APREPITANT SANDOZ 125 MG CAPSULAS DURAS EFG/APREPITANT SANDOZ 80 MG CAPSULAS DURAS EFG

4.1 Indicaciones terapéuticas

Prevención de las náuseas y los vómitos que se asocian con la quimioterapia moderada y altamente emetógena en adultos y adolescentes a partir de 12 años de edad. Aprepitant Sandoz 125 mg/80 mg se administra como parte de un tratamiento de combinación (ver sección 4.2).

4.2 Posología y forma de administración

Posología Adultos Aprepitant Sandoz se administra durante 3 días como parte de un régimen que incluye un corticoesteroide y un antagonista 5-HT3. La dosis recomendada es de 125 mg por vía oral una vez al día una hora antes de empezar la quimioterapia el día 1 y 80 mg por vía oral, una vez al día por la mañana, los días 2 y 3. Se recomiendan los siguientes regímenes de administración en adultos para la prevención de las náuseas y los vómitos asociados con la quimioterapia antineoplásica emetógena: Régimen de quimioterapia altamente emetógena Día 1 Día 2 Día 3 Día 4 Aprepitant 125 mg vía oral 80 mg vía oral 80 mg vía oral nada Dexametasona 12 mg vía oral 8 mg vía oral 8 mg vía oral 8 mg vía oral Antagonistas 5-HT3 Dosis habituales de los antagonistas 5-HT3. Ver la información de producto del antagonista 5-HT3 escogido para obtener información sobre la dosis adecuada nada nada nada Dexametasona se debe administrar 30 minutos antes de la quimioterapia el día 1 y por la mañana los días 2 a 4. La dosis de dexametasona es responsable de las interacciones del principio activo. Régimen de quimioterapia moderadamente emetógena Día 1 Día 2 Día 3 Aprepitant 125 mg vía oral 80 mg vía oral 80 mg vía oral Dexametasona 12 mg vía oral nada nada Antagonistas 5-HT3 Dosis habituales de los antagonistas 5-HT3. Ver la información de producto del antagonista 5-HT3 escogido para obtener información sobre la dosis adecuada nada nada Dexametasona se debe administrar 30 minutos antes de la quimioterapia el día 1. La dosis de dexametasona es responsable de las interacciones del principio activo. Población pediátrica Adolescentes (de entre 12 y 17 años de edad) Aprepitant Sandoz se administra durante 3 días como parte de un régimen que incluye un antagonista 5-HT3. La dosis recomendada de Aprepitant Sandoz cápsulas es de 125 mg por vía oral el día 1 y 80 mg por vía oral los días 2 y 3. Aprepitant Sandoz se administra por vía oral 1 hora antes de la quimioterapia los días 1, 2 y 3. Si los días 2 y 3 no se administra quimioterapia, Aprepitant Sandoz se debe administrar por la mañana. Consultar la Ficha Técnica del antagonista 5-HT3 seleccionado para obtener información sobre la dosis adecuada. Si junto con Aprepitant Sandoz se administra un corticosteroide, como dexametasona, la dosis del corticosteroide debe ser un 50% de la dosis habitual (ver las secciones 4.5 y 5.1). No se ha establecido la seguridad y eficacia de las cápsulas de 80 mg y 125 mg en niños menores de 12 años. No se dispone de datos. Consultar la Ficha técnica del polvo para suspensión oral para la dosis adecuada en lactantes y niños de entre 6 meses y menos de 12 años de edad. General Los datos de eficacia en combinación con otros corticoesteroides y antagonistas 5­HT3 son limitados. Para información adicional sobre la co-administración con corticoesteroides, ver sección 4.5. Consultar la Ficha Técnica de los medicamentos antagonistas 5-HT3 coadministrados. Poblaciones especiales Pacientes de edad avanzada (≥65 años) No es necesario ajustar la dosis en los pacientes de edad avanzada (ver sección 5.2). Sexo No es necesario ajustar la dosis según el sexo (ver sección 5.2). Insuficiencia renal No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal ni en los pacientes con nefropatía terminal sometidos a hemodiálisis (ver sección 5.2). Insuficiencia hepática No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve. Existen datos limitados en pacientes con insuficiencia hepática moderada y no existen datos en pacientes con insuficiencia hepática grave. Aprepitant se debe usar con precaución en estos pacientes (ver las secciones 4.4 y 5.2). Forma de administración Las cápsulas duras se deben tragar enteras. Aprepitant se puede tomar con o sin alimentos.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Co-administración con pimozida, terfenadina, astemizol o cisaprida (ver sección 4.5).

4.5 Interacción con otros medicamentos

Aprepitant (125 mg/80 mg) es un sustrato, un inhibidor moderado, y un inductor de CYP3A4. Aprepitant es también un inductor de CYP2C9. Durante el tratamiento con aprepitant, CYP3A4 se inhibe. Después de terminar el tratamiento, aprepitant produce una inducción transitoria suave de CYP2C9, CYP3A4 y glucuronidación. Aprepitant no parece que interaccione con el transportador de la glucoproteína P, como sugiere la falta de interacción de aprepitant con digoxina. Efecto de aprepitant sobre la farmacocinética de otros principios activos Inhibición de CYP3A4 Como inhibidor moderado de CYP3A4, aprepitant (125 mg/80 mg) puede aumentar las concentraciones plasmáticas de los principios activos que se metabolizan a través de CYP3A4 cuando se administran conjuntamente. La exposición total de los sustratos de CYP3A4 que se administran por vía oral puede aumentar hasta aproximadamente tres veces durante el tratamiento de 3 días con aprepitant; se estima que el efecto de aprepitant sobre las concentraciones plasmáticas de los sustratos de CYP3A4 que se administran por vía intravenosa sea menor. Aprepitant no se debe usar simultáneamente con pimozida, terfenadina, astemizol o cisaprida (ver sección 4.3). La inhibición de CYP3A4 por aprepitant podría dar lugar a concentraciones plasmáticas elevadas de estos principios activos, lo que podría provocar reacciones graves o potencialmente mortales. Se aconseja precaución durante la administración concomitante de aprepitant y principios activos, administrados por vía oral, metabolizados principalmente a través de CYP3A4 y con un rango terapéutico estrecho, tales como ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanilo, diergotamina, ergotamina, fentanilo y quinidina (ver sección 4.4). Corticoesteroides Dexametasona: La dosis habitual de dexametasona oral se debe reducir aproximadamente en un 50% cuando se administra conjuntamente con un tratamiento de 125 mg/80 mg de aprepitant. La dosis de dexametasona utilizada en los ensayos clínicos de náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia, se eligió en función de las interacciones del principio activo (ver sección 4.2). Aprepitant, administrado en un régimen de 125 mg conjuntamente con 20 mg de dexametasona oral el día 1, y aprepitant, administrado en un régimen de 80 mg/día conjuntamente con 8 mg de dexametasona oral los días 2 a 5, aumentó el AUC de dexametasona, un sustrato de CYP3A4, 2,2 veces los días 1 y 5. Metilprednisolona: La dosis habitual de metilprednisolona intravenosa se debe reducir aproximadamente un 25%, y la dosis habitual de metilprednisolona oral se debe reducir aproximadamente un 50% al administrarse conjuntamente con un tratamiento de 125 mg/80 mg de aprepitant. Aprepitant, administrado en un régimen de 125 mg el día 1 y 80 mg/día los días 2 y 3, aumentó el AUC de metilprednisolona, un sustrato de CYP3A4, 1,3 veces el día 1 y 2,5 veces el día 3, al administrarse conjuntamente metilprednisolona por vía intravenosa, 125 mg el día 1, y por vía oral, 40 mg los días 2 y 3. Durante el tratamiento continuo con metilprednisolona, el AUC de metilprednisolona puede disminuir en puntos de tiempo posteriores en el transcurso de las 2 semanas siguientes al inicio de la administración de aprepitant, debido al efecto inductor de aprepitant sobre CYP3A4. Puede ser que este efecto sea más pronunciado para metilprednisolona administrada oralmente. Antineoplásicos En ensayos farmacocinéticos, aprepitant, administrado en un régimen de 125 mg el día 1 y 80 mg/día los días 2 y 3, no influyó en la farmacocinética de docetaxel administrado por vía intravenosa el día 1 ni en la de vinorelbina administrada por vía intravenosa el día 1 o el día 8. Debido a que el efecto de aprepitant sobre la farmacocinética de sustratos de CYP3A4 administrados por vía oral es mayor que el efecto de aprepitant sobre la farmacocinética de sustratos de CYP3A4 administrados por vía intravenosa, no puede excluirse una interacción con medicamentos antineoplásicos administrados por vía oral que se metabolizan principal o parcialmente a través de CYP3A4 (p. ej. etopósido, vinorelbina). En pacientes que reciben medicamentos que se metabolizan principal o parcialmente a través de CYP3A4, se aconseja precaución y puede ser conveniente una vigilancia adicional (ver sección 4.4). Se han notificado acontecimientos adversos de neurotoxicidad postcomercialización, una reacción adversa potencial de ifosfamida, tras la administración simultánea de aprepitant e ifosfamida. Inmunosupresores Durante el régimen de tratamiento de 3 días de las náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia, se espera un incremento moderado transitorio seguido de una leve disminución en la exposición de los inmunosupresores metabolizados por CYP3A4 (por ej. ciclosporina, tacrolimus, everolimus y sirolimus). Dada la corta duración del régimen de tratamiento de 3 días y los cambios limitados en la exposición dependientes del tiempo, no se recomienda una reducción de dosis de los inmunosupresores durante los 3 días de la administración conjunta con aprepitant. Midazolam Los posibles efectos de aumentos en las concentraciones plasmáticas de midazolam u otras benzodiazepinas metabolizadas a través de CYP3A4 (alprazolam, triazolam) se deben tener en cuenta al administrar estos medicamentos conjuntamente con aprepitant (125 mg/80 mg). Aprepitant aumentó el AUC de midazolam, un sustrato sensible de CYP3A4, 2,3 veces el día 1 y 3,3 veces el día 5, al administrarse conjuntamente una dosis oral única de 2 mg de midazolam los días 1 y 5 de un régimen de aprepitant 125 mg el día 1 y 80 mg/día los días 2 a 5. En otro ensayo con administración intravenosa de midazolam, aprepitant se administró como 125 mg el día 1 y 80 mg/día los días 2 y 3, y 2 mg de midazolam se administraron por vía intravenosa antes de la administración del régimen de 3 días de aprepitant y en los días 4, 8 y 15. Aprepitant aumentó el AUC de midazolam un 25% el día 4 y disminuyó el AUC de midazolam un 19% el día 8 y un 4% el día 15. Estos efectos no se consideraron clínicamente importantes. En un tercer ensayo con administración intravenosa y oral de midazolam, se administraron 125 mg de aprepitant en el día 1 y 80 mg/día en los días 2 y 3, junto con 32 mg de ondansetrón el día 1, 12 mg de dexametasona el día 1 y 8 mg los días 2-4. Esta combinación (esto es, aprepitant, ondansetrón y dexametasona) disminuyó el AUC de midazolam oral un 16 % el día 6, un 9 % el día 8, un 7 % el día 15 y un 17 % el día 22. Estos efectos no se consideraron clínicamente importantes. Se finalizó un ensayo adicional con administración intravenosa de midazolam y aprepitant. Una hora después de la administración oral de una dosis única de aprepitant 125 mg, se administraron por vía intravenosa 2 mg de midazolam. El AUC plasmático de midazolam aumentó en 1,5 veces. Este efecto no se consideró clínicamente importante. Inducción Como inductor suave de CYP2C9, de CYP3A4 y de la glucuronidación, aprepitant puede disminuir las concentraciones plasmáticas de los sustratos eliminados por estas vías durante las dos semanas posteriores al inicio del tratamiento. Este efecto puede hacerse evidente únicamente después de finalizar el tratamiento de 3 días con aprepitant. Para los sustratos de CYP2C9 y CYP3A4, la inducción es transitoria con un efecto máximo alcanzado a los 3-5 días después de finalizar el tratamiento de 3 días con aprepitant. El efecto se mantiene durante unos pocos días, después desciende lentamente y es clínicamente insignificante a las dos semanas después de finalizar el tratamiento con aprepitant. La inducción suave de la glucuronidación también se observa con 80 mg de aprepitant oral administrado durante 7 días. Se carece de datos relativos a los efectos sobre CYP2C8 y CYP2C19. Se aconseja precaución al administrar durante este periodo de tiempo warfarina, acenocumarol, tolbutamida, fenitoína u otros principios activos que se sabe que son metabolizados por CYP2C9. Warfarina En pacientes en tratamiento crónico con warfarina, el tiempo de protrombina (INR) se debe vigilar estrechamente durante el tratamiento con aprepitant y durante 2 semanas después de cada ciclo de 3 días de aprepitant en el caso de náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia (ver sección 4.4). Al administrarse una dosis única de 125 mg de aprepitantel día 1 y 80 mg/día los días 2 y 3 a sujetos sanos estabilizados en un tratamiento crónico con warfarina, no se observó ningún efecto de aprepitant sobre el AUC plasmático de R(+) o S(-) warfarina determinado el día 3; sin embargo, se observó un descenso del 34% en la concentración mínima de S(-) warfarina (un sustrato de CYP2C9) acompañado de un descenso del 14% en el INR 5 días después de finalizar el tratamiento con aprepitant. Tolbutamida Aprepitant, administrado como 125 mg el día 1 y 80 mg/día los días 2 y 3, disminuyó el AUC de tolbutamida (un sustrato de CYP2C9) en un 23% el día 4, un 28% el día 8 y un 15% el día 15, al administrarse una dosis única de tolbutamida 500 mg por vía oral antes de la administración de un régimen de 3 días de aprepitant y en los días 4, 8 y 15. Anticonceptivos hormonales La eficacia de los anticonceptivos hormonales puede disminuir durante la administración de aprepitant y durante 28 días después de la administración. Durante el tratamiento con aprepitant y en los 2 meses siguientes a la última dosis de aprepitant, se deben usar métodos anticonceptivos alternativos no hormonales de refuerzo. En un ensayo clínico, dosis únicas de un anticonceptivo oral que contenía etinil estradiol y noretindrona se administraron en los días 1 hasta el 21 con aprepitant, administrado con una pauta posológica de 125 mg en el día 8 y 80 mg/día en los días 9 y 10 con ondansetrón 32 mg vía intravenosa en el día 8 y dexametasona oral administrada como 12 mg en el día 8 y 8 mg/día los días 9, 10 y 11. Durante los días 9 hasta el 21 en este ensayo, hubo un descenso hasta del 64% en las concentraciones mínimas de etinil estradiol y hasta del 60% en las concentraciones mínimas de noretindrona. Antagonistas 5-HT3 En ensayos clínicos de interacción, aprepitant no tuvo efectos clínicamente importantes sobre la farmacocinética de ondansetrón, granisetrón ni hidrodolasetrón (el metabolito activo de dolasetrón). Efecto de otros medicamentos sobre la farmacocinética de aprepitant La administración concomitante de aprepitant con principios activos que inhiben la actividad de CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, claritromicina, telitromicina, nefazodona e inhibidores de la proteasa) se debe abordar con precaución, ya que se espera que la combinación provoque una elevación de varias veces las concentraciones plasmáticas de aprepitant (ver sección 4.4). La administración concomitante de aprepitantcon principios activos que inducen fuertemente la actividad de CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital) se debe evitar ya que la combinación provoca reducciones en las concentraciones plasmáticas de aprepitant, lo que podría provocar una disminución de la eficacia de aprepitant. No se recomienda la administración concomitante de aprepitant con plantas medicinales que contienen Hierba de San Juan (Hypericum perforatum). Ketoconazol Al administrarse una dosis única de 125 mg de aprepitant el día 5 de un régimen de 10 días de 400 mg/día de ketoconazol, un potente inhibidor de CYP3A4, el AUC de aprepitant aumentó aproximadamente 5 veces y la semivida terminal media de aprepitant aumentó aproximadamente 3 veces. Rifampicina Al administrarse una dosis única de 375 mg de aprepitant el día 9 de un régimen de 14 días de 600 mg/día de rifampicina, un potente inductor de CYP3A4, el AUC de aprepitant disminuyó un 91% y la semivida terminal media disminuyó un 68%. Población pediátrica Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.