PRADAXA 110 mg CAPSULAS DURAS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Prevención primaria de episodios tromboembólicos venosos (TEV) en pacientes adultos sometidos a cirugía de reemplazo total de cadera o cirugía de reemplazo total de rodilla, programada en ambos casos. Prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes adultos con fibrilación auricular no valvular (FANV), con uno o más factores de riesgo tales como ictus o ataque isquémico transitorio (AIT) previos; edad ≥ 75 años; insuficiencia cardíaca (≥ clase II en la escala NYHA); diabetes mellitus; hipertensión. Tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y de la embolia pulmonar (EP), y prevención de las recurrencias de la TVP y de la EP en adultos. Tratamiento del TEV y prevención del TEV recurrente en pacientes pediátricos desde el momento en que el niño sea capaz de tragar alimentos blandos hasta menos de 18 años de edad. Para las formas farmacéuticas apropiadas según la edad, ver sección 4.2.

4.2 Posología y forma de administración

Posología Pradaxa cápsulas se puede usar en adultos y pacientes pediátricos de 8 años de edad o mayores que sean capaces de tragar las cápsulas enteras. Pradaxa granulado recubierto se puede utilizar en niños menores de 12 años en cuanto sean capaces de tragar alimentos blandos. Al cambiar entre las formulaciones puede ser necesario modificar la dosis prescrita. Se debe prescribir la dosis indicada en la tabla de posología pertinente de una formulación según el peso y la edad del niño. Prevención primaria del TEV en cirugía ortopédica Las dosis recomendadas de dabigatrán etexilato y la duración del tratamiento para la prevención primaria del TEV en cirugía ortopédica se muestran en la tabla 1. Tabla 1: Recomendaciones posológicas y duración del tratamiento para la prevención primaria del TEV en cirugía ortopédica Inicio del tratamiento el día de la intervención quirúrgica 1‑4 horas después de la finalización de la intervención Inicio de la dosis de mantenimiento el primer día después de la intervención quirúrgica Duración de la dosis de mantenimiento Pacientes tras una artroplastia de rodilla programada una única cápsula de 110 mg de dabigatrán etexilato 220 mg de dabigatrán etexilato una vez al día, administrados en 2 cápsulas de 110 mg 10 días Pacientes tras una artroplastia de cadera programada 28‑35 días Reducción posológica recomendada Pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina, ACr 30‑50 ml/min) una única cápsula de 75 mg de dabigatrán etexilato 150 mg de dabigatrán etexilato una vez al día, administrados en 2 cápsulas de 75 mg 10 días (artroplastia de rodilla) o 28‑35 días (artroplastia de cadera) Pacientes que reciben verapamilo*, amiodarona o quinidina de forma concomitante Pacientes de 75 años de edad o mayores *Para pacientes con insuficiencia renal moderada y con tratamiento concomitante con verapamilo, ver Poblaciones especiales En ambos casos, si la hemostasia no está asegurada, es necesario retrasar el inicio del tratamiento. Si el tratamiento no se inicia el mismo día de la intervención quirúrgica, debe empezarse con 2 cápsulas una vez al día. Evaluación de la función renal antes y durante el tratamiento con dabigatrán etexilato En todos los pacientes y especialmente en los pacientes de edad avanzada (> 75 años), ya que en este grupo de edad puede ser frecuente la insuficiencia renal: Antes de iniciar el tratamiento con dabigatrán etexilato se debe evaluar la función renal calculando el aclaramiento de creatinina (ACr), con el fin de excluir pacientes con insuficiencia renal grave (es decir, ACr < 30 ml/min) (ver las secciones 4.3, 4.4 y 5.2). También se debe evaluar la función renal cuando durante el tratamiento se sospeche una disminución de la función renal (por ejemplo, hipovolemia, deshidratación y en caso de administración conjunta con determinados medicamentos). El método que se debe utilizar para estimar la función renal (ACr en ml/min) es el método de Cockcroft‑Gault. Dosis olvidada Se recomienda continuar con las dosis diarias restantes de dabigatrán etexilato a la misma hora del día siguiente. No se debe tomar una dosis doble para compensar dosis individuales olvidadas. Interrupción del tratamiento con dabigatrán etexilato El tratamiento con dabigatrán etexilato no se debe interrumpir sin recomendación médica. Se debe indicar a los pacientes que se pongan en contacto con el médico responsable de su tratamiento si presentan síntomas gastrointestinales tales como dispepsia (ver sección 4.8). Cambio del tratamiento Tratamiento con dabigatrán etexilato a un anticoagulante parenteral: Se recomienda esperar 24 horas después de la última dosis antes de cambiar de dabigatrán etexilato a un anticoagulante parenteral (ver sección 4.5). Anticoagulantes parenterales a dabigatrán etexilato: Se debe suspender el anticoagulante parenteral e iniciar dabigatrán etexilato 0‑2 horas antes del momento previsto para administrar la siguiente dosis programada del tratamiento alternativo o en el momento de interrupción en caso de tratamientos continuos (p. ej., heparina no fraccionada [HNF] intravenosa) (ver sección 4.5). Poblaciones especiales Insuficiencia renal El tratamiento con dabigatrán etexilato en pacientes con insuficiencia renal grave (ACr < 30 ml/min) está contraindicado (ver sección 4.3). En pacientes con insuficiencia renal moderada (ACr 30‑50 ml/min), se recomienda una reducción de la dosis (ver tabla 1 anterior y las secciones 4.4 y 5.1). Uso concomitante de dabigatrán etexilato con inhibidores de leves a moderados de la glicoproteína‑P (gp‑P), esto es, amiodarona, quinidina o verapamilo Debe reducirse la dosis tal como se indica en la tabla 1 (ver también las secciones 4.4 y 4.5). En esta situación, dabigatrán etexilato y estos medicamentos se deben tomar a la vez. En pacientes con insuficiencia renal moderada y tratados concomitantemente con verapamilo, se debe considerar una reducción de la dosis de dabigatrán etexilato a 75 mg diarios (ver las secciones 4.4 y 4.5). Pacientes de edad avanzada Para los pacientes de edad avanzada > 75 años, se recomienda una reducción de la dosis (ver tabla 1 anterior y las secciones 4.4 y 5.1). Peso En pacientes con un peso corporal < 50 kg o > 110 kg la experiencia clínica con la posología recomendada es muy limitada. En base a los datos clínicos y farmacocinéticos disponibles el ajuste de dosis no es necesario (ver sección 5.2) pero se recomienda una estrecha monitorización clínica (ver sección 4.4). Sexo El ajuste de dosis no es necesario (ver sección 5.2). Población pediátrica El uso de dabigatrán etexilato en la población pediátrica para la indicación de prevención primaria del TEV en pacientes sometidos a cirugía de reemplazo total de cadera o cirugía de reemplazo total de rodilla programadas no es relevante. Prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes adultos con FANV con uno o más factores de riesgo (prevención del ictus en fibrilación auricular) Tratamiento de la TVP y de la EP y prevención de las recurrencias de la TVP y de la EP en adultos (TVP/EP) Las dosis recomendadas de dabigatrán etexilato en las indicaciones de prevención del ictus en fibrilación auricular, TVP y EP se muestran en la tabla 2. Tabla 2: Recomendaciones posológicas para la prevención del ictus en fibrilación auricular, TVP y EP Recomendación posológica Prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes adultos con FANV con uno o más factores de riesgo (prevención del ictus en fibrilación auricular) 300 mg de dabigatrán etexilato administrados en una cápsula de 150 mg dos veces al día Tratamiento de la TVP y de la EP y prevención de las recurrencias de la TVP y de la EP en adultos (TVP/EP) 300 mg de dabigatrán etexilato administrados en una cápsula de 150 mg dos veces al día después del tratamiento con un anticoagulante parenteral durante al menos 5 días Reducción recomendada de la dosis Pacientes de 80 años de edad o mayores dosis diaria de 220 mg de dabigatrán etexilato administrados en una cápsula de 110 mg dos veces al día Pacientes que reciben verapamilo de forma concomitante Se debe considerar la reducción de la dosis Pacientes de 75‑80 años se debe seleccionar la dosis diaria de dabigatrán etexilato de 300 mg o de 220 mg en base a una evaluación individual del riesgo tromboembólico y del riesgo de hemorragia Pacientes con insuficiencia renal moderada (ACr 30‑50 ml/min) Pacientes con gastritis, esofagitis o reflujo gastroesofágico Otros pacientes con mayor riesgo de hemorragia Para TVP/EP, la recomendación de utilizar 220 mg de dabigatrán etexilato administrados en una cápsula de 110 mg dos veces al día se basa en análisis farmacocinéticos y farmacodinámicos y no se ha estudiado en este contexto clínico. Ver más abajo y en las secciones 4.4, 4.5, 5.1 y 5.2. En caso de no tolerabilidad a dabigatrán etexilato, se debe indicar a los pacientes que consulten inmediatamente a su médico para cambiarles a otras opciones de tratamiento alternativas para la prevención del ictus y de la embolia sistémica asociados a fibrilación auricular o para TVP/EP. Evaluación de la función renal antes y durante el tratamiento con dabigatrán etexilato En todos los pacientes y especialmente en los pacientes de edad avanzada (> 75 años), ya que en este grupo de edad puede ser frecuente la insuficiencia renal: Antes de iniciar el tratamiento con dabigatrán etexilato se debe evaluar la función renal calculando el aclaramiento de creatinina (ACr), con el fin de excluir pacientes con insuficiencia renal grave (es decir, ACr < 30 ml/min) (ver las secciones 4.3, 4.4 y 5.2). También se debe evaluar la función renal cuando durante el tratamiento se sospeche una disminución de la función renal (por ejemplo, hipovolemia, deshidratación y en caso de administración conjunta con determinados medicamentos). Requerimientos adicionales en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada y en pacientes de más de 75 años de edad: Durante el tratamiento con dabigatrán etexilato, se debe evaluar la función renal como mínimo una vez al año o más frecuentemente según se requiera en determinadas situaciones clínicas cuando se sospeche que la función renal podría disminuir o deteriorarse (por ejemplo, hipovolemia, deshidratación y en caso de administración conjunta con determinados medicamentos). El método que se debe utilizar para estimar la función renal (ACr en ml/min) es el método de Cockcroft‑Gault. Duración del uso La duración del uso de dabigatrán etexilato en las indicaciones de prevención del ictus en fibrilación auricular, TVP y EP se muestra en la tabla 3. Tabla 3: Duración del uso para la prevención del ictus en fibrilación auricular, TVP y EP Indicación Duración del uso Prevención del ictus en fibrilación auricular El tratamiento debe continuarse a largo plazo. TVP/EP La duración del tratamiento se debe individualizar después de una evaluación cuidadosa del beneficio del tratamiento frente al riesgo de hemorragia (ver sección 4.4). La duración corta del tratamiento (como mínimo de 3 meses) debe basarse en factores de riesgo transitorios (p. ej., cirugía reciente, traumatismo, inmovilización) y las duraciones más largas deben basarse en factores de riesgo permanentes o TVP idiopática o EP. Dosis olvidada Se puede tomar una dosis olvidada de dabigatrán etexilato hasta 6 horas antes de la próxima dosis programada. A partir de 6 horas antes de la próxima dosis programada, se debe omitir la dosis olvidada. No se debe tomar una dosis doble para compensar dosis individuales olvidadas. Interrupción del tratamiento con dabigatrán etexilato El tratamiento con dabigatrán etexilato no se debe interrumpir sin recomendación médica. Se debe indicar a los pacientes que se pongan en contacto con el médico responsable de su tratamiento si presentan síntomas gastrointestinales tales como dispepsia (ver sección 4.8). Cambio del tratamiento Tratamiento con dabigatrán etexilato a un anticoagulante parenteral: Se recomienda esperar 12 horas después de la última dosis antes de cambiar de dabigatrán etexilato a un anticoagulante parenteral (ver sección 4.5). Anticoagulantes parenterales a dabigatrán etexilato: Se debe suspender el anticoagulante parenteral e iniciar dabigatrán etexilato 0‑2 horas antes del momento previsto para administrar la siguiente dosis programada del tratamiento alternativo o en el momento de interrupción en caso de tratamientos continuos (p. ej., heparina no fraccionada [HNF] intravenosa) (ver sección 4.5). Tratamiento con dabigatrán etexilato a antagonistas de la vitamina K (AVK): Se debe ajustar el tiempo de inicio del AVK en función del ACr de la siguiente forma: ACr ≥ 50 ml/min, se debe iniciar el AVK 3 días antes de suspender dabigatrán etexilato ACr ≥ 30‑< 50 ml/min, se debe iniciar el AVK 2 días antes de suspender dabigatrán etexilato Puesto que dabigatrán etexilato puede afectar al índice internacional normalizado (INR), el INR reflejará mejor el efecto de los AVK únicamente después de la interrupción de dabigatrán etexilato durante como mínimo 2 días. Hasta entonces, los valores de INR se deben interpretar con precaución. AVK a dabigatrán etexilato: Los AVK se deben suspender. Se puede administrar dabigatrán etexilato tan pronto como el INR sea < 2,0. Cardioversión (prevención del ictus en fibrilación auricular) Los pacientes pueden continuar con dabigatrán etexilato mientras están siendo cardiovertidos. Ablación con catéter para fibrilación auricular (prevención del ictus en fibrilación auricular) No se dispone de datos sobre el tratamiento con 110 mg de dabigatrán etexilato dos veces al día. Intervención coronaria percutánea (ICP) con colocación de endoprótesis vascular (prevención del ictus en fibrilación auricular) Los pacientes con fibrilación auricular no valvular que se someten a una ICP con colocación de endoprótesis vascular se pueden tratar con dabigatrán etexilato en combinación con antiagregantes plaquetarios tras alcanzar la hemostasia (ver sección 5.1). Poblaciones especiales Pacientes de edad avanzada Para las modificaciones de la dosis en esta población, ver tabla 2 anterior. Pacientes con riesgo de hemorragia Los pacientes con un mayor riesgo de hemorragia (ver las secciones 4.4, 4.5, 5.1 y 5.2) deben someterse a una estrecha monitorización clínica (en busca de signos de hemorragia o anemia). Se debe ajustar la dosis, a criterio del médico, tras la evaluación del beneficio y el riesgo potenciales para cada paciente a título individual (ver tabla 2 anterior). Una prueba de coagulación (ver sección 4.4) puede ayudar a identificar a aquellos pacientes con un mayor riesgo de hemorragia causado por una exposición excesiva a dabigatrán. Cuando se identifique una exposición excesiva a dabigatrán en pacientes con un riesgo alto de hemorragia, se recomienda una dosis reducida de 220 mg tomada en una cápsula de 110 mg dos veces al día. Cuando aparezca una hemorragia clínicamente relevante, se debe interrumpir el tratamiento. Para sujetos con gastritis, esofagitis o reflujo gastroesofágico, se puede considerar una reducción de la dosis debido al mayor riesgo de hemorragia gastrointestinal grave (ver tabla 2 anterior y sección 4.4). Insuficiencia renal El tratamiento con dabigatrán etexilato en pacientes con insuficiencia renal grave (ACr < 30 ml/min) está contraindicado (ver sección 4.3). No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (ACr 50‑≤ 80 ml/min). En pacientes con insuficiencia renal moderada (ACr 30‑50 ml/min) la dosis recomendada de dabigatrán etexilato es también de 300 mg tomados en una cápsula de 150 mg dos veces al día. Sin embargo, en pacientes con alto riesgo de sangrado, se debe considerar una reducción de la dosis de dabigatrán etexilato a 220 mg tomados en una cápsula de 110 mg dos veces al día (ver las secciones 4.4 y 5.2). En pacientes con insuficiencia renal se recomienda una estrecha monitorización clínica. Uso concomitante de dabigatrán etexilato con inhibidores de leves a moderados de la glicoproteína‑P (gp‑P), esto es, amiodarona, quinidina o verapamilo No es necesario ajustar la dosis para el uso concomitante con amiodarona o quinidina (ver las secciones 4.4, 4.5 y 5.2). Se recomiendan reducciones de la dosis en pacientes que reciben concomitantemente verapamilo (ver tabla 2 anterior y las secciones 4.4 y 4.5). En esta situación, dabigatrán etexilato y el verapamilo deben tomarse a la vez. Peso El ajuste de dosis no es necesario (ver sección 5.2) pero se recomienda una estrecha monitorización clínica en pacientes con un peso corporal < 50 kg (ver sección 4.4). Sexo El ajuste de dosis no es necesario (ver sección 5.2). Población pediátrica El uso de dabigatrán etexilato en la población pediátrica para la indicación de prevención del ictus y de la embolia sistémica asociados a FANV no es relevante. Tratamiento del TEV y prevención del TEV recurrente en pacientes pediátricos Para el tratamiento del TEV en pacientes pediátricos, el tratamiento se debe iniciar después del tratamiento con un anticoagulante parenteral durante al menos 5 días. Para la prevención del TEV recurrente, el tratamiento se debe iniciar después del tratamiento previo. Dabigatrán etexilato en cápsulas se debe tomar dos veces al día, una dosis por la mañana y una dosis por la noche, aproximadamente a la misma hora todos los días. El intervalo de administración debe ser lo más próximo posible a 12 horas. La dosis recomendada de dabigatrán etexilato en cápsulas se basa en el peso y la edad del paciente tal como se muestra en la tabla 4. La dosis se debe ajustar en función del peso y la edad durante el tratamiento. Para las combinaciones de peso y edad que no figuran en la tabla de posología no se puede hacer ninguna recomendación posológica. Tabla 4: Dosis únicas y dosis totales diarias de dabigatrán etexilato en miligramos (mg) en función del peso en kilogramos (kg) y de la edad en años del paciente Combinaciones de peso/edad Dosis única en mg Dosis total diaria en mg Peso en kg Edad en años 11 a <13 8 a <9 75 150 13 a <16 8 a <11 110 220 16 a <21 8 a <14 110 220 21 a <26 8 a <16 150 300 26 a <31 8 a <18 150 300 31 a <41 8 a <18 185 370 41 a <51 8 a <18 220 440 51 a <61 8 a <18 260 520 61 a <71 8 a <18 300 600 71 a <81 8 a <18 300 600 >81 10 a <18 300 600 Dosis únicas que requieren combinaciones de más de una cápsula: 300 mg: dos cápsulas de 150 mg o cuatro cápsulas de 75 mg 260 mg: una cápsula de 110 mg más una cápsula de 150 mg o una cápsula de 110 mg más dos cápsulas de 75 mg 220 mg: dos cápsulas de 110 mg 185 mg: una cápsula de 75 mg más una cápsula de 110 mg 150 mg: una cápsula de 150 mg o dos cápsulas de 75 mg Evaluación de la función renal antes y durante el tratamiento Antes de iniciar el tratamiento se debe calcular la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) utilizando la fórmula de Schwartz (el método utilizado para evaluar la creatinina debe comprobarse con un laboratorio local). El tratamiento con dabigatrán etexilato en pacientes pediátricos con una TFGe < 50 ml/min/1,73 m2 está contraindicado (ver sección 4.3). Los pacientes con una TFGe ≥ 50 ml/min/1,73 m2 deben ser tratados con la dosis conforme a la tabla 4. Durante el tratamiento, se debe evaluar la función renal en determinadas situaciones clínicas cuando se sospeche que la función renal podría disminuir o deteriorarse (por ejemplo, hipovolemia, deshidratación, administración conjunta con determinados medicamentos, etc.). Duración del uso La duración del tratamiento se debe individualizar en función de la evaluación beneficio/riesgo. Dosis olvidada Se puede tomar una dosis olvidada de dabigatrán etexilato hasta 6 horas antes de la próxima dosis programada. A partir de 6 horas antes de la próxima dosis programada, se debe omitir la dosis olvidada. Nunca se debe tomar una dosis doble para compensar una dosis olvidada. Interrupción del tratamiento con dabigatrán etexilato El tratamiento con dabigatrán etexilato no se debe interrumpir sin recomendación médica. Se debe indicar a los pacientes o a sus cuidadores que se pongan en contacto con el médico responsable del tratamiento si el paciente presenta síntomas gastrointestinales tales como dispepsia (ver sección 4.8). Cambio del tratamiento Tratamiento con dabigatrán etexilato a un anticoagulante parenteral: Se recomienda esperar 12 horas después de la última dosis antes de cambiar de dabigatrán etexilato a un anticoagulante parenteral (ver sección 4.5). Anticoagulantes parenterales a dabigatrán etexilato: Se debe suspender el anticoagulante parenteral e iniciar dabigatrán etexilato 0‑2 horas antes del momento previsto para administrar la siguiente dosis programada del tratamiento alternativo o en el momento de interrupción en caso de tratamientos continuos (p. ej., heparina no fraccionada [HNF] intravenosa) (ver sección 4.5). Tratamiento con dabigatrán etexilato a antagonistas de la vitamina K (AVK): Los pacientes deben iniciar el tratamiento con AVK 3 días antes de suspender dabigatrán etexilato. Puesto que dabigatrán etexilato puede afectar al índice internacional normalizado (INR), el INR reflejará mejor el efecto de los AVK únicamente después de la interrupción de dabigatrán etexilato durante como mínimo 2 días. Hasta entonces, los valores de INR se deben interpretar con precaución. AVK a dabigatrán etexilato: Los AVK se deben suspender. Se puede administrar dabigatrán etexilato tan pronto como el INR sea <2,0. Forma de administración Este medicamento se administra por vía oral. Las cápsulas se pueden tomar con o sin alimentos. Las cápsulas deben tragarse enteras con un vaso de agua, para facilitar la liberación en el estómago. Debe indicarse a los pacientes que no abran la cápsula debido a que el riesgo de hemorragia puede aumentar (ver las secciones 5.2 y 6.6).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1 Insuficiencia renal grave (ACr < 30 ml/min) en pacientes adultos TFGe < 50 ml/min/1,73 m2 en pacientes pediátricos Hemorragia activa clínicamente significativa Lesiones o enfermedades, si se consideran un factor de riesgo significativo de sangrado mayor. Esto puede incluir úlcera gastrointestinal activa o reciente, presencia de neoplasias malignas con alto riesgo de sangrado, traumatismo cerebral o espinal reciente, cirugía cerebral, espinal u oftálmica reciente, hemorragia intracraneal reciente, conocimiento o sospecha de varices esofágicas, malformaciones arteriovenosas, aneurismas vasculares o anomalías vasculares intraespinales o intracerebrales mayores Tratamiento concomitante con cualquier otro anticoagulante, p. ej., heparina no fraccionada (HNF), heparinas de bajo peso molecular (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivados de la heparina (fondaparinux, etc.), anticoagulantes orales (warfarina, rivaroxabán, apixabán, etc.) excepto bajo circunstancias específicas. Estas son el cambio de tratamiento anticoagulante (ver sección 4.2) cuando se administra HNF a las dosis necesarias para mantener un catéter venoso o arterial central abierto o cuando se administra HNF durante la ablación con catéter para fibrilación auricular (ver sección 4.5) Insuficiencia o enfermedad hepática que pueda afectar a la supervivencia Tratamiento concomitante con los siguientes inhibidores potentes de la gp‑P: ketoconazol por vía sistémica, ciclosporina, itraconazol, dronedarona y la asociación en dosis fijas glecaprevir/pibrentasvir (ver sección 4.5) Prótesis valvulares cardíacas que requieran tratamiento anticoagulante (ver sección 5.1)

4.5 Interacción con otros medicamentos

Interacciones con transportadores Dabigatrán etexilato es un sustrato del transportador de eflujo gp‑P. Se espera que el uso concomitante de inhibidores de la gp‑P (ver tabla 9) cause un aumento de las concentraciones plasmáticas de dabigatrán. Si no se describe específicamente lo contrario, se requiere una estrecha monitorización clínica (en busca de signos de sangrado o anemia) cuando dabigatrán se administra simultáneamente con inhibidores potentes de la gp‑P. Puede ser necesaria una reducción de la dosis en combinación con algunos inhibidores de la gp‑P (ver las secciones 4.2, 4.3, 4.4 y 5.1). Tabla 9: Interacciones con transportadores Inhibidores de la gp‑P Uso concomitante contraindicado (ver sección 4.3) Ketoconazol Ketoconazol aumentó los valores totales del AUC0‑∞ y la Cmax de dabigatrán en 2,38 veces y 2,35 veces, respectivamente, tras una dosis oral única de 400 mg, y en 2,53 veces y 2,49 veces, respectivamente, tras dosis orales múltiples de 400 mg de ketoconazol una vez al día. Dronedarona Al administrar dabigatrán etexilato y dronedarona a la vez, los valores totales del AUC0‑∞ y la Cmax de dabigatrán aumentaron aproximadamente 2,4 veces y 2,3 veces, respectivamente, tras una dosis múltiple de 400 mg de dronedarona dos veces al día, y aproximadamente 2,1 veces y 1,9 veces, respectivamente, tras una dosis única de 400 mg. Itraconazol, ciclosporina De acuerdo a los resultados in vitro, puede preverse un efecto similar al observado con ketoconazol. Glecaprevir/ pibrentasvir Se ha demostrado que el uso concomitante de dabigatrán etexilato con la asociación en dosis fijas de los inhibidores de la gp‑P glecaprevir/pibrentasvir aumenta la exposición a dabigatrán y puede aumentar el riesgo de hemorragia. No se recomienda el uso concomitante Tacrólimus Se ha observado que, in vitro, el tacrólimus tiene un nivel de efecto inhibidor sobre la gp‑P similar al observado con itraconazol y ciclosporina. Dabigatrán etexilato no se ha estudiado clínicamente junto con tacrólimus. Sin embargo, datos clínicos limitados con otro sustrato de la gp‑P (everólimus) sugieren que la inhibición de la gp‑P con tacrólimus es más débil que la observada con inhibidores potentes de la gp‑P. Precauciones que deben tomarse en caso de uso concomitante (ver las secciones 4.2 y 4.4) Verapamilo Al administrar dabigatrán etexilato (150 mg) simultáneamente con verapamilo oral, la Cmax y el AUC de dabigatrán aumentaron, pero la magnitud de este cambio difiere en función del tiempo de administración y de la formulación de verapamilo (ver las secciones 4.2 y 4.4). La mayor elevación en la exposición a dabigatrán se observó con la primera dosis de una formulación de liberación inmediata de verapamilo, administrada una hora antes de la dosis de dabigatrán etexilato (aumento de la Cmax de aproximadamente 2,8 veces y del AUC de aproximadamente 2,5 veces). El efecto disminuyó progresivamente con la administración de una formulación de liberación prolongada (aumento de la Cmax de aproximadamente 1,9 veces y del AUC de aproximadamente 1,7 veces) o la administración de dosis múltiples de verapamilo (aumento de la Cmax de aproximadamente 1,6 veces y del AUC de aproximadamente 1,5 veces). No se observó ninguna interacción significativa al administrar verapamilo 2 horas después de dabigatrán etexilato (aumento de la Cmax de aproximadamente 1,1 veces y del AUC de aproximadamente 1,2 veces). La completa absorción de dabigatrán tras 2 horas explica este hecho. Amiodarona Al administrar dabigatrán etexilato simultáneamente con una dosis oral única de 600 mg de amiodarona, el grado y la velocidad de absorción de amiodarona y su metabolito activo DEA no se vieron alterados prácticamente. El AUC y la Cmax de dabigatrán aumentaron en aproximadamente 1,6 veces y 1,5 veces, respectivamente. En base a la larga semivida de amiodarona, la posibilidad de una interacción puede persistir durante semanas después de la interrupción del tratamiento con amiodarona (ver las secciones 4.2 y 4.4). Quinidina Se administró quinidina en dosis de 200 mg cada 2 horas hasta una dosis total de 1 000 mg. Se administró dabigatrán etexilato dos veces al día durante 3 días consecutivos, el tercer día con o sin quinidina. El AUCτ,ss y la Cmax,ss de dabigatrán se incrementaron de media 1,53 veces y 1,56 veces, respectivamente, con quinidina concomitante (ver las secciones 4.2 y 4.4). Claritromicina Al administrar claritromicina (500 mg dos veces al día) simultáneamente con dabigatrán etexilato a voluntarios sanos, se observó un aumento de aproximadamente 1,19 veces en el AUC y de aproximadamente 1,15 veces en la Cmax. Ticagrelor Al administrar una dosis única de 75 mg de dabigatrán etexilato simultáneamente con una dosis de carga de 180 mg de ticagrelor, el AUC y la Cmax de dabigatrán aumentaron 1,73 veces y 1,95 veces, respectivamente. Tras la administración de dosis múltiples de 90 mg dos veces al día de ticagrelor el aumento de la exposición a dabigatrán es de 1,56 veces y 1,46 veces para la Cmax y el AUC, respectivamente. La administración concomitante de una dosis de carga de 180 mg de ticagrelor y 110 mg de dabigatrán etexilato (en estado estacionario) aumentó el AUCτ,ss y la Cmax,ss de dabigatrán en 1,49 veces y 1,65 veces, respectivamente, en comparación con dabigatrán etexilato administrado solo. Cuando se administró una dosis de carga de 180 mg de ticagrelor 2 horas después de 110 mg de dabigatrán etexilato (en estado estacionario), el aumento del AUCτ,ss y la Cmax,ss de dabigatrán se redujo a 1,27 veces y 1,23 veces, respectivamente, en comparación con dabigatrán etexilato administrado solo. Esta toma escalonada es la administración recomendada para iniciar el ticagrelor con una dosis de carga. La administración concomitante de 90 mg de ticagrelor dos veces al día (dosis de mantenimiento) con 110 mg de dabigatrán etexilato aumentó el AUCτ,ss y la Cmax,ss ajustadas de dabigatrán en 1,26 veces y 1,29 veces, respectivamente, en comparación con dabigatrán etexilato administrado solo. Posaconazol Posaconazol también inhibe en cierta medida la gp‑P pero no se ha estudiado clínicamente. Se debe tener precaución cuando dabigatrán etexilato se administra simultáneamente con posaconazol. Inductores de la gp‑P Debe evitarse el uso concomitante. P. ej., rifampicina, hierba de San Juan (Hypericum perforatum), carbamazepina o fenitoína Se espera que la administración concomitante cause una disminución de las concentraciones de dabigatrán. La dosificación previa del inductor rifampicina en una dosis de 600 mg una vez al día durante 7 días disminuyó la concentración máxima total de dabigatrán y la exposición total en un 65,5 % y 67 %, respectivamente. El efecto inductor disminuyó, causando una exposición de dabigatrán próxima a la referencia el día 7 tras el cese del tratamiento con rifampicina. Tras otros 7 días, no se observó ningún otro aumento en la biodisponibilidad. Inhibidores de la proteasa como el ritonavir No se recomienda el uso concomitante P. ej., ritonavir y sus combinaciones con otros inhibidores de la proteasa Afectan a la gp‑P (ya sea como inhibidores o como inductores). No se han estudiado y, por tanto, no se recomiendan para tratamiento concomitante con dabigatrán etexilato. Sustrato de la gp‑P Digoxina En un ensayo realizado en 24 sujetos sanos, al administrar dabigatrán etexilato conjuntamente con digoxina no se observaron cambios en la digoxina ni cambios clínicamente relevantes en la exposición a dabigatrán. Anticoagulantes y medicamentos antiagregantes plaquetarios No hay experiencia o esta es limitada con los siguientes tratamientos que pueden aumentar el riesgo de sangrado cuando se utilicen de forma concomitante con dabigatrán etexilato: anticoagulantes como heparina no fraccionada (HNF), heparinas de bajo peso molecular (HBPM) y derivados de la heparina (fondaparinux, desirudina), medicamentos trombolíticos y antagonistas de la vitamina K, rivaroxabán u otros anticoagulantes orales (ver sección 4.3) y medicamentos antiagregantes plaquetarios como por ejemplo antagonistas de los receptores GPIIb/IIIa, ticlopidina, prasugrel, ticagrelor, dextrano y sulfinpirazona (ver sección 4.4). A partir de los datos obtenidos en el estudio de fase III RE‑LY (ver sección 5.1), se observó que el uso concomitante de otros anticoagulantes orales o parenterales aumenta los índices de hemorragia grave con ambos, dabigatrán etexilato y warfarina, en aproximadamente 2,5 veces, principalmente relacionados con situaciones en las que se cambia de un anticoagulante a otro (ver sección 4.3). Además, el uso concomitante de los antiagregantes, AAS o clopidogrel duplicó aproximadamente los índices de hemorragia grave con ambos, dabigatrán etexilato y warfarina (ver sección 4.4). La HNF puede administrarse a las dosis necesarias para mantener un catéter venoso central o arterial desobstruido o durante la ablación con catéter para fibrilación auricular (ver sección 4.3). Tabla 10: Interacciones con anticoagulantes y medicamentos antiagregantes plaquetarios AINE Se ha demostrado que la administración de AINE para analgesia a corto plazo no está asociada a un aumento del riesgo de hemorragia cuando se administran conjuntamente con dabigatrán etexilato. Con el uso crónico en el estudio RE‑LY, los AINE aumentaron el riesgo de hemorragia en aproximadamente un 50 % con ambos, dabigatrán etexilato y warfarina. Clopidogrel En hombres jóvenes sanos voluntarios, la administración concomitante de dabigatrán etexilato y clopidogrel no causó una prolongación adicional de los tiempos de sangrado capilar en comparación con clopidogrel en monoterapia. Además, el AUCτ,ss y la Cmax,ss de dabigatrán y las mediciones de la coagulación para el efecto de dabigatrán o la inhibición de la agregación plaquetaria como medida del efecto de clopidogrel se mantuvieron esencialmente inalteradas comparando el tratamiento combinado y los respectivos monotratamientos. Con una dosis de carga de 300 mg o 600 mg de clopidogrel, el AUCτ,ss y la Cmax,ss de dabigatrán aumentaron en aproximadamente un 30‑40 % (ver sección 4.4). AAS La coadministración de AAS y de 150 mg de dabigatrán etexilato dos veces al día puede aumentar el riesgo de cualquier hemorragia de un 12 % a un 18 % y 24 %, con 81 mg y 325 mg de AAS, respectivamente (ver sección 4.4). HBPM No se ha investigado específicamente el uso concomitante de HBPM, como enoxaparina, y dabigatrán etexilato. Tras cambiar de un tratamiento de 3 días de 40 mg de enoxaparina subcutánea una vez al día, 24 horas tras la última dosis de enoxaparina, la exposición a dabigatrán fue ligeramente menor que tras la administración de dabigatrán etexilato (dosis única de 220 mg) solo. Se observó una mayor actividad antiFXa/FIIa tras la administración de dabigatrán etexilato con un pretratamiento con enoxaparina, en comparación con la observada tras un tratamiento con dabigatrán etexilato solo. Se considera que esto es debido al efecto residual del tratamiento con enoxaparina y no se considera relevante clínicamente. Otras pruebas de anticoagulación relacionadas con dabigatrán no se modificaron significativamente por el pretratamiento con enoxaparina. Otras interacciones Tabla 11: Otras interacciones Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) o inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y norepinefrina (ISRSN) ISRS, ISRSN Los ISRS y los ISRSN aumentaron el riesgo de sangrado en el estudio RE‑LY en todos los grupos de tratamiento. Sustancias que influyen en el pH gástrico Pantoprazol Al administrar Pradaxa conjuntamente con pantoprazol, se observó una reducción del AUC de dabigatrán de aproximadamente el 30 %. Pantoprazol y otros inhibidores de la bomba de protones (IBP) se administraron simultáneamente con Pradaxa en ensayos clínicos y el tratamiento concomitante con IBP no pareció reducir la eficacia de Pradaxa. Ranitidina La administración de ranitidina conjuntamente con dabigatrán etexilato no ejerció ningún efecto clínicamente relevante sobre el grado de absorción de dabigatrán. Interacciones relacionadas con el perfil metabólico de dabigatrán etexilato y dabigatrán Dabigatrán etexilato y dabigatrán no son metabolizados por el sistema del citocromo P450 y no ejercen efectos in vitro sobre las enzimas del citocromo P450 humano. Por tanto, no se prevén interacciones medicamentosas relacionadas con dabigatrán. Población pediátrica Solo se han realizado estudios de interacciones en adultos.