser necesario reducir la dosis de AINE. Opioides Opiáceos de acción prolongada [sustratos del CYP3A4] Oxicodona (dosis única de 10 mg) En un estudio independiente, Cmax oxicodona ↑ 1,7 veces AUC0−∞ oxicodona↑ 3,6 veces Se debe considerar una reducción de la dosis de oxicodona y de otros opiáceos de acción prolongada que se metabolizan por el CYP3A4 (p.ej. hidrocodona). Puede ser necesario monitorizar frecuentemente las reacciones adversas asociadas a los opiáceos. Metadona (32-100 mg QD) [sustrato del CYP3A4] Cmax R-metadona (activa) ↑ 31% AUCτ R-metadona (activa)↑ 47% Cmax S-metadona ↑ 65% AUCτ S-metadona ↑ 103% Se recomienda monitorizar frecuentemente las reacciones adversas y toxicidad relacionadas con metadona, incluida la prolongación del intervalo QTc. Puede ser necesario reducir la dosis de metadona. Opiáceos de acción corta [Sustratos del CYP3A4] Alfentanilo (20 μg/kg en dosis única, con naloxona concomitante) Fentanilo (5 µg/kg en dosis única) En un estudio independiente publicado, Área bajo la curva (AUC) del alfentanilo 0-∞ ↑ 6 veces En un estudio independiente publicado, Área bajo la curva (AUC) del fentanilo 0-∞ ↑ 1,34 veces Se debe considerar la reducción de la dosis de alfentanilo, fentanilo y otros opiáceos de acción corta similares en estructura al alfentanilo y metabolizados por el CYP3A4 (por ejemplo, sufentanilo). Se recomienda una monitorización prolongada y frecuente de la depresión respiratoria y otras reacciones adversas asociadas a los opiáceos. Antagonistas de los receptores opioides Naloxegol [sustrato del CYP3A4] Aunque no se ha estudiado, es probable que el voriconazol aumente significativamente las concentraciones plasmáticas de naloxegol. Contraindicado (véase la sección 4.3). Anticonceptivos orales Anticonceptivos orales* [sustrato del CYP3A4; inhibidor del CYP2C19] Noretisterona/etinilestradiol (1 mg/0,035 mg QD) Cmax etinilestradiol ↑ 36% AUCτ etinilestradiol ↑ 61% Cmax noretisterona ↑ 15% AUCτ noretisterona ↑ 53% Cmax voriconazol ↑ 14% AUCτ voriconazol ↑ 46% Se recomienda monitorizar las reacciones adversas relacionadas con los anticonceptivos orales, además de los de voriconazol. Esteroides Corticosteroides Prednisolona (dosis única de 60 mg) [sustrato CYP3A4] Cmax prednisolona ↑ 11% AUC0−∞ prednisolona ↑ 34% No se precisa ajuste de dosis. Los pacientes en tratamiento a largo plazo con voriconazol y corticosteroides (incluidos los corticosteroides inhalados, por ejemplo, budesonida y los corticosteroides intranasales) se deben monitorizar estrechamente para detectar insuficiencia de la corteza suprarrenal tanto durante como cuando se suspende el tratamiento con voriconazol (ver sección 4.4). Antagonistas del receptor de vasopresina Tolvaptán [sustrato del CYP3A] Aunque no se ha estudiado, es probable que el voriconazol aumente significativamente las concentraciones plasmáticas de tolvaptán. Contraindicado (véase la sección 4.3)