CRISOMET 50 mg COMPRIMIDOS MASTICABLES/DISPERSABLES

4.1 Indicaciones terapéuticas

Epilepsia Adultos y adolescentes de 13 años y en adelante - Tratamiento complementario o en monoterapia de crisis parciales y crisis generalizadas, incluyendo crisis tónico-clónicas. - Crisis asociadas al síndrome de Lennox-Gastaut. Crisomet está indicado como tratamiento complementario pero puede utilizarse como fármaco antiepiléptico (FAE) de inicio en el síndrome de Lennox-Gastaut. Niños y adolescentes entre 2 y 12 años - Tratamiento complementario de crisis parciales y crisis generalizadas, incluyendo crisis tónico-clónicas y crisis asociadas al síndrome de Lennox-Gastaut. - Monoterapia de crisis de ausencia típica. Trastorno bipolar Adultos a partir de 18 años - Prevención de episodios depresivos en pacientes con trastorno bipolar tipo I que experimenten predominantemente episodios depresivos (ver sección 5.1). Crisomet no está indicado para el tratamiento agudo de episodios maniacos o depresivos.

4.2 Posología y forma de administración

Posología y forma de administración Posología Los comprimidos masticables/dispersables de Crisomet pueden masticarse, disolverse en una pequeña cantidad de agua (al menos la suficiente para cubrir el comprimido) o tragarse enteros con un poco de agua. No intente administrar una cantidad parcial de los comprimidos masticables/dispersables. Si la dosis calculada de lamotrigina (por ejemplo para el tratamiento de epilepsia en niños o en pacientes con insuficiencia hepática) no equivale a comprimidos enteros, la dosis que se debe administrar es la correspondiente al número más bajo de comprimidos enteros. Reinicio del tratamiento Cuando se reinicie la terapia con Crisomet en pacientes que hayan suspendido el tratamiento por cualquier motivo, el médico debe valorar la necesidad de realizar una escalada de dosis hasta alcanzar la dosis de mantenimiento, ya que el riesgo de que se produzca una erupción cutánea grave está relacionado con la administración de dosis iniciales elevadas y con la realización de escaladas de dosis superiores a las recomendadas para lamotrigina (ver sección 4.4). Cuanto mayor sea el intervalo de tiempo desde la última dosis (desde la interrupción del tratamiento), más se debe considerar la realización de una escalada de la dosis para alcanzar la dosis de mantenimiento. Cuando el intervalo de tiempo desde la retirada de lamotrigina sobrepase en cinco veces la semivida de eliminación del medicamento (ver sección 5.2), generalmente se debe volver a realizar un escalado a la dosis de mantenimiento de Crisomet, de acuerdo con la pauta posológica recomendada. No se recomienda reiniciar el tratamiento con Crisomet en el caso de pacientes que previamente hayan interrumpido el tratamiento con lamotrigina debido a la aparición de erupciones cutáneas asociadas al tratamiento, a menos de que el beneficio potencial supere claramente el riesgo. Epilepsia La escalada de dosis recomendada y la dosis de mantenimento para adultos y adolescentes de 13 años y en adelante (Tabla 1) y para niños y adolescentes de entre 2 y 12 años (Tabla 2) se muestra a continuación. No se debe superar ni la dosis inicial ni la subsiguiente escalada de dosis debido al riesgo de que se produzca una erupción cutánea (ver sección 4.4). Cuando se abandone el tratamiento con fármacos antiepilépticos (FAEs) administrados de forma concomitante, o cuando se administren otros FAEs/medicamentos al tratamiento con lamotrigina, se debe tener en cuenta el efecto de la administración o retirada de estos fármacos sobre la farmacocinética de lamotrigina (ver sección 4.5). Tabla 1: Adultos y adolescentes de 13 años y en adelante – pauta de tratamiento recomendada en epilepsia. Pauta de tratamiento Semanas 1 + 2 Semanas 3 + 4 Dosis de mantenimiento habitual Monoterapia: 25 mg/día (una vez al día) 50 mg/día (una vez al día) 100 – 200 mg/día (una vez al día o divididos en dos dosis) Para alcanzar la dosis de mantenimiento, se puede aumentar la dosis en 50 -100 mg como máximo, cada una o dos semanas hasta que se alcance la respuesta óptima. Algunos pacientes han necesitado tomar 500 mg/día para alcanzar la respuesta deseada. Terapia complementaria CON valproato (inhibidor de la glucuronidación de lamotrigina –ver sección 4.5): Esta pauta posológica se debe utilizar con valproato independientemente del uso concomitante con otros medicamentos 12,5 mg/día (comprimido de 25 mg administrado en días alternos) 25 mg/día (una vez al día) 100 - 200 mg/día (una vez al día o divididos en dos dosis) Para alcanzar la dosis de mantenimiento, se puede aumentar la dosis en 25 – 50 mg como máximo, cada una o dos semanas hasta que se alcance la respuesta óptima. Terapia complementaria SIN valproato y CON inductores de la glucuronidación de lamotrigina (ver sección 4.5): Esta pauta posológica se debe utilizar sin valproato, pero puede ser administrada junto con: fenitoína carbamazepina fenobarbital primidona rifampicina lopinavir/ritonavir 50 mg/día (una vez al día) 100 mg/día (divididos en dos dosis) 200 – 400 mg/día (divididos en dos dosis) Para alcanzar la dosis de mantenimiento, se puede aumentar la dosis en 100 mg como máximo, cada una o dos semanas hasta que se alcance la respuesta óptima. Algunos pacientes han necesitado tomar 700 mg/día para alcanzar la respuesta deseada. Terapia complementaria SIN valproato y SIN inductores de la glucuronidación de lamotrigina (ver sección 4.5): Esta pauta posológica se debe utilizar con otros medicamentos que no inhiban o induzcan significativamente la glucuronidación de lamotrigina 25 mg/día (una vez al día) 50 mg/día (una vez al día) 100 − 200 mg/día (una vez al día o divididos en dos dosis) Para alcanzar las dosis de mantenimiento, se puede aumentar la dosis en 50 – 100 mg como máximo, cada una o dos semanas hasta que se alcance la respuesta óptima. En pacientes que toman medicamentos de los que actualmente se desconoce la interacción farmacocinética con lamotrigina (ver sección 4.5), se debe utilizar la pauta de tratamiento recomendada para la administración conjunta de lamotrigina con valproato. Tabla 2: Niños y adolescentes entre 2 y 12 años – pauta de tratamiento recomendada en epilepsia (dosis diaria total en mg/kg peso corporal/día)** Pauta de tratamiento Semanas 1 + 2 Semanas 3 + 4 Dosis de mantenimiento habitual Monoterapia en crisis de ausencia típica: 0,3 mg/kg/día (una vez al día o divididos en dos dosis) 0,6 mg/kg/día (una vez al día o divididos en dos dosis) 1 – 15 mg/kg/día (una vez al día o divididos en dos dosis) Para alcanzar la dosis de mantenimiento, las dosis pueden aumentarse en un máximo de 0,6 mg/kg/día cada una o dos semanas hasta alcanzar la respuesta óptima, con una dosis de mantenimiento máxima de 200 mg/día. Terapia complementaria CON valproato (inhibidor de la glucuronidación de lamotrigina –ver sección 4.5): Esta pauta posológica se debe utilizar con valproato independientemente del uso concomitante con otros medicamentos 0,15 mg/kg/día* (una vez al día) 0,3 mg/kg/día (una vez al día) 1 − 5 mg/kg/día (una vez al día o divididos en dos dosis) Para alcanzar la dosis de mantenimiento, las dosis pueden aumentarse en un máximo de 0,3 mg/kg/día cada una o dos semanas hasta alcanzar la respuesta óptima, con una dosis de mantenimiento máxima de 200 mg/día. Terapia complementaria SIN valproato y CON inductores de la glucuronidación de lamotrigina (ver sección 4.5): Esta pauta posológica se debe utilizar sin valproato, pero puede ser administrada junto con: fenitoína carbamazepina fenobarbital primidona rifampicina lopinavir/ritonavir 0,6 mg/kg/día (divididos en dos dosis) 1,2 mg/kg/día (divididos en dos dosis) 5 − 15 mg/kg/día (una vez al día o divididos en dos dosis) Para alcanzar la dosis de mantenimiento, las dosis pueden aumentarse en un máximo de 1,2 mg/kg/día cada una o dos semanas hasta alcanzar la respuesta óptima, con una dosis de mantenimiento máxima de 400 mg/día. Terapia complementaria SIN valproato y SIN inductores de la glucuronidación de lamotrigina (ver sección 4.5): Esta pauta posológica se debe utilizar con otros medicamentos que no inhiban o induzcan significativamente la glucuronidación de lamotrigina 0,3 mg/kg/día (una vez al día o divididos en dos dosis) 0,6 mg/kg/día (una vez al día o divididos en dos dosis) 1 − 10 mg/kg/día (una vez al día o divididos en dos dosis) Para alcanzar la dosis de mantenimiento, las dosis pueden aumentarse en un máximo de 0,6 mg/kg/día cada una o dos semanas hasta alcanzar la respuesta óptima, con una dosis de mantenimiento máxima de 200 mg/día. En pacientes que toman medicamentos de los que actualmente se desconoce la interacción farmacocinética con lamotrigina (ver sección 4.5), se debe utilizar la pauta de tratamiento recomendada para la administración conjunta de lamotrigina con valproato. *NOTA: Si la dosis diaria calculada en pacientes que toman valproato es de 1 mg o más, pero menos de 2 mg, lamotrigina 2 mg comprimidos masticables/dispersables puede tomarse en días alternos durante las dos primeras semanas. Si la dosis diaria calculada en pacientes que toman valproato es de menos de 1 mg, no se debe administrar Crisomet. No intente administrar una cantidad parcial de los comprimidos masticables/dispersables. ** Si la dosis calculada de lamotrigina no equivale a comprimidos enteros, la dosis que se debe administrar es la correspondiente al número más bajo de comprimidos enteros. Se debe controlar el peso del niño para asegurar que se mantiene la dosis terapéutica y en caso de que se produzcan cambios en el peso del paciente, la dosis debe ajustarse. Es probable que los pacientes con edad comprendida entre dos y seis años requieran la dosis de mantenimiento más alta del rango recomendado. Una vez se ha alcanzado el control epiléptico con el tratamiento complementario, los FAEs administrados de forma concomitante pueden ser retirados y los pacientes pueden continuar en monoterapia con Crisomet. Niños menores de 2 años La información de la que se dispone sobre la eficacia y seguridad de lamotrigina como terapia complementaria de crisis parciales en niños de edades comprendidas entre 1 mes y 2 años (ver sección 4.4) es limitada. No se dispone de información en niños menores de 1 mes. Por lo tanto, no se recomienda el uso de Crisomet en niños menores de 2 años. En caso de que, en base a las necesidades clínicas, se tomará la decisión de iniciar el tratamiento en esta población, deben consultarse las secciones 4.4, 5.1 y 5.2. Trastorno bipolar En las siguientes tablas se describe la escalada de dosis recomendada y la dosis de mantenimiento para adultos de 18 años de edad y en adelante. El régimen de transición supone la realización de una escalada de dosis de lamotrigina hasta que se alcance una dosis de mantenimiento estable a lo largo de 6 semanas (Tabla 3) después de lo cual, si está clínicamente indicado, se pueden retirar los otros fármacos psicótropos y/o FAEs que se estén administrando (Tabla 4). El ajuste de dosis tras añadir otros fármacos psicótropos y/o FAEs se detalla a continuación (Tabla 5). No se deben superar ni la dosis inicial ni la subsiguiente escalada de dosis debido al riesgo de que se produzca una erupción cutánea (ver sección 4.4). Tabla 3: Adultos de 18 años y en adelante – escalado de dosis recomendada hasta una dosis diaria total de mantenimiento estable en el tratamiento del trastorno bipolar Pauta de tratamiento Semanas 1 + 2 Semanas 3 + 4 Semana 5 Dosis de estabilización (Semana 6)* Monoterapia con lamotrigina O terapia complementaria SIN valproato y SIN inductores de la glucuronidación de lamotrigina (ver sección 4.5): Esta pauta posológica se debe utilizar con otros medicamentos que no inhiban o induzcan significativamente la glucuronidación de lamotrigina 25 mg/día (una vez al día) 50 mg/día (una vez al día o divididos en dos dosis) 100 mg/día (una vez al día o divididos en dos dosis) 200 mg/día – dosis habitual para lograr una respuesta óptima (una vez al día o divididos en dos dosis) Rango de dosis 100 ‑ 400 mg/día empleadas en ensayos clínicos Terapia complementaria CON valproato (inhibidor de la glucuronidación de lamotrigina- ver sección 4.5): Esta pauta posológica se debe utilizar con valproato independientemente del uso concomitante con otros medicamentos 12,5 mg/día (comprimido de 25 mg administrado en días alternos) 25 mg/día (una vez al día) 50 mg/día (una vez al día o divididos en dos dosis) 100 mg/día - dosis habitual para lograr una respuesta óptima (una vez al día o divididos en dos dosis) Puede utilizarse una dosis máxima de 200 mg/día, dependiendo de la respuesta clínica. Terapia complementaria SIN valproato y CON inductores de la glucuronidación de lamotrigina (ver sección 4.5): Esta pauta posológica se debe utilizar sin valproato, pero puede ser administrada junto con: fenitoína carbamazepina fenobarbital primidona rifampicina lopinavir/ritonavir 50 mg/día (una vez al día) 100 mg/día (divididos en dos dosis) 200 mg/día (divididos en dos dosis) 300 mg/día en la semana 6, aumentando a la dosis habitual de 400 mg/día en la semana 7, si fuera necesario, para alcanzar la respuesta óptima (divididos en dos dosis) En pacientes que toman medicamentos de los que actualmente se desconoce la interacción farmacocinética con lamotrigina (ver sección 4.5), se debe utilizar el escalado de dosis como tratamiento recomendado para la administración conjunta de lamotrigina con valproato. * La dosis de estabilización a alcanzar será modificada dependiendo de la respuesta clínica. Tabla 4: Adultos de 18 años y en adelante– dosis diaria total de mantenimiento estable, seguida de la retirada de fármacos concomitantes en el tratamiento del trastorno bipolar Una vez que se ha logrado la dosis diaria de mantenimiento estable, el resto de los fármacos administrados conjuntamente pueden retirarse, según se describe a continuación: Pauta de tratamiento Dosis actual de estabilización de lamotrigina (anterior a la retirada) Semana 1 (inicio de la retirada) Semana 2 A partir de la Semana 3 * Retirada de valproato (inhibidor de la glucuronidación de lamotrigina- ver sección 4.5), dependiendo de la dosis original de lamotrigina: Cuando se retire el valproato, la dosis de lamotrigina debe aumentar hasta el doble de la dosis de estabilización, sin superar un incremento de más de 100 mg/semana 100 mg/día 200 mg/día Mantener esta dosis (200 mg/día) (divididos en dos dosis) 200 mg/día 300 mg/día 400 mg/día Mantener esta dosis (400 mg/día) Retirada de inductores de la glucuronidación de lamotrigina (ver sección 4.5), dependiendo de la dosis original de lamotrigina: Esta pauta posológica se debe utilizar cuando se retiren los siguientes fármacos: fenitoína carbamazepina fenobarbital primidona rifampicina lopinavir/ritonavir 400 mg/día 400 mg/día 300 mg/día 200 mg/día 300 mg/día 300 mg/día 225 mg/día 150 mg/día 200 mg/día 200 mg/día 150 mg/día 100 mg/día Retirada de fármacos que NO inhiben o inducen significantemente la glucuronidación de lamotrigina (ver sección 4.5): Esta pauta posológica se debe utilizar cuando se retiren otros medicamentos que no inhiban o induzcan significativamente la glucuronidación de lamotrigina Mantener la dosis alcanzada en la escalada de dosis (200 mg/día; divididos en dos dosis) (rango de dosis 100 ‑ 400 mg/día) En pacientes que toman medicamentos de los que actualmente se desconoce la interacción farmacocinética con lamotrigina (ver sección 4.5), la pauta de tratamiento recomendada de lamotrigina es, inicialmente, mantener la dosis actual y ajustar el tratamiento de lamotrigina basándose en la respuesta clínica. * La dosis se puede aumentar a 400 mg/día a demanda. Tabla 5: Adultos de 18 años y en adelante – ajuste de la dosis diaria de lamotrigina tras añadir otros fármacos para el tratamiento del trastorno bipolar No se dispone de experiencia clínica en el ajuste de la dosis diaria de lamotrigina después de administrar concomitantemente otros fármacos. Sin embargo, en base a los estudios de interacción realizados con otros fármacos, se pueden hacer las siguientes recomendaciones: Pauta de tratamiento Dosis actual de estabilización de lamotrigina (antes de la adición) Semana 1 (empezando con la adición) Semana 2 A partir de la Semana 3 Al añadir valproato (inhibidor de la glucuronidación de lamotrigina – ver sección 4.5), dependiendo de la dosis original de lamotrigina: Esta pauta posológica se debe utilizar siempre que se añada valproato con independencia del uso concomitante de otros medicamentos 200 mg/día 100 mg/día Mantener esta dosis (100 mg/día) 300 mg/día 150 mg/día Mantener esta dosis (150 mg/día) 400 mg/día 200 mg/día Mantener esta dosis (200 mg/día) Al añadir inductores de glucuronidación de lamotrigina en pacientes que NO toman valproato (ver sección 4.5), dependiendo de la dosis de partida de lamotrigina: Esta pauta posológica se debe utilizar cuando se añadan los siguientes fármacos, sin valproato: fenitoína carbamazepina fenobarbital primidona rifampicina lopinavir/ritonavir 200 mg/día 200 mg/día 300 mg/día 400 mg/día 150 mg/día 150 mg/día 225 mg/día 300 mg/día 100 mg/día 100 mg/día 150 mg/día 200 mg/día Al añadir fármacos que NO inhiben o inducen significantemente la glucuronidación de lamotrigina (ver sección 4.5): Esta pauta posológica se debe utilizar cuando se administren otros medicamentos que no inhiban o induzcan significativamente la glucuronidación de lamotrigina Mantener la dosis alcanzada en la escalada de dosis (200 mg/día; rango de dosis 100 ‑ 400 mg/día) En pacientes que toman medicamentos de los que actualmente se desconoce la interacción farmacocinética con lamotrigina (ver sección 4.5) se debe utilizar la pauta de tratamiento recomendada para la administración conjunta de lamotrigina con valproato. Discontinuación de Crisomet en pacientes con trastorno bipolar En los ensayos clínicos realizados, no se observó un aumento de la incidencia, gravedad o tipo de reacciones adversas producidas tras la finalización brusca del tratamiento con lamotrigina en comparación con placebo. Por lo tanto, los pacientes pueden interrumpir el tratamiento con Crisomet sin realizar una reducción gradual de la dosis. Niños y adolescentes menores de 18 años No se recomienda el uso de Crisomet en niños menores de 18 años de edad debido a que un estudio aleatorizado de retirada demostró resultados de eficacia no significativos y un aumento de las notificaciones de suicidios (ver sección 4.4 y 5.1). Recomendaciones generales de dosificación de Crisomet en poblaciones especiales Mujeres en tratamiento con anticonceptivos hormonales Se ha demostrado que la administración de una combinación de etinilestradiol/levonorgestrel (30 µg/150 µg) produce un aumento del aclaramiento de lamotrigina de aproximadamente el doble, lo que da lugar a una disminución de los niveles de lamotrigina. Después de realizar la escalada de dosis, puede que sea necesaria la administración de dosis de mantenimiento más altas de lamotrigina (hasta el doble) para conseguir una respuesta terapéutica óptima. Durante la semana libre de tratamiento con la píldora, se han observado aumentos de los niveles de lamotrigina de hasta el doble. Los efectos adversos relacionados con la dosis no pueden ser excluidos. Por lo tanto, se recomienda como terapia anticonceptiva de primera línea, la utilización de anticonceptivos sin una semana de intervalo libre del anticonceptivo (por ejemplo, uso de anticonceptivos hormonales administrados de forma continua o el uso de métodos no hormonales; ver secciones 4.4 y 4.5). Inicio de tratamiento con anticonceptivos hormonales en pacientes que ya estén tomando la dosis de mantenimiento de lamotrigina y NO estén tomando inductores de la glucuronidación de lamotrigina En la mayoría de los casos puede ser necesario incrementar la dosis de mantenimiento de lamotrigina hasta el doble (ver secciones 4.4 y 4.5). Desde el inicio del tratamiento con anticonceptivos hormonales, se recomienda incrementar la dosis de lamotrigina de 50 a 100 mg/día cada semana, dependiendo de la respuesta clínica individual. No se debe superar este incremento de dosis, salvo que la respuesta clínica justifique la utilización de incrementos mayores. Se recomienda realizar mediciones de las concentraciones séricas de lamotrigina antes y después del inicio del tratamiento con anticonceptivos hormonales, para confirmar que la concentración basal de lamotrigina se mantiene. En caso necesario, deberá modificarse adecuadamente la dosis de lamotrigina. En aquellas mujeres que tomen anticonceptivos hormonales cuya pauta posológica incluya una semana de intervalo libre de toma del anticonceptivo, se debe llevar a cabo una monitorización de los niveles séricos de lamotrigina durante la tercera semana de tratamiento p.ej.: en los días 15 a 21 del ciclo del anticonceptivo. Por lo tanto, se recomienda como terapia anticonceptiva de primera línea, la utilización de anticonceptivos sin una semana de intervalo libre de toma del anticonceptivo (por ejemplo, uso de anticonceptivos hormonales administrados de forma continua o el uso de métodos no hormonales; ver secciones 4.4 y 4.5). Cese del tratamiento con anticonceptivos hormonales en pacientes que estén en tratamiento con dosis de mantenimiento de lamotrigina y NO estén tomando inductores de la glucuronidación de lamotrigina Puede ser necesario, en la mayoría de los casos, reducir la dosis de mantenimiento de lamotrigina hasta como máximo la mitad de la dosis (ver sección 4.4 y 4.5). Se recomienda una reducción gradual de la dosis diaria de lamotrigina de 50-100 mg cada semana (no excediendo el 25% de la dosis diaria total por semana) durante un período de 3 semanas, a menos que la respuesta clínica indique lo contrario. Se recomienda realizar mediciones de las concentraciones séricas de lamotrigina antes y después del inicio del tratamiento con anticonceptivos hormonales, para confirmar que la concentración basal de lamotrigina se mantiene. En mujeres que deseen dejar de tomar anticonceptivos hormonales cuya pauta posológica incluye una semana de intervalo libre de toma del anticonceptivo, se debe llevar a cabo una monitorización de los niveles séricos de lamotrigina durante la tercera semana de tratamiento p.ej.: en los días 15 a 21 del ciclo del anticonceptivo. Las muestras para la evaluación de los niveles de lamotrigina no se deben recoger en la primera semana después del cese permanente de la píldora anticonceptiva. Inicio de tratamiento con lamotrigina en pacientes que estén tomando anticonceptivos hormonales La escalada de dosis debe seguir las pautas recomendadas descritas en las tablas. Inicio y cese del tratamiento con anticonceptivos hormonales en pacientes que estén en tratamiento con dosis de mantenimiento de lamotrigina y TOMEN inductores de la glucuronidación de lamotrigina No es necesario realizar ajustes de la dosis recomendada de mantenimiento de lamotrigina. Uso con otros productos que contienen estrógenos Otras terapias que contienen estrógenos, como las terapias hormonales sustitutivas (THS), pueden interferir con la lamotrigina. Por lo tanto, se puede realizar una estrecha monitorización clínica de la eficacia de lamotrigina, incluyendo mediciones de las concentraciones de lamotrigina, con el fin de valorar posibles ajustes de dosis según se considere apropiado (ver sección 4.4). Uso con atazanavir/ritonavir Cuando se administra lamotrigina a un tratamiento en curso con atazanavir/ritonavir, no debería ser necesario realizar ajustes en la escalada de dosis recomendada de lamotrigina. En pacientes que están tomando dosis de mantenimiento de lamotrigina y que no estén tomando inductores de la glucuronidación, se puede necesitar un incremento en la dosis de lamotrigina si se administra atazanavir/ritonavir o una disminución de la misma, si se suspende el tratamiento con atazanavir/ritonavir. Se debe llevar a cabo una monitorización de los niveles plasmáticos de lamotrigina antes y durante las dos semanas posteriores al inicio o a la retirada del tratamiento con atazanavir/ritonavir, para ver si es necesario un ajuste de la dosis de lamotrigina (ver sección 4.5). Uso con lopinavir/ritonavir Cuando se administra lamotrigina a un tratamiento en curso con lopinavir/ritonavir, no debería ser necesario realizar ajustes en la escalada de dosis recomendada de lamotrigina. En pacientes que están tomando dosis de mantenimiento de lamotrigina y que no estén tomando inductores de la glucuronidación, se puede necesitar un incremento en la dosis de lamotrigina si se administra lopinavir/ritonavir o una disminución de la misma, si se suspende el tratamiento con lopinavir/ritonavir. Se debe llevar a cabo una monitorización de los niveles plasmáticos de lamotrigina antes y durante las dos semanas posteriores al inicio o a la retirada del tratamiento con lopinavir/ritonavir, para ver si es necesario un ajuste de la dosis de lamotrigina (ver sección 4.5). Personas de edad avanzada (mayores de 65 años) No es necesario realizar ningún ajuste de la posología con respecto a la pauta recomendada. La farmacocinética de lamotrigina en este grupo de edad no varía significativamente con relación a la población adulta (ver sección 5.2). Insuficiencia renal Se debe tener precaución al administrar lamotrigina a pacientes con insuficiencia renal. En casos de insuficiencia renal terminal, la dosis inicial de lamotrigina debe ajustarse en base a lo indicado en las recomendaciones posológicas, teniendo en consideración la medicación concomitante que esté tomando el paciente; puede ser eficaz reducir las dosis de mantenimiento en pacientes con insuficiencia renal significativa (ver sección 4.4 y 5.2). Insuficiencia hepática Las dosis iniciales, de escalado y de mantenimiento se deben reducir generalmente en aproximadamente un 50 % en pacientes con insuficiencia hepática moderada (grado B de la clasificación Child-Pugh) y en un 75 % en pacientes con insuficiencia hepática grave (grado C de la clasificación Child-Pugh). Las dosis de escalado y mantenimiento se deben ajustar en base a la respuesta clínica (ver sección 5.2). Forma de administración Vía oral.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.5 Interacción con otros medicamentos

Los estudios de interacción se han realizado sólo en adultos. Se ha identificado que las enzimas responsables del metabolismo de lamotrigina son las uridina 5'-difosfato (UDP)-glucuronil transferasas (UGTs). Los fármacos que inducen o inhiben la glucuronidación pueden, además, afectar al aclaramiento aparente de lamotrigina. Los inductores fuertes o moderados de la enzima del citocromo P450 3A4 (CYP3A4), que también son conocidos por inducir a las UGTs, pueden también aumentar el metabolismo de lamotrigina. No hay evidencia de que la lamotrigina cause una inducción o inhibición clínicamente significativa de las enzimas del citocromo P450. La lamotrigina puede inducir su propio metabolismo, pero el efecto es modesto y es poco probable que tenga consecuencias clínicas significativas. Aquellos fármacos que han demostrado tener un impacto clínicamente relevante sobre la concentración de lamotrigina están indicados en la Tabla 6. La guía de dosificación específica para estos fármacos se proporciona en la sección 4.2. Además, la Tabla 6 enumera los fármacos que han demostrado tener poco o ningún efecto sobre la concentración de lamotrigina. Por lo general, no se esperaría que la coadministración de tales fármacos produjera ningún impacto clínico. Sin embargo, se debe tener en cuenta en aquellos pacientes cuya epilepsia sea especialmente sensible a las fluctuaciones en las concentraciones de lamotrigina. Tabla 6: Efectos de los fármacos sobre la concentración de lamotrigina Fármacos que aumentan la concentración de lamotrigina Fármacos que disminuyen la concentración de lamotrigina Fármacos que tienen poco o ningún efecto en la concentración de lamotrigina Valproato Atazanavir/ritonavir* Aripiprazol Carbamazepina Bupropión Etinilestradiol/ levonorgestrel en combinación* Felbamato Lopinavir/ritonavir Gabapentina Fenobarbital Lacosamida Fenitoína Levetiracetam Primidona Litio Rifampicina Olanzapina Oxcarbazepina Paracetamol Perampanel Pregabalina Topiramato Zonisamida *Para orientación en la pauta posológica (ver sección 4.2), además para mujeres que toman anticonceptivos hormonales, ver también sección 4.4. Interacciones de fármacos antiepilépticos El valproato inhibe la glucuronidación de lamotrigina, reduce el metabolismo de lamotrigina y aumenta casi al doble el valor medio de la semivida de lamotrigina. En pacientes que se encuentren en tratamiento concomitante con valproato, se debe utilizar el régimen de tratamiento apropiado (ver sección 4.2). Algunos fármacos antiepilépticos (como fenitoína, carbamazepina, fenobarbital y primidona), que inducen las enzimas del citocromo P450 también inducen a las UGTs y además, aumentan el metabolismo de lamotrigina. En pacientes que se encuentren en tratamiento concomitante con fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o primidona, se debe utilizar el régimen de tratamiento apropiado (ver sección 4.2). Se han notificado efectos adversos que afectan al sistema nervioso central, como mareo, ataxia, diplopía, visión borrosa y náuseas, en pacientes que toman carbamazepina tras el inicio con lamotrigina. Estos efectos adversos normalmente desaparecen cuando se reduce la dosis de carbamazepina. Se ha observado un efecto similar en un estudio con voluntarios adultos sanos a los que se les administró lamotrigina y oxcarbazepina, pero no se han estudiado los posibles efectos de una reducción en la dosificación. Existe información en la literatura médica de casos en los que la administración concomitante de lamotrigina y oxcarbazepina produjo una disminución de los niveles de lamotrigina. Sin embargo, en un estudio prospectivo realizado con voluntarios adultos sanos a los que se les administraron 200 mg de lamotrigina y 1 200 mg de oxcarbazepina, la oxcarbazepina no alteró el metabolismo de lamotrigina y viceversa. Por lo tanto, en pacientes que reciben terapia concomitante con oxcarbazepina, se debe usar la pauta de tratamiento para lamotrigina en terapia añadida sin valproato y sin inductores de la glucuronidación de lamotrigina (ver sección 4.2). En un estudio realizado con voluntarios sanos, la administración conjunta de felbamato (1 200 mg dos veces al día) y lamotrigina (100 mg dos veces al día durante 10 días) pareció no tener efectos clínicamente relevantes en la farmacocinética de lamotrigina. Sobre la base de un análisis retrospectivo de los niveles plasmáticos de lamotrigina en pacientes que recibieron lamotrigina con y sin gabapentina, la administración concomitante de gabapentina no parece que modifique el aclaramiento aparente de lamotrigina. Las posibles interacciones entre levetiracetam y lamotrigina se evaluaron mediante determinación de las concentraciones séricas de ambos fármacos durante los ensayos clínicos controlados con placebo. Estos datos indican que lamotrigina no afecta a la farmacocinética de levetiracetam y viceversa. En estado de equilibrio las concentraciones plasmáticas de lamotrigina no se vieron afectadas con la administración concomitante de pregabalina (200 mg 3 veces al día). No existen interacciones farmacocinéticas entre lamotrigina y pregabalina. Topiramato no modifica las concentraciones plasmáticas de lamotrigina. La administración de lamotrigina dio lugar a un aumento de la concentración de topiramato del 15%. En un estudio en pacientes con epilepsia se administró conjuntamente zonisamida (200-400 mg/día) y lamotrigina (150 -500 mg/día) durante 35 días, sin efectos significativos en la farmacocinética de lamotrigina. En los ensayos clínicos controlados con placebo en pacientes con crisis parciales de inicio, la administración concomitante con lacosamida (200, 400 o 600 mg/día) no afectó a las concentraciones plasmáticas de lamotrigina. En un conjunto de análisis de datos de tres ensayos clínicos controlados con placebo, que investigaban la combinación con perampanel en pacientes con crisis parciales de inicio y con convulsiones tonicoclónicas generalizadas primarias, se observó que la dosis más alta de perampanel evaluada (12 mg/día) aumentó el aclaramiento de lamotrigina en menos de un 10%. Aunque se han notificado cambios en las concentraciones plasmáticas de otros FAEs, los estudios controlados no han presentado evidencia de que lamotrigina afecte a las concentraciones plasmáticas de fármacos antiepilépticos que se administran concomitantemente. Los resultados procedentes de estudios in vitro indican que lamotrigina no desplaza a otros fármacos antiepilépticos de su lugar de unión a las proteínas plasmáticas. Interacciones de lamotrigina con agentes psicoactivos La farmacocinética del litio, tras la administración de 2 g de gluconato de litio anhidro, dos veces al día durante seis días, a 20 sujetos sanos, no se vio alterada por la administración concomitante de 100 mg/día de lamotrigina. La administración de dosis orales múltiples de bupropión no tuvo ningún efecto estadísticamente significativo en la farmacocinética de lamotrigina administrada en dosis única a 12 sujetos, en los que solamente se observó un ligero incremento en el AUC del glucurónido de lamotrigina. En un estudio realizado en voluntarios adultos sanos, la administración de 15 mg de olanzapina produjo una reducción en el área bajo la curva (AUC) y la concentración plasmática máxima (Cmax) de lamotrigina en un porcentaje del 24% y del 20%, respectivamente. La administración de 200 mg de lamotrigina no afectó la farmacocinética de olanzapina. La administración de dosis orales múltiples de 400 mg al día de lamotrigina no tuvo efectos clínicamente significativos en la farmacocinética de risperidona administrada en una única dosis de 2 mg en 14 voluntarios adultos sanos. Tras la administración conjunta de 2 mg de risperidona con lamotrigina, 12 de los 14 voluntarios notificaron somnolencia en comparación con 1 de cada 20 cuando se administró risperidona en monoterapia, y no se notificó ningún caso cuando se administró lamotrigina en monoterapia. En un estudio de 18 pacientes adultos con trastorno bipolar I, que recibieron un régimen establecido de lamotrigina (100-400 mg/día), se aumentaron las dosis de aripiprazol desde 10 mg/día hasta los 30 mg/día durante un período de 7 días y se continuó una vez al día durante 7 días más. Se observó una disminución media en la Cmax y en la AUC de lamotrigina de aproximadamente un 10%. Los estudios in vitro indican que la formación del principal metabolito de lamotrigina, el 2-N-glucurónido, se vio mínimamente inhibida por la incubación conjunta con amitriptilina, bupropión, clonazepam, haloperidol o lorazepam. Los resultados de las pruebas in vitro también sugieren que el metabolismo de lamotrigina es poco probable que se vea inhibido por clozapina, fluoxetina, fenelzina, risperidona, sertralina o trazodona. Los resultados de un estudio del metabolismo de bufuralol en microsomas hepáticos humanos, sugieren que lamotrigina no reduce el aclaramiento de fármacos metabolizados predominantemente por el CYP2D6. Interacciones con anticonceptivos hormonales Efectos de los anticonceptivos hormonales sobre la farmacocinética de lamotrigina En un estudio con 16 voluntarias, la administración de la píldora anticonceptiva combinada con 30 µg de etinilestradiol/150 µg levonorgestrel causó un aumento del aclaramiento de lamotrigina de aproximadamente el doble, dando lugar a una reducción del AUC y la Cmax de lamotrigina del 52% y 39% respectivamente. Las concentraciones séricas de lamotrigina aumentaron de forma gradual durante la semana de “intervalo libre de toma de anticonceptivo”, siendo las concentraciones pre-dosis al final de dicha semana, de una media aproximadamente dos veces superior al período de terapia concomitante (ver sección 4.4). No es necesario ajustar la pauta recomendada de la escalada de dosis de lamotrigina únicamente por el uso de anticonceptivos hormonales, pero la dosis de mantenimiento de lamotrigina necesita ser aumentada o disminuida en la mayoría de los casos cuando se inicia o se interrumpe el uso de anticonceptivos orales (ver sección 4.2). Efectos de lamotrigina en la farmacocinética de anticonceptivos hormonales En un estudio con 16 voluntarias, no se produjo ningún efecto en la farmacocinética del etinilestradiol de la píldora anticonceptiva oral en combinación con una dosis de 300 mg de lamotrigina en estado de equilibrio estacionario. Sin embargo, si se observó un leve aumento en el aclaramiento de levonorgestrel, dando lugar a una reducción del AUC y Cmax de levonorgestrel del 19% y 12% respectivamente. Las medidas realizadas durante el estudio de los niveles sanguíneos de FSH, LH y estradiol, indicaron cierta pérdida de la supresión de la actividad hormonal ovárica de algunas mujeres, aunque las medidas de los niveles sanguíneos de progesterona indicaron que no había evidencia hormonal de ovulación en ninguna de las 16 pacientes. Se desconoce el impacto sobre la actividad ovulatoria de este leve aumento en el aclaramiento de levonorgestrel y de los cambios en los niveles sanguíneos de FSH y LH (ver sección 4.4). No se han realizado estudios de estos efectos con otras dosis de lamotrigina diferentes a 300 mg/día, ni con otros preparados hormonales femeninos. Interacciones con otros fármacos En un estudio realizado en 10 voluntarios varones, rifampicina produjo un incremento en el aclaramiento y una disminución en la semivida de lamotrigina debido a la inducción de las enzimas hepáticas responsables de la glucuronidación. Los pacientes en tratamiento concomitante con rifampicina, deben seguir el régimen de tratamiento adecuado (ver sección 4.2). En un estudio realizado con voluntarios sanos, lopinavir/ritonavir redujo a la mitad la concentración plasmática de lamotrigina, probablemente por inducción de la glucuronidación. Se debe utilizar el régimen de tratamiento apropiado en pacientes que reciben terapia concomitante con lopinovir/ritonavir (ver sección 4.2). En un estudio realizado en voluntarios sanos, la administración de atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg) durante 9 días redujo el AUC y la Cmax de lamotrigina en plasma (dosis única de 100 mg) una media de un 32% y un 6%, respectivamente. En pacientes que reciben tratamiento concomitante con atazanavir/ritonavir, se debe utilizar una pauta posológica apropiada (ver sección 4.2). En un estudio en voluntarios adultos sanos, 1 g de paracetamol (cuatro veces al día) redujo el AUC y Cmin plasmáticos de lamotrigina en un promedio del 20% y 25%, respectivamente. Los datos de evaluación in vitro demuestran que lamotrigina, pero no su metabolito 2-N-glucurónido, es un inhibidor del Transportador Orgánico 2 (TCO 2) a concentraciones con potencial relevancia clínica. Estos datos demuestran que lamotrigina es un inhibidor de TCO 2, con un valor CI50 de 53,8 µM. La coadministración de lamotrigina con medicamentos que se excretan por vía renal y que son substratos de TCO 2 (por ejemplo, metformina, gabapentina y vareniclina), puede dar lugar a un aumento de los niveles plasmáticos de estos medicamentos. Aunque la importancia clínica de esto no ha sido definida claramente, se debe tener en cuenta en pacientes a los que se coadministren estos medicamentos.