LORVIQUA 100 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELÍCULA

4.1 Indicaciones terapéuticas

Lorviqua en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado positivo para la quinasa del linfoma anaplásico (ALK) no tratado previamente con un inhibidor de ALK. Lorviqua en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con CPNM avanzado positivo para ALK cuya enfermedad ha progresado tras recibir: alectinib o ceritinib como primer tratamiento con un inhibidor de la tirosina quinasa (TKI) ALK; o crizotinib y al menos otro TKI ALK.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con lorlatinib se debe iniciar bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de antineoplásicos. La detección del CPNM positivo para ALK es necesaria para la selección de pacientes para el tratamiento con lorlatinib ya que estos son los únicos pacientes en los que se ha mostrado un beneficio. La evaluación del CPNM positivo para ALK debe ser realizada por laboratorios con competencia demostrada en la técnica específica que se utiliza. La realización inadecuada de la técnica utilizada puede dar lugar a resultados de la prueba poco fiables. Posología La dosis recomendada es de 100 mg de lorlatinib por vía oral una vez al día. Duración del tratamiento El tratamiento con lorlatinib se debe continuar hasta la progresión de la enfermedad o hasta que se presente una toxicidad inaceptable. Dosis retrasadas u olvidadas Si se olvida una dosis de Lorviqua, el paciente deberá tomarla en cuanto se acuerde, a menos que falten menos de 4 horas para la siguiente dosis, en cuyo caso el paciente no debe tomar la dosis olvidada. Los pacientes no deben tomar una dosis doble para compensar una dosis olvidada. Modificaciones de dosis Es posible que se requiera la interrupción o la reducción de la dosis según la seguridad y tolerabilidad individual. Los niveles de reducción de la dosis de lorlatinib se resumen a continuación: Primera reducción de dosis: 75 mg por vía oral una vez al día Segunda reducción de dosis: 50 mg por vía oral una vez al día Lorlatinib se debe suspender de forma permanente si el paciente no puede tolerar la dosis de 50 mg por vía oral una vez al día. Las recomendaciones de modificación de dosis para toxicidades y para pacientes que presenten bloqueo auriculoventricular (AV) se proporcionan en la tabla 1. Tabla 1. Modificaciones recomendadas de la dosis de lorlatinib debido a reacciones adversas Reacción adversaa Pauta posológica de lorlatinib Hipercolesterolemia o hipertrigliceridemia Hipercolesterolemia leve (colesterol entre el LSN y 300 mg/dl o entre el LSN y 7,75 mmol/l) O Hipercolesterolemia moderada (colesterol entre 301 y 400 mg/dl o entre 7,76 y 10,34 mmol/l) O Hipertrigliceridemia leve (triglicéridos entre 150 y 300 mg/dl o 1,71 y 3,42 mmol/l) O Hipertrigliceridemia moderada (triglicéridos entre 301 y 500 mg/dl o 3,43 y 5,7 mmol/l) Inicie o modifique el tratamiento hipolipemianteb según la ficha técnica correspondiente; continúe el tratamiento con lorlatinib a la misma dosis. Hipercolesterolemia grave (colesterol entre 401 y 500 mg/dl o entre 10,35 y 12,92 mmol/l) O Hipertrigliceridemia grave (triglicéridos entre 501 y 1 000 mg/dl o 5,71 y 11,4 mmol/l) Inicie el tratamiento hipolipemianteb; si el paciente ya recibe tratamiento hipolipemiante, aumente la dosis de este tratamientob según la ficha técnica correspondiente; o cambie a un nuevo tratamiento hipolipemianteb. Continúe con lorlatinib a la misma dosis sin interrupción. Hipercolesterolemia potencialmente mortal (colesterol superior a 500 mg/dl o superior a 12,92 mmol/l) O Hipertrigliceridemia potencialmente mortal (triglicéridos superiores a 1 000 mg/dl o superiores a 11,4 mmol/l) Inicie el tratamiento hipolipemianteb o aumente la dosis de dicho tratamientob según la ficha técnica correspondiente o cambie a un nuevo tratamiento hipolipemianteb. Interrumpa el tratamiento con lorlatinib hasta que la hipercolesterolemia y/o la hipertrigliceridemia alcancen un grado de gravedad moderado o leve. Reinicie el tratamiento con la misma dosis de lorlatinib mientras maximiza el tratamiento hipolipemianteb según la ficha técnica correspondiente. Si vuelven a aparecer hipercolesterolemia y/o hipertrigliceridemia graves a pesar del mayor tratamiento hipolipemianteb según la ficha técnica correspondiente, reduzca lorlatinib en un nivel de dosis. Efectos sobre el sistema nervioso central (SNC) (incluidos efectos psicóticos y cambios en la función cognitiva, el estado de ánimo, el estado mental o el habla) Grado 2: Moderado O Grado 3: Grave Interrumpa el tratamiento con lorlatinib hasta que la toxicidad sea menor o igual al grado 1. Luego reanude el tratamiento con lorlatinib a un nivel de dosis reducido. Grado 4: Intervención urgente/ potencialmente mortal indicada Suspenda permanentemente el tratamiento con lorlatinib. Aumento de amilasa/lipasa Grado 3: Grave O Grado 4: Intervención urgente/potencialmente mortal indicada Interrumpa el tratamiento con lorlatinib hasta que la lipasa y la amilasa vuelvan a los valores iniciales. Luego reanude el tratamiento con lorlatinib a un nivel de dosis reducido. Enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonitis Grado 1: Leve O Grado 2: Moderado Interrumpa el tratamiento con lorlatinib hasta que los síntomas vuelvan a los valores iniciales y considere la posibilidad de iniciar el tratamiento con corticosteroides. Reanude el tratamiento con lorlatinib a un nivel de dosis reducido. Suspenda permanentemente el tratamiento con lorlatinib si la EPI/neumonitis reaparece o no mejora 6 semanas después de discontinuar lorlatinib y tratar con esteroides. Grado 3: Grave O Grado 4: Intervención urgente/potencialmente mortal indicada Suspenda permanentemente el tratamiento con lorlatinib. Prolongación del intervalo PR/bloqueo auriculoventricular (AV) Bloqueo AV de primer grado: Asintomático Continúe con lorlatinib a la misma dosis sin interrupción. Considere los efectos de los medicamentos concomitantes, y evalúe y corrija el desequilibrio electrolítico que puede prolongar el intervalo PR. Monitorice cuidadosamente el ECG/los síntomas potencialmente relacionados con el bloqueo AV. Bloqueo AV de primer grado: Sintomático Interrumpa el tratamiento con lorlatinib. Considere los efectos de los medicamentos concomitantes, y evalúe y corrija el desequilibrio electrolítico que puede prolongar el intervalo PR. Monitorice cuidadosamente el ECG/los síntomas potencialmente relacionados con el bloqueo AV. Si los síntomas se resuelven, reanude el tratamiento con lorlatinib a un nivel de dosis reducido. Bloqueo AV de segundo grado: Asintomático Interrumpa el tratamiento con lorlatinib. Considere los efectos de los medicamentos concomitantes, y evalúe y corrija el desequilibrio electrolítico que puede prolongar el intervalo PR. Monitorice cuidadosamente el ECG/los síntomas potencialmente relacionados con el bloqueo AV. Si el siguiente ECG no muestra bloqueo AV de segundo grado, reanude el tratamiento con lorlatinib a un nivel de dosis reducido. Bloqueo AV de segundo grado: Sintomático Interrumpa el tratamiento con lorlatinib. Considere los efectos de los medicamentos concomitantes, y evalúe y corrija el desequilibrio electrolítico que puede prolongar el intervalo PR. Derive para observación y control cardíaco. Si el bloqueo AV sintomático persiste, considere la colocación de un marcapasos. Si los síntomas y el bloqueo AV de segundo grado se resuelven o si los pacientes vuelven a un bloqueo AV de primer grado asintomático, reanude el tratamiento con lorlatinib a un nivel de dosis reducido. Bloqueo AV completo Interrumpa el tratamiento con lorlatinib. Considere los efectos de los medicamentos concomitantes, y evalúe y corrija el desequilibrio electrolítico que puede prolongar el intervalo PR. Derive para observación y control cardíaco. La colocación de un marcapasos puede estar indicada para el tratamiento de los síntomas graves asociados al bloqueo AV. Si el bloqueo AV no se resuelve, se puede considerar la colocación de un marcapasos de forma permanente. Si se coloca un marcapasos, reanude el tratamiento con lorlatinib a la dosis completa. Si no se coloca un marcapasos, reanude el tratamiento con lorlatinib a un nivel de dosis reducido únicamente cuando los síntomas se resuelvan y el intervalo PR sea inferior a 200 ms. Hipertensión arterial Grado 3 (TAS superior o igual a 160 mmHg o TAD superior o igual a 100 mmHg; intervención médica indicada; más de un antihipertensivo o tratamiento más intensivo que el anterior) Interrumpa el tratamiento con lorlatinib hasta que la hipertensión arterial haya remitido al grado 1 o inferior (TAS inferior a 140 mmHg y TAD inferior a 90 mmHg), a continuación reanude el tratamiento con lorlatinib a la misma dosis. Si la hipertensión arterial de grado 3 reaparece, interrumpa el tratamiento con lorlatinib hasta que remita al grado 1 o inferior y reanude el tratamiento con una dosis reducida. Si no se puede lograr un control adecuado de la hipertensión arterial con un tratamiento médico óptimo, suspenda permanentemente el tratamiento con lorlatinib. Grado 4 (consecuencias potencialmente mortales, intervención urgente indicada) Interrumpa el tratamiento con lorlatinib hasta la remisión al grado 1 o inferior, y reanude el tratamiento con una dosis reducida o suspenda permanentemente el tratamiento con lorlatinib. Si la hipertensión arterial de grado 4 reaparece, suspenda permanentemente el tratamiento con lorlatinib. Hiperglucemia Grado 3 o Grado 4 (hiperglucemia crónica superior a 250 mg/dl a pesar de un tratamiento antihiperglucémico óptimo) Interrumpa el tratamiento con lorlatinib hasta que la hiperglucemia esté controlada adecuadamente, a continuación reanude el tratamiento con lorlatinib a la siguiente dosis más baja. Si no se puede lograr un control hiperglucémico adecuado con un tratamiento médico óptimo, suspenda permanentemente lorlatinib. Otras reacciones adversas Grado 1: Leve o Grado 2: Moderado No modifique la dosis o considere la reducción a un nivel de dosis, según se indique clínicamente. Mayor o igual al grado 3: Grave Interrumpa el tratamiento con lorlatinib hasta que se resuelvan los síntomas a menos de/o igual al grado 2 o los valores iniciales. Luego reanude el tratamiento con lorlatinib a un nivel de dosis reducido. Abreviaturas: SNC = sistema nervioso central; CTCAE = criterios comunes de terminología para acontecimientos adversos; TAD = tensión arterial diastólica; ECG = electrocardiograma; HMG CoA = 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A; NCI = Instituto Nacional del Cáncer de EEUU; TAS = tensión arterial sistólica; LSN = límite superior de la normalidad. a Las categorías de los grados se basan en las clasificaciones del CTCAE del NCI. b El tratamiento hipolipemiante puede incluir: inhibidor de la HMG CoA reductasa, ácido nicotínico, derivados del ácido fíbrico o ésteres etílicos de ácidos grasos omega‑3. Inhibidores potentes del citocromo P450 (CYP) 3A4/5 El uso concomitante de lorlatinib con medicamentos que son inhibidores potentes del CYP3A4/5 y productos con zumo de pomelo puede aumentar las concentraciones plasmáticas de lorlatinib. Se debe considerar la administración de un medicamento concomitante alternativo con un menor potencial para inhibir el CYP3A4/5 (ver sección 4.5). Si se debe administrar de forma conjunta un inhibidor potente del CYP3A4/5, la dosis inicial de lorlatinib de 100 mg una vez al día se debe reducir a una dosis diaria de 75 mg (ver las secciones 4.5 y 5.2). Si se suspende el uso concomitante del inhibidor potente del CYP3A4/5, se debe reanudar el tratamiento con lorlatinib a la dosis utilizada antes del inicio del tratamiento con el inhibidor potente del CYP3A4/5 y tras un periodo de reposo farmacológico de 3 a 5 semividas del inhibidor potente del CYP3A4/5. Poblaciones especiales Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) Debido a los datos limitados en esta población, no se puede hacer una recomendación posológica para pacientes de 65 años y mayores (ver sección 5.2). Insuficiencia renal No es necesario ajustar la dosis en pacientes con función renal normal e insuficiencia renal leve o moderada [tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) absoluta: ≥ 30 ml/min]. Se recomienda una dosis reducida de lorlatinib en pacientes con insuficiencia renal grave (TFGe absoluta < 30 ml/min), por ejemplo, una dosis inicial de 75 mg una vez al día por vía oral (ver sección 5.2). No se dispone de información para pacientes en diálisis renal. Insuficiencia hepática No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. En pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) se recomienda una dosis inicial reducida de lorlatinib de 100 mg a 50 mg por vía oral una vez al día (ver sección 5.2). Población pediátrica No se ha establecido la seguridad y eficacia de lorlatinib en pacientes pediátricos menores de 18 años. No se dispone de datos. Forma de administración Lorviqua se administra por vía oral. Se debe indicar a los pacientes que tomen su dosis de lorlatinib aproximadamente a la misma hora cada día con o sin alimentos (ver sección 5.2). Los comprimidos se deben tragar enteros (no se deben masticar, triturar ni partir antes de tragarlos). No se debe tomar ningún comprimido roto, agrietado o que no esté intacto.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a lorlatinib o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Uso concomitante de inductores potentes del CYP3A4/5 (ver las secciones 4.4 y 4.5).

4.5 Interacción con otros medicamentos

Interacciones farmacocinéticas Los datos in vitro indican que lorlatinib se metaboliza principalmente por el CYP3A4 y la uridinadifosfato glucuroniltransferasa (UGT)1A4, y en menor medida por el CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 y la UGT1A3. Efecto de otros medicamentos sobre lorlatinib Inductores del CYP3A4/5 La rifampicina, un potente inductor del CYP3A4/5, administrada a dosis orales de 600 mg una vez al día durante 12 días, redujo el área bajo la curva (AUCinf, por sus siglas en inglés) media de lorlatinib en un 85 % y la Cmáx en un 76 % de una dosis oral única de 100 mg de lorlatinib en voluntarios sanos; también se observaron aumentos en la AST y la ALT. La administración concomitante de lorlatinib con inductores potentes del CYP3A4/5 (por ejemplo, rifampicina, carbamazepina, enzalutamida, mitotano, fenitoína y la hierba de San Juan) puede disminuir las concentraciones plasmáticas de lorlatinib. El uso de un inductor potente del CYP3A4/5 con lorlatinib está contraindicado (ver las secciones 4.3 y 4.4). No se observaron cambios clínicamente significativos en los resultados de las pruebas de función hepática después de la administración de una combinación de una dosis oral única de 100 mg de lorlatinib con el inductor moderado del CYP3A4/5, modafinilo (400 mg una vez al día durante 19 días) en voluntarios sanos. El uso concomitante de modafinilo no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de lorlatinib. Inhibidores del CYP3A4/5 Itraconazol, un potente inhibidor del CYP3A4/5, administrado a dosis orales de 200 mg una vez al día durante 5 días, aumentó el AUCinf media de lorlatinib en un 42 % y la Cmáx en un 24 % de una dosis oral única de 100 mg de lorlatinib en voluntarios sanos. La administración concomitante de lorlatinib con inhibidores potentes del CYP3A4/5 (por ejemplo, boceprevir, cobicistat, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, troleandomicina, voriconazol, ritonavir y paritaprevir en combinación con ritonavir y ombitasvir y/o dasabuvir, y ritonavir en combinación con elvitegravir, indinavir, lopinavir o tipranavir) puede aumentar las concentraciones plasmáticas de lorlatinib. Los productos con pomelo también pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de lorlatinib y deben evitarse. Se debe considerar la administración de un medicamento concomitante alternativo con un menor potencial para inhibir el CYP3A4/5. Si se debe administrar de forma concomitante un inhibidor potente del CYP3A4/5, se recomienda reducir la dosis de lorlatinib (ver sección 4.2). Efecto de lorlatinib sobre otros medicamentos Sustratos del CYP3A4/5 Los estudios in vitro indicaron que lorlatinib es un inhibidor dependiente del tiempo, así como un inductor del CYP3A4/5. Lorlatinib 150 mg administrado por vía oral una vez al día durante 15 días disminuyó el AUCinf y la Cmáx de una dosis oral única de 2 mg de midazolam (un sustrato sensible del CYP3A) en un 61 % y un 50 %, respectivamente; por lo tanto, lorlatinib es un inductor moderado del CYP3A. Por consiguiente, se debe evitar la administración concomitante de lorlatinib con sustratos del CYP3A4/5 con índices terapéuticos estrechos, incluidos, entre otros, alfentanilo, ciclosporina, dihidroergotamina, ergotamina, fentanilo, anticonceptivos hormonales, pimozida, quinidina, sirolimus y tacrolimus, ya que lorlatinib puede reducir la concentración de estos medicamentos (ver sección 4.4). Sustratos del CYP2B6 Lorlatinib 100 mg una vez al día durante 15 días disminuyó el AUCinf y la Cmáx de una dosis oral única de 100 mg de bupropión (un sustrato combinado del CYP2B6 y CYP3A4) en un 49,5 % y un 53 %, respectivamente. Por consiguiente, lorlatinib es un inductor débil del CYP2B6, y no es necesario ajustar la dosis cuando se usa lorlatinib en combinación con medicamentos que se metabolizan principalmente por el CYP2B6. Sustratos del CYP2C9 Lorlatinib 100 mg una vez al día durante 15 días disminuyó el AUCinf y la Cmáx de una dosis oral única de 500 mg de tolbutamida (un sustrato sensible del CYP2C9) en un 43 % y un 15 %, respectivamente. Por consiguiente, lorlatinib es un inductor débil del CYP2C9, y no es necesario ajustar la dosis de los medicamentos que se metabolizan principalmente por el CYP2C9. Sin embargo, se debe monitorizar a los pacientes en caso de tratamiento concomitante con medicamentos con margen terapéutico estrecho metabolizados por el CYP2C9 (por ejemplo, anticoagulantes cumarínicos). Sustratos de la UGT Lorlatinib 100 mg una vez al día durante 15 días disminuyó el AUCinf y la Cmáx de una dosis oral única de 500 mg de acetaminofeno (también conocido como paracetamol) (un sustrato de la UGT, SULT y el CYP1A2, 2A6, 2D6 y 3A4) en un 45 % y un 28 %, respectivamente. Por consiguiente, lorlatinib es un inductor débil de la UGT, y no es necesario ajustar la dosis de los medicamentos que se metabolizan principalmente por la UGT. Sin embargo, se debe controlar a los pacientes en caso de tratamiento concomitante con medicamentos con margen terapéutico estrecho metabolizados por la UGT. Sustratos de la glucoproteína P Lorlatinib 100 mg una vez al día durante 15 días disminuyó el AUCinf y la Cmáx de una dosis oral única de 60 mg de fexofenadina (un sustrato sensible de la glucoproteína P [P‑gp]) en un 67 % y un 63 %, respectivamente. Por consiguiente, lorlatinib es un inductor moderado de la P‑gp. Los medicamentos que son sustratos de la P‑gp con margen terapéutico estrecho (por ejemplo, digoxina, dabigatrán etexilato) se deben usar con precaución en combinación con lorlatinib debido a la probabilidad de reducir las concentraciones plasmáticas de estos sustratos. Estudios in vitro de inhibición e inducción de otras enzimas CYP In vitro, lorlatinib tiene un bajo potencial de causar interacciones farmacológicas por inducción del CYP1A2. Estudios in vitro con transportadores de fármacos diferentes a la P-gp Los estudios in vitro indicaron que lorlatinib puede tener el potencial de inhibir la BCRP (tracto gastrointestinal), OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 y OAT3 a concentraciones clínicamente relevantes. Lorlatinib se debe utilizar con precaución en combinación con sustratos de la BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 y OAT3, ya que no se pueden descartar cambios clínicamente relevantes en la exposición plasmática de estos sustratos.