VENCLYXTO 100 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA

4.1 Indicaciones terapéuticas

Venclyxto, en combinación con obinutuzumab, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia linfocítica crónica (LLC) que no han recibido tratamiento previo (ver sección 5.1). Venclyxto, en combinación con rituximab, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con LLC que han recibido al menos un tratamiento previo. Venclyxto, en monoterapia, está indicado para el tratamiento de la LLC: en presencia de deleción 17p o mutación del gen TP53 en pacientes adultos que no son adecuados o han fallado al tratamiento con un inhibidor de la vía del receptor de antígenos del linfocito B, o en ausencia de deleción 17p o mutación del gen TP53 en pacientes adultos que han fallado al tratamiento con inmuno-quimioterapia y a un inhibidor de la vía del receptor de antígenos del linfocito B. Venclyxto, en combinación con un agente hipometilante, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia mieloide aguda (LMA) de nuevo diagnóstico que no son candidatos a recibir quimioterapia intensiva.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con venetoclax debe ser iniciado por y supervisado por un médico con experiencia en el uso de medicamentos contra el cáncer. Los pacientes tratados con venetoclax pueden desarrollar síndrome de lisis tumoral (SLT). Se debe seguir la información descrita en esta sección, que incluye la evaluación del riesgo, medidas profilácticas, calendario de ajuste de dosis, monitorización analítica y las interacciones de fármacos para prevenir y reducir el riesgo de SLT. Posología Leucemia linfocítica crónica Calendario de ajuste de dosis La dosis de inicio es de 20 mg de venetoclax una vez al día durante 7 días. La dosis tiene que aumentar de forma gradual durante un período de 5 semanas, hasta alcanzar la dosis diaria de 400 mg, tal y como se muestra en la Tabla 1. Tabla 1. Calendario de aumento de dosis en pacientes con LLC Semana Dosis diaria de venetoclax 1 20 mg 2 50 mg 3 100 mg 4 200 mg 5 400 mg El calendario de ajuste de la dosis de 5 semanas está diseñado para reducir gradualmente la masa tumoral (citorreducción) y disminuir el riesgo de SLT. Venetoclax en combinación con obinutuzumab Venetoclax se toma durante un total de 12 ciclos, cada ciclo constando de 28 días: 6 ciclos en combinación con obinutuzumab, seguido de 6 ciclos de venetoclax en monoterapia. Administrar 100 mg de obinutuzumab el Día 1 del Ciclo 1, seguidos de 900 mg que se pueden administrar el Día 1 o el Día 2. Administrar 1000 mg los Días 8 y 15 del Ciclo 1 y el Día 1 de cada ciclo posterior de 28 días, durante un total de 6 ciclos. El calendario de ajuste de la dosis de 5 semanas de venetoclax (ver tabla 1) comienza el Día 22 del Ciclo 1 y continua hasta el Día 28 del Ciclo 2. Tras finalizar el calendario de ajuste de la dosis, la dosis recomendada de venetoclax es de 400 mg una vez al día desde el Día 1 del Ciclo 3 de obinutuzumab hasta el último día del Ciclo 12. Dosis posterior al ajuste de dosis de venetoclax en combinación con rituximab La dosis recomendada de venetoclax en combinación con rituximab es de 400 mg una vez al día (ver sección 5.1 para obtener información adicional sobre el tratamiento combinado). Administrar rituximab después de que el paciente haya completado el calendario de ajuste de dosis y haya recibido la dosis diaria recomendada de 400 mg de venetoclax durante 7 días. Venetoclax se toma durante 24 meses a partir del Día 1 del Ciclo 1 de rituximab (ver sección 5.1). Dosis posterior al ajuste de dosis de venetoclax en monoterapia La dosis recomendada de venetoclax es de 400 mg una vez al día. El tratamiento se continua hasta la progresión de la enfermedad o hasta que el paciente ya no lo tolere. Leucemia mieloide aguda La pauta posológica recomendada de venetoclax (incluido el ajuste de la dosis) se muestra en la Tabla 2. Tabla 2. Calendario de aumento de dosis en pacientes con LMA Día Dosis diaria de venetoclax 1 100 mg 2 200 mg 3 y posteriores 400 mg Azacitidina se debe administrar a 75 mg/m2 de superficie corporal (SC) por vía intravenosa o subcutánea los días 1-7 de cada ciclo de 28 días comenzando el Día 1 del Ciclo 1. Decitabina se debe administrar a 20 mg/m2 de SC por vía intravenosa los días 1-5 de cada ciclo de 28 días comenzando el Día 1 del Ciclo 1. La administración de venetoclax se puede suspender si es necesario para el manejo de toxicidades hematológicas y recuperación del hemograma (ver Tabla 6). Venetoclax, en combinación con un agente hipometilante, se debe continuar hasta que se observe progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Prevención del síndrome de lisis tumoral (SLT) Los pacientes tratados con venetoclax pueden desarrollar SLT. Se debe consultar la sección correspondiente a continuación para obtener información específica sobre el manejo según la indicación. Leucemia linfocítica crónica Venetoclax puede causar una rápida reducción tumoral y, por tanto, conlleva un riesgo de SLT en la fase inicial de ajuste de la dosis de 5 semanas en todos los pacientes con LLC, independientemente de la carga tumoral u otras características del paciente. Pueden darse desequilibrios electrolíticos indicativos de SLT que requieren un tratamiento rápido entre las 6 y las 8 horas posteriores a la primera dosis de venetoclax y en cada aumento de la dosis. Se deben evaluar los factores específicos del paciente para el nivel de riesgo de SLT y se debe proporcionar hidratación y anti-hiperuricémicos como profilaxis a los pacientes antes de la primera dosis de venetoclax para reducir el riesgo de SLT. El riesgo de SLT es un riesgo constante que depende de múltiples factores, incluyendo comorbilidades, en concreto función renal disminuida (aclaramiento de creatinina [ACr] <80 ml/min), y la masa tumoral. La esplenomegalia puede contribuir al riesgo general de SLT. A medida que disminuye la masa tumoral con el tratamiento con venetoclax, puede disminuir el riesgo (ver sección 4.4). Antes de iniciar la administración de venetoclax, se tiene que evaluar la carga tumoral del paciente incluyendo una valoración radiológica (p. ej., Tomografía computerizada, TC). Se debe realizar un análisis bioquímico de la sangre (potasio, ácido úrico, fósforo, calcio y creatinina) y corregir las anomalías preexistentes. La Tabla 3 describe la profilaxis del SLT y la monitorización recomendada durante el tratamiento con venetoclax, basadas en la determinación de la carga tumoral establecida a partir de los datos de estudios clínicos (ver sección 4.4). Además, se deben considerar todas las comorbilidades de los pacientes para realizar una profilaxis y una monitorización adecuadas en función del riesgo, ya sean ambulatorias o en el hospital. Tabla 3. Profilaxis del SLT recomendada en función de la carga tumoral de pacientes con LLC Carga tumoral Profilaxis Monitorización con análisis de sangrec,d Hidratacióna Anti-hiperuricémicosb Entorno y frecuencia de las evaluaciones Baja Todos los GL <5 cm Y RAL <25 x 109/l Oral (1,5-2 l) Alopurinol Ambulatoria Para la primera dosis de 20 mg y 50 mg: antes de la dosis, 6 a 8 horas, 24 horas Para incrementos de dosis posteriores: Antes de la dosis Media Cualquier GL de 5 cm a <10 cm O RAL ≥25 x 109/l Oral (1,5-2 l) y considerar intravenosa adicional Alopurinol Ambulatoria Para la primera dosis de 20 mg y 50 mg: antes de la dosis, 6 a 8 horas, 24 horas Para incrementos de dosis posteriores: Antes de la dosis Para la primera dosis de 20 mg y 50 mg: Considerar la hospitalización de pacientes con ACr <80 ml/min; más información sobre monitorización en el hospital a continuación Alta Cualquier GL de ≥10 cm O RAL ≥25 x 109/l Y cualquier GL de ≥5 cm Oral (1,5-2 l) e intravenosa (150-200 ml/h, según se tolere) Alopurinol; considerar rasburicasa si el nivel inicial de ácido úrico es elevado En el hospital Para la primera dosis de 20 mg y 50 mg: antes de la dosis, 4, 8, 12 y 24 horas Ambulatoria Para incrementos de dosis posteriores: antes de la dosis, 6 a 8 horas, 24 horas RAL = recuento absoluto de linfocitos; ACr = aclaramiento de creatinina; GL = ganglio linfático. aInstruir a los pacientes para beber agua a diario empezando 2 días antes y durante toda la fase de ajuste de la dosis, específicamente antes de los días de inicio de la administración y durante estos, así como en cada incremento posterior de la dosis. Administre hidratación intravenosa a los pacientes que no toleren la hidratación oral. bInicie el tratamiento con alopurinol o inhibidor de la xantina oxidasa de 2 a 3 días antes del inicio de venetoclax. cEvalúe los análisis de sangre (potasio, ácido úrico, fósforo, calcio y creatinina); revíselos en tiempo real. dEn incrementos posteriores de la dosis, supervise los análisis de sangre a las 6-8 horas y a las 24 horas para los pacientes que sigan teniendo riesgo de SLT. Modificaciones de la dosis en caso de síndrome de lisis tumoral y otras toxicidades Leucemia linfocítica crónica Se puede requerir interrupción de la dosis y/o reducción de la dosis debida a toxicidades. Ver Tabla 4 y Tabla 5 para consultar las modificaciones de dosis recomendadas para toxicidades relacionadas con venetoclax. Tabla 4. Modificaciones de dosis de venetoclax recomendadas para toxicidadesa en LLC Evento Aparición Acción Síndrome de lisis tumoral Cambios en la bioquímica sanguínea o síntomas que sugieran SLT Cualquiera Suspenda la dosis del día siguiente. Si se resuelve en un plazo de 24 a 48 horas desde la última dosis, reanude el tratamiento a la misma dosis. Si hay cualquier cambio en los análisis bioquímicos de la sangre que tarde más de 48 horas en resolverse, reanude el tratamiento a una dosis menor (ver Tabla 5). Para cualquier evento de SLT clínicob, reanude el tratamiento a una dosis menor tras su resolución (ver Tabla 5). Toxicidades no hematológicas Toxicidades no hematológicas de grado 3 o grado 4 1.a aparición Interrumpir venetoclax. Una vez la toxicidad se haya resuelto hasta grado 1 o hasta el valor inicial, se puede reanudar el tratamiento con venetoclax a la misma dosis. No se requiere modificación de la dosis. 2.a y posteriores Interrumpir venetoclax. Siga las directrices de reducción de dosis de la Tabla 5 al reanudar el tratamiento con venetoclax tras la resolución. Se puede hacer una reducción mayor de la dosis, a criterio del médico. Toxicidades hematológicas Neutropenia de grado 3 con infección o fiebre o toxicidades hematológicas de grado 4 (excepto linfopenia) 1.a aparición Interrumpa venetoclax. Para reducir el riesgo de infección asociado a la neutropenia, se puede administrar factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) con venetoclax, si está clínicamente indicado. Una vez la toxicidad se haya resuelto hasta grado 1 o hasta el valor inicial, se puede reanudar el tratamiento con venetoclax a la misma dosis. 2.a y posteriores Interrumpir venetoclax. Considar utilizar G-CSF según esté clínicamente indicado. Siga las directrices de reducción de dosis de la Tabla 5 al reanudar el tratamiento con venetoclax tras la resolución. Se puede hacer una reducción mayor de la dosis, a criterio del médico. Considere interrumpir el tratamiento con venetoclax en pacientes que necesiten reducciones de la dosis a menos de 100 mg durante más de 2 semanas. aLas reacciones adversas se clasificaron utilizando los CTCAE (criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos), versión 4.0 del NCI. bEl SLT clínico se definió como SLT analítico con consecuencias clínicas como insuficiencia renal aguda, arritmias cardíacas o convulsiones y/o muerte súbita (ver sección 4.8). Tabla 5. Modificación de la dosis en caso de SLT y otras toxicidades para pacientes con LLC Dosis en el momento de la interrupción (mg) Reinicio de la dosis (mga) 400 300 300 200 200 100 100 50 50 20 20 10 aSe debe continuar con la dosis modificada durante 1 semana antes de aumentarla. En los pacientes que habían tenido una interrupción de la dosis de más de 1 semana durante las primeras 5 semanas de ajuste de la dosis o de más de 2 semanas tras haber completado la fase de ajuste de dosis, se debe volver a evaluar el riesgo de SLT para determinar si es necesario reiniciar a una dosis menor (p. ej., todos o algunos de los niveles de ajuste de la dosis; ver la Tabla 5). Leucemia mieloide aguda El ajuste de dosis diario de venetoclax es de 3 días con azacitidina o decitabina (ver Tabla 2). Se deben seguir las medidas profilácticas listadas a continuación: Todos los pacientes deben tener un recuento de leucocitos <25 × 109/l antes de iniciar la administración de venetoclax y puede ser necesaria una citorreducción previa antes del tratamiento. Todos los pacientes deben estar adecuadamente hidratados y recibir agentes antihiperuricémicos antes del inicio de la primera dosis de venetoclax y durante la fase de ajuste de dosis. Se debe realizar un análisis bioquímico de la sangre (potasio, ácido úrico, fósforo, calcio y creatinina) y corregir las anomalías previamente existentes antes de iniciar el tratamiento con venetoclax. Se debe monitorizar mediante análisis bioquímicos de la sangre la posibilidad de SLT antes de la dosis, de 6 a 8 horas después de cada nueva dosis durante el ajuste de dosis y 24 horas después de alcanzar la dosis final. En el caso de pacientes con factores de riesgo para el SLT (p. ej., blastos circulantes, carga elevada de afectación de la leucemia en médula ósea, niveles elevados de lactato deshidrogenasa [LDH] antes del tratamiento o función renal disminuida) se deben considerar medidas adicionales, incluyendo una mayor monitorización de pruebas analíticas y reducción de la dosis inicial de venetoclax. Se debe monitorizar los hemogramas con frecuencia hasta la resolución de las citopenias. La modificación y las suspensiones de la dosis en caso de citopenias dependen del estado de remisión. Las modificaciones de dosis de venetoclax en caso de reacciones adversas se facilitan en la Tabla 6. Tabla 6. Modificaciones de la dosis recomendada en caso de reacciones adversas en la LMA Reacción adversa Aparición Modificación de la dosis Reacciones adversas hematológicas Neutropenia de grado 4 (RAN <500/microlitro) con o sin fiebre o infección; o trombocitopenia de grado 4 (recuento de plaquetas <25 × 103/microlitro) Aparición antes de alcanzar la remisióna En la mayoría de los casos, no suspender la administración de venetoclax en combinación con azacitidina o decitabina debido a las citopenias antes de alcanzar la remisión. Primera aparición después de alcanzar la remisión y de una duración de al menos 7 días Retrasar el ciclo siguiente de venetoclax en combinación con azacitidina o decitabina y monitorizar los hemogramas. Administrar factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) si está clínicamente indicado para la neutropenia. Tras la resolución a grado 1 o 2, reanudar la administración de venetoclax a la misma dosis en combinación con azacitidina o decitabina. Aparición en ciclos posteriores tras alcanzar la remisión y con una duración de 7 días o más Retrasar el ciclo siguiente de venetoclax en combinación con azacitidina o decitabina y monitorizar los hemogramas. Administrar G-CSF si está clínicamente indicado para la neutropenia. Tras la resolución a grado 1 o 2, reanudar la administración de venetoclax a la misma dosis en combinación con azacitidina o decitabina, y reducir la duración de la administración de venetoclax en 7 días durante cada uno de los ciclos posteriores, por ejemplo, 21 días en lugar de 28 días. Consultar la ficha técnica de azacitidina para obtener información adicional. Reacciones adversas no hematológicas Toxicidades no hematológicas de grado 3 o 4 Cualquier aparición Suspender la administración de venetoclax si no se resolvió con tratamiento de soporte. Tras la resolución a grado 1 o al nivel inicial, reanudar la administración de venetoclax a la misma dosis. aConsiderar la evaluación de la médula ósea. Modificaciones de la dosis para el uso con inhibidores del CYP3A El uso concomitante de venetoclax con inhibidores moderados o potentes del CYP3A incrementa la exposición a venetoclax (es decir, Cmáx y el AUC) y podría aumentar el riesgo de SLT al inicio y durante la fase de ajuste de la dosis y por otros efectos tóxicos (ver sección 4.5). En pacientes con LLC, el uso concomitante de venetoclax con inhibidores potentes del CYP3A al inicio y durante la fase de ajuste de dosis está contraindicado (ver las secciones 4.3, 4.4 y 4.5). En todos los pacientes, si se debe utilizar un inhibidor del CYP3A, seguir las recomendaciones para el manejo de las interacciones farmacológicas que se resumen en la Tabla 7. . La Tabla 3 describe la contraindicación o la modificación de la dosis de venetoclax basada en el uso concomitante con un inhibidor moderado o potente del CYP3A. Se debe monitorizar más estrechamente a los pacientes para detectar signos de efectos tóxicos y se puede necesitar un nuevo ajuste de la dosis. La dosis de venetoclax utilizada antes de iniciar la administración de un inhibidor del CYP3A se debe reanudar de 2 a 3 días después de la interrupción del inhibidor (ver las secciones 4.3, 4.4 y 4.5). Tabla 7. Manejo de las interacciones potenciales de venetoclax con los inhibidores del CYP3A Inhibidor Fase LLC LMA Inhibidor potente del CYP3A Inicio y fase de ajuste de dosis Contraindicado Día 1 – 10 mg Día 2 – 20 mg Día 3 – 50 mg Día 4 – 100 mg o menos Dosis diaria fija (Tras la fase de ajuste de la dosis) Reducir la dosis de venetoclax a 100 mg o menos (o en un 75% como mínimo si ya se modificó por otros motivos) Inhibidor moderado del CYP3Aa Todas Reducir la dosis de venetoclax en un 50% como mínimo aEn pacientes con LLC, evitar el uso concomitante de venetoclax con inhibidores moderados del CYP3A al inicio y durante la fase de ajuste de dosis. Considerar la posibilidad de administrar medicamentos alternativos o reducir la dosis de venetoclax como se describe en esta tabla. Dosis omitidas Si un paciente olvida tomar una dosis de venetoclax en las 8 horas posteriores a la hora habitual de la toma, debe tomar la dosis olvidada ese mismo día lo antes posible. Si un paciente olvida tomar una dosis pero han transcurrido más de 8 horas con respecto a la hora habitual de la toma, no debe tomar la dosis olvidada, sino continuar con la pauta posológica habitual al día siguiente. Si un paciente vomita después de la administración de la dosis, no debe tomar una dosis adicional ese día. La siguiente dosis prescrita se debe tomar a la hora habitual al día siguiente. Poblaciones especiales Pacientes de edad avanzada No es necesario realizar un ajuste específico de la dosis para los pacientes de edad avanzada (edad ≥65 años) (ver sección 5.1). Insuficiencia renal Es posible que los pacientes con insuficiencia renal (ACr <80 ml/min) necesiten profilaxis y seguimiento más intensivos, a fin de reducir el riesgo de SLT al inicio y durante la fase de ajuste de la dosis (ver arriba “Prevención del síndrome de lisis tumoral(SLT)”). Venetoclax se debe administrar a pacientes con insuficiencia renal grave (ACr ≥15 ml/min y <30 ml/min) solo si el beneficio es mayor que el riesgo; debido al mayor riesgo de SLT, se debe controlar estrechamente a los pacientes a fin de detectar signos de efectos tóxicos (ver sección 4.4). No es necesario realizar un ajuste de la dosis en los pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave (ACr ≥15 ml/min y <90 ml/min) (ver sección 5.2). Insuficiencia hepática No se recomienda ajustar la dosis de los pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. Se debe controlar más estrechamente a los pacientes con insuficiencia hepática moderada para detectar signos de efectos tóxicos al inicio y durante la fase de ajuste de la dosis (ver sección 4.8). Se recomienda una reducción de al menos un 50% de la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 5.2). Se debe controlar más estrechamente a estos pacientes para detectar signos de toxicidad (ver sección 4.8). Población pediátrica No se ha establecido la seguridad y eficacia de venetoclax en niños menores de 18 años. Los datos actualmente disponibles están descritos en las secciones 4.8, 5.1 y 5.2, pero no se puede hacer una recomendación posológica. Forma de administración Los comprimidos recubiertos con película de Venclyxto son para uso por vía oral. Los pacientes deben ingerir los comprimidos enteros con agua, aproximadamente, a la misma hora cada día. Los comprimidos se deben tomar junto con una comida para evitar un riesgo de pérdida de eficacia (ver sección 5.2). Los comprimidos no se deben masticar, triturar ni partir antes de tragarlos. Durante la fase de ajuste de la dosis, venetoclax se debe tomar por la mañana para facilitar la vigilancia mediante analíticas del laboratorio. Los productos que contengan pomelo, las naranjas amargas y la carambola (fruta estrella) se deben evitar durante el tratamiento con venetoclax (ver sección 4.5).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. En pacientes con LLC, uso concomitante con inhibidores potentes del CYP3A al inicio y durante la fase de ajuste de la dosis (ver las secciones 4.2 y 4.5). En todos los pacientes, uso concomitante con preparados que contengan hierba de San Juan (ver las secciones 4.4 y 4.5).

4.5 Interacción con otros medicamentos

Venetoclax se metaboliza principalmente por el CYP3A. Compuestos que pueden modificar la concentración plasmática de venetoclax Inhibidores del CYP3A En 11 pacientes, la administración concomitante de ketoconazol 400 mg una vez al día, un inhibidor potente del CYP3A, la gp-P y la BCRP, durante 7 días aumentó la Cmáx de venetoclax 2,3 veces y el AUC 6,4 veces. La administración concomitante de ritonavir 50 mg una vez al día, un potente inhibidor CYP3A, y de gp-P, durante 14 días en 6 sujetos sanos aumentó la Cmáx de venetoclax 2,4 veces y el AUC 7,9 veces. En comparación con la administración en monoterapia de 400 mg de venetoclax, la administración concomitante de 300 mg de posaconazol, un inhibidor potente del CYP3A y la P-gp, 50 mg y 100 mg de venetoclax durante 7 días en 12 pacientes, aumentó la Cmáx de venetoclax 1,6 y 1,9 veces, y la AUC aumentó 1,9 y 2,4 veces, respectivamente. Se prevé que la administración concomitante de venetoclax con otros inhibidores potentes del CYP3A4 aumente el AUC por un promedio de 5,8 a 7,8 veces. En los pacientes que requieran el uso concomitante de venetoclax con inhibidores potentes de la CYP3A (p. ej., itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, claritromicina, ritonavir) o inhibidores moderados de la CYP3A (p. ej., ciprofloxacino, diltiazem, eritromicina, fluconazol, verapamilo), la dosis de venetoclax se debe administrar según la Tabla 7. Se debe supervisar más estrechamente a los pacientes para detectar signos de reacciones adversas y se puede necesitar un nuevo ajuste de la dosis. La dosis de venetoclax utilizada antes de iniciar la administración de un inhibidor del CYP3A se debe reanudar de 2 a 3 días después de la interrupción del inhibidor (ver sección 4.2). Los productos que contengan pomelo, las naranjas amargas y la carambola (fruta estrella) deben evitar durante el tratamiento con venetoclax porque contienen inhibidores del CYP3A. Inhibidores de la gp-P y BCRP Venetoclax es un sustrato de la gp-P y la BCRP. En 11 sujetos sanos, la administración concomitante de una sola dosis de 600 mg de rifampicina, un inhibidor de la gp-P, incrementó la Cmáx de venetoclax en un 106% y el AUC en un 78%. Se debe evitar el uso concomitante de venetoclax con inhibidores de la gp-P y la BCRP al inicio y durante la fase de ajuste de la dosis. Si se precisa tratamiento con un inhibidor de la gp-P y la BCRP, se debe supervisar estrechamente a los pacientes para detectar signos de toxicidad (ver sección 4.4). Inductores del CYP3A En 10 sujetos sanos, la administración concomitante de rifampicina, un inductor potente del CYP3A, 600 mg una vez al día durante 13 días redujo la Cmáx de venetoclax en un 42% y el AUC en un 71%. Se debe evitar el uso concomitante de venetoclax con inductores potentes del CYP3A (p. ej., carbamazepina, fenitoína, rifampicina) o moderados (p. ej., bosentán, efavirenz, etravirina, modafinilo, nafcilina). Se debe estudiar la posibilidad de administrar otros tratamientos con menos inducción del CYP3A. Los preparados que contengan hierba de San Juan están contraindicados durante el tratamiento con venetoclax porque la eficacia se puede ver reducida (ver sección 4.3). Azitromicina En un estudio de interacciones farmacológicas en 12 sujetos sanos, la administración concomitante de 500 mg de azitromicina el primer día seguido de 250 mg de azitromicina una vez al día durante 4 días redujo la Cmáx de venetoclax en un 25% y el AUC en un 35%. No es necesario ajustar la dosis durante el uso a corto plazo de azitromicina cuando se administra de forma concomitante con venetoclax. Compuestos que disminuyen la cantidad de ácido gástrico De acuerdo con el análisis de farmacocinética poblacional, los compuestos que disminuyen el ácido gástrico (p. ej., inhibidores de la bomba de protones, antagonistas de los receptores H2, antiácidos) no afectan a la biodisponibilidad de venetoclax. Secuestradores de ácidos biliares No se recomienda la administración concomitante de secuestradores de ácidos biliares con venetoclax ya que puede reducir la absorción de venetoclax. Si se precisa administrar un secuestrador de ácidos biliares con venetoclax, se debe seguir la Ficha técnica del secuestrador para reducir el riesgo de interacción, y se debe administrar venetoclax al menos 4-6 horas después del secuestrador. Compuestos cuya concentración plasmática se puede ver afectada por venetoclax Warfarina En un estudio de interacciones farmacológicas en tres sujetos sanos, la administración de una sola dosis de 400 mg de venetoclax con 5 mg de warfarina resultó en un incremento del 18% al 28% en la Cmáx y el AUC de R-warfarina y S-warfarina. Puesto que venetoclax no se administró hasta alcanzar el estado estacionario, se recomienda supervisar estrechamente el índice internacional normalizado (INR) en pacientes que reciben warfarina. Sustratos de la gp-P, la BCRP y el OATP1B1 Venetoclax es un inhibidor in vitro de la gp-P,la BCRP y del OATP1B1. En un estudio de interacciones farmacológicas, la administración de una única dosis de 100 mg de venetoclax con 0,5 mg de digoxina, un sustrato de gp-P, dio lugar a en un aumento del 35% en la Cmáx de la digoxina y un aumento del 9% en la AUC de la digoxina. Se debe evitar la administración concomitante de venetoclax con sustratos de la gp-P, la BCRP con un índice terapéutico estrecho (p. ej., digoxina, dabigatrán, everolimus, sirolimus). Si se tiene que utilizar un sustrato de la gp-P o la BCRP con un índice terapéutico estrecho, se debe administrar con precaución. En el caso de utilizar un sustrato de la gp-P o la BCRP administrado de forma oral susceptible de inhibición en el tracto gastrointestinal (p. ej., dabigatrán etexilato), se debe separar su administración de la de venetoclax lo máximo posible para minimizar una posible interacción. Se recomienda monitorizar la toxicidad asociada con estatinas cuando se utilice una estatina (un sustrato del OATP) de forma concomitante con venetoclax.