ISOVORIN 7,5 MG COMPRIMIDOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

- Tratamiento de anemia megaloblástica por déficit de folatos. - Disminuir la toxicidad y contrarrestar la acción de los antagonistas del ácido fólico como el metotrexato en terapia citotóxica, y sobredosis. En terapia citotóxica, este proceso es conocido comúnmente como "Rescate con Folinato Cálcico".

4.2 Posología y forma de administración

Posología La dosis máxima (una toma, en administración oral) es de 22,5 mg debido a la absorción intestinal saturable (ver sección 5.2) Tratamiento de la deficiencia de folatos (anemia megaloblástica). La dosis recomendada de levofolínico es de 2,5 - 5 mg cada 24 horas (en general un comprimido al día) normalmente durante 10-15 días. Rescate de levofolinato cálcico en la terapia con metotrexato Como el régimen de dosificación para el rescate con levofolinato cálcico depende ampliamente de la posología y método de administración de dosis intermedias o altas de metotrexato, el protocolo con metotrexato determinará el régimen de dosis de rescate con levofolinato cálcico. Por tanto, es mejor referirse al protocolo aplicado de metotrexato de dosis intermedias o altas, en lo que respecta a la posología y método de administración del levofolinato cálcico. Las siguientes pautas pueden servir para ilustrar los regímenes utilizados en adultos, ancianos y niños: El rescate con levofolinato cálcico tiene que realizarse mediante administración parenteral en pacientes con síndromes de malabsorción u otros trastornos gastrointestinales cuando la absorción enteral no esté asegurada. Deben administrarse dosis por encima de 12.5 a 25 mg por vía parenteral debido a la absorción enteral saturable del levofolinato cálcico. El rescate con levofolinato cálcico es necesario cuando el metotrexato se administra a dosis que exceden los 500 mg/m2 de superficie corporal y tiene que considerarse la posibilidad con dosis de 100 mg - 500 mg/m2 de superficie corporal. La dosis y duración del rescate con levofolinato cálcico depende del tipo y la dosis de la terapia con metotrexato, la aparición de síntomas de toxicidad y la capacidad de excreción individual para el metotrexato. Como norma, la primera dosis de levofolinato cálcico es de 7.5 mg (3 a 6 mg/m2) para administrarse entre 12-24 horas (24 horas como máximo) después del inicio de la perfusión de metotrexato. La misma dosis se administra cada 6 horas a lo largo de un periodo de 72 horas. Después de varias dosis por vía parenteral, puede cambiarse el tratamiento a la administración de la forma oral. Además de la administración de levofolinato cálcico, las medidas para asegurar una pronta excreción del metotrexato (mantenimiento de un elevado rendimiento urinario y alcalinización de la orina) son parte integral del tratamiento de rescate con levofolinato cálcico. La función renal debe ser monitorizada mediante medidas diarias de la creatinina sérica. 48 horas después del inicio de la perfusión del metotrexato, debe medirse el nivel residual del mismo. Si el nivel residual de metotrexato es mayor de 0,5 µmol/l, se deberán adaptar las dosis de levofolinato cálcico de acuerdo a la siguiente tabla: Nivel sanguíneo residual de metotrexato 48 horas después del inicio de la administración de metotrexato: Levofolinato cálcico adicional a administrarse cada 6 horas durante 48 horas o hasta que los niveles de metotrexato estén por debajo de 0,05 µmol/l: ≥ 0,5 mol/l 7.5 mg/ m2 ≥ 1,0 mol/l 50 mg/ m2 ≥ 2,0 mol/l 100 mg/ m2 Antídoto para los antagonistas de ácido fólico, trimetrexato, trimetoprima y pirimetamina: Toxicidad de trimetoprima: Después de interrumpir la trimetoprima, debe administrarse una dosis de 1.5 a 5 mg diarios de levofolinato cálcico hasta recuperar un recuento sanguíneo normal. Toxicidad de pirimetamina: En caso de administración de altas dosis o de tratamiento prolongado con dosis bajas de pirimetamina, deben administrarse simultáneamente de 2.5 a 25 mg de levofolinato cálcico, basándose en los resultados de los recuentos sanguíneos periféricos. Toxicidad de trimetrexato: Prevención: debe administrarse levofolinato cálcico cada día durante el tratamiento con trimetrexato y durante 72 horas después de la última dosis de trimetrexato. El levofolinato cálcico puede administrarse por vía oral con cuatro dosis de 20 mg/m2 administradas a intervalos de tiempo iguales. Las dosis diarias de levofolinato cálcico deben ajustarse dependiendo de la toxicidad hematológica del trimetrexato. Sobredosis (posiblemente con dosis de trimetrexato superiores a 90 mg/m2 sin administración concomitante de folinato cálcico): después de interrumpir el trimetrexato, 20 mg/m2 levofolinato cálcico debe administrarse cada 6 horas durante 3 días. Forma de administración Administración oral El comprimido puede tomarse en ayunas o después de las comidas.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Está contraindicado en la anemia perniciosa y otras anemias megaloblásticas secundarias a la deficiencia de vitamina B12. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo El levofolinato cálcico puede enmascarar la anemia perniciosa y otras anemias megaloblásticas secundarias a la falta de vitamina B12. Muchos agentes citotóxicos - inhibidores directos o indirectos de la síntesis de ADN - conducen a una macrocitosis (hidroxicarbamida, citarabina, mercaptopurina, tioguanina). Dicha macrocitosis no debe tratarse con ácido folínico. Levofolinato cálcico/metotrexato La sobredosis accidental con antagonistas de folatos, como el metotrexato, debe ser tratada rápidamente como una emergencia médica. A medida que aumenta el intervalo de tiempo entre la administración de metotrexato y el rescate con levofolinato cálcico, desciende la efectividad del levofolinato cálcico en contrarrestar la toxicidad. Levofolinato cálcico no tiene efecto en la toxicidad no hematológica del metotrexato como la nefrotoxicidad resultante de la precipitación de metotrexato y/o su metabolito en el riñón. Los pacientes que experimenten eliminación retardada de metotrexato son propensos a desarrollar fallo renal reversible y todas las toxicidades asociadas a metotrexato. La presencia de insuficiencia renal pre-existente o inducida por metotrexato está potencialmente asociada con la excreción retardada de metotrexato y puede incrementar la necesidad de dosis mayores o un uso más prologado de levofolinato cálcico. La posibilidad de que el paciente que esté tomando otros medicamentos que interaccionen con metotrexato (por ejemplo medicamentos que interfieran en la eliminación de metotrexato o se unan a la albúmina sérica) debe ser siempre considerada cuando sean observadas anormalidades de laboratorio o toxicidad clínica. Dosis excesivas de levofolinato cálcico deben ser evitadas ya que puede afectar a la actividad antitumoral de metotrexato, especialmente en tumores del SNC donde el levofolinato cálcico se acumula después de repetidos tratamientos. La resistencia a metotrexato como resultado de un transporte de membrana disminuido implica también la resistencia al rescate con ácido folínico ya que ambos medicamentos comparten el mismo sistema de transporte. Pruebas de laboratorio Metotrexato/levofolinato cálcico Niveles séricos de creatinina y niveles séricos de metotrexato, al menos una vez al día. pH en orina: en casos de sobredosis de metotrexato o excreción retardada, monitorización apropiada para asegurar el mantenimiento de pH ≥ 7,0. Recomendaciones sobre el uso de ácido fólico como suplemento para prevenir daños en el tubo neural Las mujeres que hayan tenido un hijo (o feto) con un defecto en el tubo neural (espina bífida, anencefalia, encefalocele) pueden prevenir el riesgo para siguientes embarazos recibiendo en su dieta un suplemento de ácido fólico. En estos casos se recomienda planificar un embarazo siguiente, previa consulta médica, para que, a menos que esté formalmente contraindicado, se le prescriba un tratamiento de 2 a 5 mg al día de ácido levofolínico por vía oral durante cuatro semanas antes de la concepción y los tres primeros meses de gestación. Este tratamiento profiláctico deberá realizarse siempre bajo la supervisión del médico y utilizando el ácido fólico como monofármaco, nunca formando parte de preparados polivitamínicos. No se hace extensivo en los casos en que no haya antecedentes de hijo (o feto) con deficiencias en el tubo neural, mujeres con espina bífida o que estén en tratamiento con ácido valproico, ni tampoco a familiares de mujeres que hayan tenido un hijo (o feto) con defectos en el tubo neural. Este medicamento contiene lactosa y sodio. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento. Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

4.5 Interacción con otros medicamentos

En la administración de levofolinato cálcico junto con antagonistas del ácido fólico (por ejemplo, cotrimoxazol, pirimetamina) la eficacia del antagonista del ácido fólico puede verse reducida o neutralizada por completo. Los folatos en dosis altas pueden antagonizar parcialmente el efecto antiepiléptico de fenobarbital, fenitoína, succinimidas y primidona, incrementando la frecuencia de ataques (puede observarse una disminución de los niveles plasmáticos de los medicamentos anticonvulsivantes inductores enzimáticos debido a un aumento del metabolismo hepático, por ser los folatos uno de los cofactores). De acuerdo con datos preliminares de estudios en animales y humanos, cuando se administran concomitantemente metotrexato, por vía intratecal, y d,l-folínico, las concentraciones de metotrexato que se alcanzan en el fluido cerebroespinal son entre 1 y 3 veces menores de las habituales, debido a que se produce la penetración de pequeñas cantidades de 5-metiltetrahidrofolato (metabolito del d,l-folínico) en dicho fluido. Por tanto, dosis altas de levofolínico pueden reducir la eficacia de metotrexato administrado por vía intratecal. 4.6 Embarazo y lactancia Embarazo No se han realizado estudios clínicos adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas o en periodo de lactancia. Los estudios realizados en animales son insuficientes en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Sin embargo, no existen indicios de que el ácido fólico tenga efectos nocivos si se administra durante el embarazo. Durante el embarazo, metotrexato solo debe administrarse bajo condiciones extrictas en las que se deben valorar los beneficios del medicamento para la madre frente a los posibles peligros para el feto. El uso de 5-fluoruracilo y metotrexato está generalmente contraindicado durante el embarazo y la lactancia; también el uso combinado de ácido L-folínico (como levofolinato cálcico) con 5-fluoruracilo o metotrexato. Lactancia Se desconoce si el folinato cálcico se excreta en la leche materna. Puede utilizarse el levofolinato cálcico durante la lactancia si se considera necesario de acuerdo con las indicaciones terapéuticas. Fertilidad El ácido folínico es un producto intermedio en el metabolismo del ácido fólico y se produce naturalmente en el organismo. No se han realizado estudios de fertilidad con folinato cálcico en animales.