LIXIANA 60 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA

4.1 Indicaciones terapéuticas

Lixiana está indicado en la prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes adultos con fibrilación auricular no valvular (FANV) con uno o más factores de riesgo tales como insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensión, edad ≥ 75 años, diabetes mellitus, ictus o ataque isquémico transitorio (AIT) previos. Lixiana está indicado en el tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y la embolia pulmonar (EP), y para la prevención de las recurrencias de la TVP y la EP en adultos (ver sección 4.4 para los pacientes con EP hemodinámicamente inestables).

4.2 Posología y forma de administración

Posología Prevención del ictus y de la embolia sistémica La dosis recomendada de edoxabán es de 60 mg una vez al día. El tratamiento con edoxabán en pacientes con FANV debe continuarse a largo plazo. Tratamiento de la TVP, tratamiento de la EP y prevención de las recurrencias de la TVP y la EP (TEV) La dosis recomendada de edoxabán es de 60 mg una vez al día tras el uso inicial de un anticoagulante parenteral durante un mínimo de 5 días (ver sección 5.1). No se deben administrar simultáneamente edoxabán y el anticoagulante parenteral inicial. La duración del tratamiento de la TVP y la EP (tromboembolismo venoso [TEV]), y la prevención de las recurrencias del TEV se debe individualizar después de una evaluación minuciosa del beneficio del tratamiento frente al riesgo de hemorragia (ver sección 4.4). La duración corta del tratamiento (como mínimo de 3 meses) se debe basar en factores de riesgo transitorios (p. ej., cirugía reciente, traumatismo, inmovilización) y la duración de tratamientos más prolongados se debe basar en los factores de riesgo permanentes o en la TVP o la EP idiopáticas. Para la FANV y el TEV la dosis recomendada es de 30 mg de edoxabán una vez al día en pacientes con uno o más de los siguientes factores clínicos: Insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de la creatinina 15-50 ml/min). Peso corporal bajo ≤ 60 kg. Uso concomitante de los siguientes inhibidores de la glucoproteína P (P-gp): ciclosporina, dronedarona, eritromicina o ketoconazol. Tabla 1: Resumen de la posología en la FANV y en el TEV (TVP y EP) Guía de administración Dosis recomendada 60 mg de edoxabán una vez al día Recomendación posológica para pacientes con uno o más de los siguientes factores clínicos: Insuficiencia renal Moderada o grave (aclaramiento de creatinina 15-50 ml/min) 30 mg de edoxabán una vez al día Peso corporal bajo ≤ 60 kg Inhibidores de la P-gp Ciclosporina, dronedarona, eritromicina, ketoconazol Dosis olvidadas Si se olvida una dosis de edoxabán, se debe tomar la dosis inmediatamente y continuar al día siguiente con la toma una vez al día de la forma recomendada. El paciente no debe tomar una dosis doble de la dosis prescrita en el mismo día para compensar la dosis olvidada. Cambio de tratamiento a edoxabán y de edoxabán El tratamiento anticoagulante continuado es importante en pacientes con FANV y TEV. Puede haber situaciones que justifiquen un cambio en el tratamiento anticoagulante (Tabla 2). Tabla 2: Cambio de tratamiento anticoagulante en la FANV y el TEV (TVP y EP) Cambio a edoxabán De A Recomendación Antagonistas de la vitamina K (AVK) Edoxabán Interrumpir el tratamiento con AVK e iniciar edoxabán cuando el cociente internacional normalizado (INR) sea ≤ 2,5. Anticoagulantes orales que no son AVK dabigatrán rivaroxabán apixabán Edoxabán Interrumpir el tratamiento con dabigatrán, rivaroxabán o apixabán e iniciar edoxabán a la hora de la siguiente dosis del anticoagulante oral (ver sección 5.1). Anticoagulantes parenterales Edoxabán No se deben administrar estos medicamentos simultáneamente. Anticoagulante subcutáneo (p. ej., heparina de bajo peso molecular, fondaparinux): interrumpir el anticoagulante subcutáneo e iniciar edoxabán a la hora de la siguiente dosis programada del anticoagulante subcutáneo. Heparina no fraccionada (HNF) intravenosa: interrumpir la perfusión e iniciar edoxabán 4 horas después. Cambio de edoxabán De a Recomendación Edoxabán AVK Existe la posibilidad de una anticoagulación incorrecta durante la transición de edoxabán a un AVK. Se debe asegurar la adecuada anticoagulación continua durante cualquier cambio a un anticoagulante alternativo. Opción oral: en pacientes que actualmente toman una dosis de 60 mg, administrar una dosis de edoxabán de 30 mg una vez al día junto con una dosis adecuada de AVK. En pacientes que actualmente toman una dosis de 30 mg (para uno o más de los siguientes factores clínicos: insuficiencia renal de moderada a grave [aclaramiento de creatinina 15-50 ml/min], peso corporal bajo o uso de ciertos inhibidores de la P- gp), administrar una dosis de edoxabán de 15 mg una vez al día junto con una dosis adecuada de AVK. Los pacientes no deben tomar una dosis de carga de AVK a fin de alcanzar rápidamente un INR estable de entre 2 y 3. Se recomienda tener en cuenta la dosis de mantenimiento de AVK y si el paciente tomaba previamente un AVK o utilizar un algoritmo de tratamiento con AVK válido basado en el INR, de acuerdo con la práctica local. Una vez se alcance un INR ≥ 2,0, se debe interrumpir la administración de edoxabán. La mayoría de los pacientes (85 %) debe poder alcanzar un INR ≥ 2,0 en los 14 días siguientes a la administración concomitante de edoxabán y AVK. Tras 14 días se recomienda interrumpir la administración de edoxabán y continuar ajustando el tratamiento con AVK hasta alcanzar un INR de entre 2 y 3. Se recomienda que durante los primeros 14 días de tratamiento concomitante se determine el INR al menos 3 veces justo antes de tomar la dosis diaria de edoxabán para minimizar la influencia de edoxabán en las determinaciones del INR. El uso de edoxabán junto con AVK puede aumentar el INR tras la dosis de edoxabán hasta en un 46 %. Opción parenteral: interrumpir la administración de edoxabán y administrar un anticoagulante parenteral y AVK a la hora de la siguiente dosis programada de edoxabán. Una vez se alcance un INR estable de ≥ 2,0, se debe interrumpir la administración del anticoagulante parenteral y continuar la administración de AVK. Cambio de edoxabán De a Recomendación Edoxabán Anticoagulantes orales que no son AVK Interrumpir la administración de edoxabán e iniciar el anticoagulante no AVK a la hora de la siguiente dosis programada de edoxabán. Edoxabán Anticoagulantes parenterales No se deben administrar estos medicamentos simultáneamente. Interrumpir la administración de edoxabán e iniciar el anticoagulante parenteral a la hora de la siguiente dosis programada de edoxabán. Poblaciones especiales Pacientes de edad avanzada No es necesario reducir la dosis (ver sección 5.2). Insuficiencia renal Se debe evaluar la función renal a todos los pacientes calculando el aclaramiento de creatinina antes de iniciar el tratamiento con edoxabán para descartar a los pacientes con enfermedad renal terminal (es decir, aclaramiento de creatinina < 15 ml/min), para usar la dosis correcta de edoxabán en los pacientes con aclaramiento de creatinina 15-50 ml/min (30 mg una vez al día) y en los pacientes con aclaramiento de creatinina > 50 ml/min (60 mg una vez al día) y cuando se decida utilizar edoxabán en los pacientes con aclaramiento de creatinina elevado (ver sección 4.4). También se debe evaluar la función renal cuando se sospeche un cambio en la función renal durante el tratamiento (p. ej., hipovolemia, deshidratación y en caso de uso concomitante con ciertos medicamentos). El método utilizado para calcular la función renal (aclaramiento de creatinina en ml/min) durante el desarrollo clínico de edoxabán fue el método de Cockcroft-Gault. La fórmula es la siguiente: Para la creatinina en µmol/l: 1,23 × (140–edad [años]) × peso [kg] (× 0,85 si es mujer) creatinina sérica [µmol/l] Para la creatinina en mg/dl: (140 – edad [años]) × peso [kg] (× 0,85 si es mujer) 72 × creatinina sérica [mg/dl] Se recomienda utilizar este método cuando se evalúe el aclaramiento de creatinina de los pacientes antes y durante el tratamiento con edoxabán. En pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina > 50-80 ml/min), la dosis recomendada de edoxabán es de 60 mg una vez al día. En pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina 15-50 ml/min), la dosis recomendada de edoxabán es de 30 mg una vez al día (ver sección 5.2). No se recomienda el uso de edoxabán en pacientes con enfermedad renal terminal (ERT) (aclaramiento de creatinina < 15 ml/min) o en diálisis (ver las secciones 4.4 y 5.2). Insuficiencia hepática Edoxabán está contraindicado en pacientes con hepatopatía asociada a coagulopatía y con riesgo de hemorragia clínicamente relevante (ver sección 4.3). No se recomienda el uso de edoxabán en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver las secciones 4.4 y 5.2). En pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada, la dosis recomendada de edoxabán es de 60 mg una vez al día (ver sección 5.2). Edoxabán debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada (ver sección 4.4). Los pacientes con las enzimas hepáticas elevadas (alanina-aminotransferasa [ALT] o aspartato- aminotransferasa [AST] > 2 veces el límite superior de la normalidad) o con la bilirrubina total ≥ 1,5 veces el límite superior de la normalidad fueron excluidos de los estudios clínicos. Por lo tanto, edoxabán debe utilizarse con precaución en esta población (ver las secciones 4.4 y 5.2). Antes de iniciar el tratamiento con edoxabán, se deben realizar pruebas de la función hepática. Peso corporal En pacientes con un peso corporal ≤ 60 kg, la dosis recomendada de edoxabán es de 30 mg una vez al día (ver sección 5.2). Sexo No es necesario reducir la dosis (ver sección 5.2). Uso de Lixiana junto con inhibidores de la glucoproteína P (P-gp) En pacientes que toman Lixiana junto con los siguientes inhibidores de la P-gp: ciclosporina, dronedarona, eritromicina o ketoconazol, la dosis recomendada de Lixiana es de 30 mg una vez al día (ver sección 4.5). No es necesario reducir la dosis para el uso concomitante con amiodarona, quinidina o verapamilo (ver sección 4.5). No se ha estudiado el uso de Lixiana con otros inhibidores de la P-gp, entre ellos los inhibidores de la proteasa del VIH. Pacientes que se someten a cardioversión Se puede iniciar o continuar el tratamiento con Lixiana en pacientes que puedan precisar cardioversión. Para la cardioversión guiada por ecocardiografía transesofágica (ETE) en pacientes no tratados previamente con anticoagulantes, se debe comenzar el tratamiento con Lixiana al menos 2 horas antes de la cardioversión para garantizar una anticoagulación adecuada (ver las secciones 5.1 y 5.2). La cardioversión se debe realizar como máximo 12 horas después de la dosis de Lixiana el día del procedimiento. Para todos los pacientes que se someten a cardioversión: antes de la cardioversión, se debe confirmar que el paciente ha tomado Lixiana de la forma prescrita. Las decisiones relacionadas con el comienzo y la duración del tratamiento se deben tomar siguiendo las guías establecidas para el tratamiento anticoagulante en pacientes que se someten a cardioversión. Población pediátrica No se recomienda el uso de edoxabán en niños y adolescentes, desde el nacimiento hasta los 18 años con un evento confirmado de TEV (EP y/o TVP), ya que no se ha establecido la eficacia. En las secciones 4.8, 5.1 y 5.2 se describen los datos disponibles en pacientes con TEV. Forma de administración Vía oral. Edoxabán puede tomarse con o sin alimentos (ver sección 5.2). Para los pacientes que no puedan tragar los comprimidos enteros, los comprimidos de Lixiana se pueden triturar y mezclar con agua o compota de manzana, y administrarse inmediatamente por vía oral (ver sección 5.2). Alternativamente, los comprimidos de Lixiana se pueden triturar y suspender en una pequeña cantidad de agua, y administrarse inmediatamente mediante sonda nasogástrica o sonda de alimentación gástrica, la cual se irrigará con agua posteriormente (ver sección 5.2). Los comprimidos de Lixiana triturados son estables en agua y en compota de manzana durante un periodo de hasta 4 horas.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Sangrado activo clínicamente significativo. Hepatopatía asociada a coagulopatía y a riesgo de sangrado clínicamente relevante. Lesión o enfermedad, si se considera que tiene un riesgo significativo de sangrado mayor. Esto puede incluir úlcera gastrointestinal activa o reciente, presencia de neoplasias malignas con alto riesgo de sangrado, traumatismo cerebral o espinal reciente, cirugía cerebral, espinal u oftálmica reciente, hemorragia intracraneal reciente, conocimiento o sospecha de varices esofágicas, malformaciones arteriovenosas, aneurismas vasculares o anomalías vasculares intraespinales o intracerebrales mayores. Hipertensión grave no controlada. Tratamiento concomitante con cualquier otro anticoagulante, p. ej., HNF, heparinas de bajo peso molecular (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivados de la heparina (fondaparinux, etc.), anticoagulantes orales (warfarina, dabigatrán etexilato, rivaroxabán, apixabán, etc.) excepto bajo las circunstancias concretas de cambio de tratamiento anticoagulante oral (ver sección 4.2) o cuando se administre HNF a las dosis necesarias para mantener un catéter venoso o arterial central permeable (ver sección 4.5). Embarazo y lactancia (ver sección 4.6).

4.5 Interacción con otros medicamentos

Edoxabán se absorbe predominantemente en el tracto gastrointestinal superior. Por lo tanto, es posible que los medicamentos o las enfermedades que aumenten el vaciado gástrico y la motilidad intestinal reduzcan la disolución y la absorción de edoxabán. Inhibidores de la P-gp Edoxabán es un sustrato del transportador de eflujo P-gp. En los estudios farmacocinéticos, la administración de edoxabán junto con los inhibidores de la P-gp ciclosporina, dronedarona, eritromicina, ketoconazol, quinidina o verapamilo produjo un aumento de las concentraciones plasmáticas de edoxabán. El uso de edoxabán junto con ciclosporina, dronedarona, eritromicina o ketoconazol requiere una reducción de la dosis a 30 mg una vez al día. Según los datos clínicos, el uso de edoxabán junto con quinidina, verapamilo o amiodarona no requiere ninguna reducción de la dosis (ver sección 4.2). No se ha estudiado el uso de edoxabán con otros inhibidores de la P-gp, incluidos los inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Se debe administrar la dosis de 30 mg de edoxabán una vez al día durante el uso concomitante con los siguientes inhibidores de la P-gp: Ciclosporina: la administración simultánea de una dosis única de 500 mg de ciclosporina con una dosis única de 60 mg de edoxabán aumentó el AUC y la concentración máxima en suero (Cmáx) de edoxabán en un 73 % y un 74 %, respectivamente. Dronedarona: la administración de 400 mg de dronedarona dos veces al día durante 7 días junto con una dosis única de 60 mg de edoxabán el día 5 aumentó el AUC y la Cmáx de edoxabán en un 85 % y un 46 %, respectivamente. Eritromicina: la administración de 500 mg de eritromicina cuatro veces al día durante 8 días junto con una dosis única de 60 mg de edoxabán el día 7 aumentó el AUC y la Cmáx de edoxabán en un 85 % y un 68 %, respectivamente. Ketoconazol: la administración de 400 mg de ketoconazol una vez al día durante 7 días junto con una dosis única de 60 mg de edoxabán el día 4 aumentó el AUC y la Cmáx de edoxabán en un 87 % y un 89 %, respectivamente. Se recomienda la dosis de 60 mg de edoxabán una vez al día durante el uso concomitante con los siguientes inhibidores de la P-gp: Quinidina: la administración de 300 mg de quinidina una vez al día los días 1 y 4 y tres veces al día los días 2 y 3, junto con una dosis única de 60 mg de edoxabán el día 3, aumentó el AUC y la Cmáx de edoxabán durante 24 horas en un 77 % y un 85 %, respectivamente. Verapamilo: la administración de 240 mg de verapamilo una vez al día durante 11 días junto con una dosis única de 60 mg de edoxabán el día 10 aumentó el AUC y la Cmáx de edoxabán en aproximadamente un 53 %. Amiodarona: la administración de 400 mg de amiodarona una vez al día junto con 60 mg de edoxabán una vez al día aumentó el AUC en un 40 % y la Cmáx en un 66 %. Esto no se consideró clínicamente significativo. En el estudio ENGAGE AF-TIMI 48 en fibrilación auricular no valvular, los resultados de eficacia y seguridad fueron similares en los sujetos con y sin el uso concomitante de amiodarona. Claritromicina: la administración de claritromicina (500 mg dos veces al día) durante 10 días junto con una dosis única de 60 mg de edoxabán el día 9 aumentó el AUC y la Cmáx de edoxabán en aproximadamente un 53 % y un 27 %, respectivamente. Inductores de la P-gp La administración conjunta de edoxabán y el inductor de la P-gp rifampicina produjo una disminución del AUC media de edoxabán y una disminución de la vida media, con posibles disminuciones de sus efectos farmacodinámicos. El uso simultáneo de edoxabán y otros inductores de la P-gp (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o la hierba de San Juan) puede causar una disminución de la concentración plasmática de edoxabán. Edoxabán se debe utilizar con precaución cuando se administre junto con inductores de la P-gp. Sustratos de la P-gp Digoxina La administración de 60 mg de edoxabán una vez al día los días 1 a 14 con la administración conjunta de múltiples dosis diarias de 0,25 mg de digoxina dos veces al día (días 8 y 9) y de 0,25 mg una vez al día (días 10 a 14) aumentó la Cmáx de edoxabán en un 17 %, sin ningún efecto significativo en el AUC o en el aclaramiento renal en estado estacionario. Al examinar también los efectos de edoxabán en la farmacocinética de digoxina, la Cmáx de digoxina aumentó en un 28 % aproximadamente y el AUC en un 7 %. Esto no se consideró clínicamente relevante. No es necesario modificar la dosis cuando se administra edoxabán con digoxina. Anticoagulantes, antiplaquetarios, AINE e ISRS/IRSN Anticoagulantes La administración conjunta de edoxabán con otros anticoagulantes está contraindicada debido al aumento del riesgo de sangrado (ver sección 4.3). AAS La administración conjunta de AAS (100 mg o 325 mg) y edoxabán aumentó el tiempo de sangrado respecto a cada uno de estos medicamentos solos. La administración conjunta de altas dosis de AAS (325 mg) aumentó la Cmáx y el AUC de edoxabán en estado estacionario en un 35 % y un 32 %, respectivamente. No se recomienda el uso simultáneo crónico de altas dosis de AAS (325 mg) con edoxabán. La administración concomitante de dosis mayores de 100 mg de AAS debe realizarse únicamente con supervisión médica. En los estudios clínicos se permitió el uso concomitante de AAS (dosis bajas ≤ 100 mg/día), otros antiplaquetarios y tienopiridinas y se produjo un aumento del sangrado mayor de aproximadamente 2 veces en comparación con el uso no concomitante, aunque la incidencia fue similar en los grupos de edoxabán y warfarina (ver sección 4.4). La administración conjunta de una dosis baja de AAS (≤ 100 mg) no afectó a la exposición máxima o total de edoxabán ni después de una dosis única ni en el estado estacionario. Se puede administrar edoxabán conjuntamente con dosis bajas de AAS (≤ 100 mg/día). Inhibidores plaquetarios En el estudio ENGAGE AF-TIMI 48 se permitió el uso concomitante de tienopiridinas (p. ej., clopidogrel) en monoterapia y produjo un aumento del sangrado clínicamente relevante, aunque el riesgo de sangrado fue menor con edoxabán que con warfarina (ver sección 4.4). La experiencia relativa al uso de edoxabán con terapia de doble antiagregación o con fibrinolíticos es muy limitada. AINE La administración conjunta de naproxeno y edoxabán aumentó el tiempo de sangrado respecto a cada uno de estos medicamentos solos. Naproxeno no tuvo ningún efecto en la Cmáx o en el AUC de edoxabán. En los estudios clínicos, la administración conjunta de AINE produjo un aumento del sangrado clínicamente relevante. No se recomienda el uso crónico de AINE con edoxabán. ISRS/IRSN Al igual que sucede con otros anticoagulantes, existe la posibilidad de que los pacientes tengan un mayor riesgo de sangrado en caso de uso concomitante con ISRS o ISRN debido a su efecto descrito sobre las plaquetas (ver sección 4.4). Efecto de edoxabán en otros medicamentos Edoxabán aumentó la Cmáx de digoxina administrada simultáneamente en un 28 %; sin embargo, el AUC no se vio afectada. Edoxabán no tuvo ningún efecto en la Cmáx y el AUC de quinidina. Edoxabán redujo la Cmáx y el AUC de verapamilo administrado simultáneamente en un 14 % y 16 %, respectivamente.