XALKORI 200 MG CAPSULAS DURAS

4.1 Indicaciones terapéuticas

XALKORI en monoterapia está indicado para: El tratamiento de primera línea de adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado, positivo para la quinasa del linfoma anaplásico (ALK). El tratamiento de adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado, positivo para la quinasa del linfoma anaplásico (ALK), previamente tratado. El tratamiento de adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado, positivo para ROS1. El tratamiento de pacientes pediátricos (de ≥ 1 a < 18 años de edad) con linfoma anaplásico de células grandes (LACG) sistémico en recaída o refractario, positivo para la quinasa del linfoma anaplásico (ALK). El tratamiento de pacientes pediátricos (de ≥ 1 a < 18 años de edad) con tumor miofibroblástico inflamatorio (TMI) irresecable recurrente o refractario, positivo para la quinasa del linfoma anaplásico (ALK).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con XALKORI debe instaurarse y administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de medicamentos antineoplásicos. Determinación de ALK y ROS1 Para seleccionar a los pacientes que van a recibir tratamiento con XALKORI se precisa un método exacto y validado de determinación de ALK o de ROS1 (para la información sobre los métodos utilizados en los estudios clínicos, ver sección 5.1). Antes de instaurarse el tratamiento con crizotinib, debe confirmarse la presencia de CPNM ALK‑positivo, CPNM ROS1‑positivo, LACG ALK‑positivo o TMI ALK‑positivo. La evaluación correrá a cargo de laboratorios con competencia demostrada en la técnica específica que se está utilizando (ver sección 4.4). Posología Pacientes adultos con CPNM avanzado ALK‑positivo o ROS1‑positivo La pauta posológica recomendada de crizotinib es de 250 mg dos veces al día (500 mg diarios), administrado de manera continua. Pacientes pediátricos con LACG ALK‑positivo o TMI ALK‑positivo La pauta posológica inicial recomendada de crizotinib en pacientes pediátricos se basa en el área de superficie corporal (ASC). La dosis recomendada de crizotinib para pacientes pediátricos con LACG o TMI es de 280 mg/m2 por vía oral dos veces al día hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. En la tabla 1 se presenta la dosis recomendada en pacientes pediátricos con un ASC ≥ 1,34 m2. Si fuera necesario, se puede alcanzar la dosis necesaria combinando cápsulas de crizotinib de diferente concentración. Tabla 1. Pacientes pediátricos con un área de superficie corporal (ASC) ≥ 1,34 m2: dosis inicial recomendada de cápsulas* de crizotinib Área de superficie corporal (ASC)** Dosis (dos veces al día) Dosis diaria total 1,34 – 1,51 m2 400 mg (2 cápsulas de 200 mg) 800 mg 1,52 – 1,69 m2 450 mg (1 cápsula de 200 mg + 1 cápsula de 250 mg) 900 mg ≥ 1,70 m2 500 mg (2 cápsulas de 250 mg) 1000 mg * Hace referencia a XALKORI 200 mg y 250 mg cápsulas duras. ** Para pacientes pediátricos con un ASC < 1,34 m2, consulte la tabla 2. En pacientes con un ASC < 1,34 m2, debe utilizarse la formulación de granulado en cápsulas para abrir de XALKORI. La dosis recomendada en pacientes pediátricos con un ASC < 1,34 m2 se presenta en la tabla 2. El granulado se encuentra en cápsulas con 3 concentraciones diferentes: 20 mg, 50 mg y 150 mg de crizotinib. Si fuera necesario, se puede alcanzar la dosis necesaria combinando cápsulas para abrir con granulado de crizotinib de diferente concentración. No serán necesarias más de 4 cápsulas para una única dosis (ver tabla 2). Tabla 2. Pacientes pediátricos con un área de superficie corporal (ASC) de 0,38 m2 a 1,33 m2: dosis inicial recomendada de granulado* de crizotinib Área de superficie corporal (ASC)** Dosis (dos veces al día) Dosis diaria total De 0,38 a 0,46 m2 120 mg (1 × 20 mg + 2 × 50 mg) 240 mg De 0,47 a 0,51 m2 140 mg (2 × 20 mg + 2 × 50 mg) 280 mg De 0,52 a 0,61 m2 150 mg (1 × 150 mg) 300 mg De 0,62 a 0,80 m2 200 mg (1 × 50 mg + 1 × 150 mg) 400 mg De 0,81 a 0,97 m2 250 mg (2 × 50 mg + 1 × 150 mg) 500 mg De 0,98 a 1,16 m2 300 mg (2 × 150 mg) 600 mg De 1,17 a 1,33 m2 350 mg (1 × 50 mg + 2 × 150 mg) 700 mg * Hace referencia al granulado de crizotinib en cápsulas para abrir de 20 mg, 50 mg y 150 mg. ** No se ha establecido la dosis recomendada para pacientes con un ASC inferior a 0,38 m2. Para pacientes pediátricos con un ASC ≥ 1,34 m2, consulte la tabla 1. La administración de crizotinib a pacientes pediátricos debe hacerse bajo la supervisión de un adulto. Ajustes de dosis Podría ser necesario interrumpir el tratamiento y/o reducir la dosis en función de la seguridad y la tolerabilidad individuales. Pacientes adultos con CPNM avanzado ALK‑positivo o ROS1‑positivo En 1 722 pacientes adultos con CPNM ALK‑positivo o ROS1‑positivo tratados con crizotinib en estudios clínicos, las reacciones adversas más frecuentes (≥ 3 %) asociadas a interrupciones del tratamiento fueron neutropenia, transaminasas elevadas, vómitos y náuseas. Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 3 %) asociadas a reducciones de dosis fueron transaminasas elevadas y neutropenia. Si se precisa una reducción de dosis para pacientes tratados con 250 mg de crizotinib por vía oral dos veces al día, entonces la dosis de crizotinib se debe reducir de la siguiente forma: Primera reducción de dosis: 200 mg de XALKORI tomados por vía oral dos veces al día. Segunda reducción de dosis: 250 mg de XALKORI tomados por vía oral una vez al día. Suspender de manera permanente si el paciente no puede tolerar la toma de 250 mg de XALKORI por vía oral una vez al día. En las tablas 3 y 4 se presentan las indicaciones para reducción de dosis por efectos tóxicos hematológicos y no hematológicos. Para pacientes tratados con una dosis de crizotinib inferior a 250 mg dos veces al día, seguir las indicaciones de reducción de dosis que se presentan en las tablas 3 y 4, según corresponda. Tabla 3. Pacientes adultos: modificación de dosis de XALKORI por toxicidad hematológicaa,b Grado CTCAEc Tratamiento con XALKORI Grado 3 Interrumpir hasta recuperación a grado ≤ 2, luego reanudar a la misma dosis Grado 4 Interrumpir hasta recuperación a grado ≤ 2, luego reiniciar con la siguiente dosis más bajad,e a Excepto linfopenia (salvo que esté asociada con acontecimientos clínicos, por ejemplo, infecciones oportunistas). b En el caso de los pacientes que presenten neutropenia y leucopenia, ver también secciones 4.4 y 4.8. c Criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos (Common Terminology Criteria for Adverse Events) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI, National Cancer Institute). d En caso de recurrencia, el tratamiento se debe interrumpir hasta recuperación a grado ≤ 2 y después se debe reiniciar con 250 mg una vez al día. XALKORI debe suspenderse de manera permanente en caso de nueva recurrencia con grado 4. e Para pacientes tratados con 250 mg una vez al día o cuya dosis se redujera a 250 mg una vez al día, suspender el tratamiento durante la evaluación. Tabla 4. Pacientes adultos: modificación de dosis de XALKORI por toxicidad no hematológica Grado CTCAEa Tratamiento con XALKORI Elevación de alanina-aminotransferasa (ALT) o de aspartato-aminotransferasa (AST) de grado 3 o 4, con elevación de bilirrubina total grado ≤ 1 Interrumpir hasta recuperación a grado ≤ 1 o a la situación basal, luego reiniciar con 250 mg una vez al día y aumentar a 200 mg dos veces al día si existe tolerancia clínicab,c Elevación de ALT o de AST de grado 2, 3 o 4, con elevación concomitante de bilirrubina total (en ausencia de colestasis o hemólisis) de grado 2, 3 o 4 Suspender permanentemente Enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonitis de cualquier grado Interrumpir si se sospecha EPI/neumonitis y suspender permanentemente si se diagnostica EPI/neumonitis relacionada con el tratamientod Prolongación del QTc de grado 3 Interrumpir hasta recuperación a grado ≤ 1, comprobar los electrolitos y corregir si es necesario, luego reiniciar con la siguiente dosis más bajab,c Prolongación del QTc de grado 4 Suspender permanentemente Bradicardia de grado 2, 3d,e Sintomática, puede ser grave y con relevancia médica, está indicada una intervención médica Interrumpir hasta recuperación a grado ≤ 1 o a una frecuencia cardiaca igual o superior a 60 Evaluar los medicamentos concomitantes con efecto conocido de bradicardia, así como los medicamentos antihipertensivos Si se identifica e interrumpe algún medicamento concomitante que contribuya a la bradicardia, o se ajusta su dosis, reiniciar con la dosis anterior cuando se produzca una recuperación a grado ≤ 1 o a una frecuencia cardiaca igual o superior a 60 Si no se identifica ningún medicamento concomitante que contribuya a la bradicardia o si no se interrumpen los medicamentos concomitantes que contribuyen a la bradicardia ni se modifica su dosis, reiniciar con una dosisc menor cuando se produzca una recuperación a grado ≤ 1 o a una frecuencia cardiaca igual o superior a 60 Bradicardia de grado 4d,e,f Consecuencias potencialmente mortales, está indicada una intervención de urgencia Suspender permanentemente si no se identifica ningún medicamento concomitante que contribuya a la bradicardia Si se identifica e interrumpe algún medicamento concomitante que contribuya a la bradicardia, o se ajusta su dosis, reiniciar con 250 mg una vez al díac cuando se produzca una recuperación a grado ≤ 1 o a una frecuencia cardiaca igual o superior a 60, y someter al paciente a una monitorización frecuente Trastorno ocular de grado 4 (pérdida de visión) Interrumpir durante la evaluación de la pérdida de visión grave a Criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI, por sus siglas en inglés) de EEUU. b XALKORI debe suspenderse de manera permanente en caso de recurrencia con grado ≥ 3. Ver secciones 4.4 y 4.8. c Para pacientes tratados con 250 mg una vez al día o cuya dosis se redujera a 250 mg una vez al día, suspender el tratamiento durante la evaluación. d Ver secciones 4.4 y 4.8. e Frecuencia cardiaca inferior a 60 latidos por minuto (lpm) f Suspensión permanente en caso de recurrencia Pacientes pediátricos con LACG ALK‑positivo o TMI ALK‑positivo Si es necesaria una reducción de la dosis para pacientes pediátricos tratados con la dosis inicial recomendada, entonces la dosis de XALKORI para pacientes pediátricos con un ASC ≥ 1,34 m2 debe reducirse como se muestra en la tabla 5. Tabla 5. Pacientes pediátricos con un área de superficie corporal (ASC) ≥ 1,34 m2: reducciones de dosis recomendadas de cápsulas* de XALKORI Área de superficie corporal (ASC)** Reducción de la primera dosis Reducción de la segunda dosis*** Dosis (dos veces al día*) Dosis diaria total Dosis (dos veces al día*) Dosis diaria total 1,34 – 1,69 m2 250 mg 500 mg 200 mg 400 mg ≥ 1,70 m2 400 mg 800 mg 250 mg 500 mg * Hace referencia a XALKORI 200 mg y 250 mg cápsulas duras. ** Para pacientes pediátricos con un ASC < 1,34 m2, consulte la tabla 6. *** Suspender permanentemente en pacientes que no pueden tolerar crizotinib después de 2 reducciones de dosis. Si es necesaria una reducción de la dosis para pacientes pediátricos tratados con la dosis inicial recomendada, la dosis de XALKORI para pacientes pediátricos con un ASC < 1,34 m2 debe reducirse como se muestra en la tabla 6. Tabla 6. Pacientes pediátricos con un área de superficie corporal (ASC) de 0,38 m2 a 1,33 m2: reducciones de dosis recomendadas de granulado* de XALKORI Área de superficie corporal (ASC)** Reducción de la primera dosis Reducción de la segunda dosis *** Dosis (dos veces al día) Dosis diaria total Dosis (dos veces al día) Dosis diaria total De 0,38 a 0,46 m2 90 mg (2 × 20 mg + 1 × 50 mg) 180 mg 70 mg (1 × 20 mg + 1 × 50 mg) 140 mg De 0,47 a 0,51 m2 100 mg (2 × 50 mg) 200 mg 80 mg (4 × 20 mg) 160 mg De 0,52 a 0,61 m2 120 mg (1 × 20 mg + 2 × 50 mg) 240 mg 90 mg (2 × 20 mg + 1 × 50 mg) 180 mg De 0,62 a 0,80 m2 150 mg (1 × 150 mg) 300 mg 120 mg (1 × 20 mg + 2 × 50 mg) 240 mg De 0,81 a 0,97 m2 200 mg (1 × 50 mg + 1 × 150 mg) 400 mg 150 mg (1 × 150 mg) 300 mg De 0,98 a 1,16 m2 220 mg (1 × 20 mg + 1 × 50 mg + 1 × 150 mg) 440 mg 170 mg (1 × 20 mg + 1 × 150 mg) 340 mg De 1,17 a 1,33 m2 250 mg (2 × 50 mg + 1 × 150 mg) 500 mg 200 mg (1 × 50 mg + 1 × 150 mg) 400 mg * Hace referencia al granulado de crizotinib en cápsulas para abrir de 20 mg, 50 mg y 150 mg. ** Para pacientes pediátricos con un ASC ≥ 1,34 m2, consulte la tabla 5. *** Suspender permanentemente en pacientes que no pueden tolerar crizotinib después de 2 reducciones de dosis. Las modificaciones de dosis recomendadas por reacciones adversas hematológicas y no hematológicas para pacientes pediátricos con LACG ALK‑positivo o TMI ALK‑positivo se presentan en las tablas 7 y 8, respectivamente. Tabla 7. Pacientes pediátricos: modificación de dosis de XALKORI por reacciones adversas hematológicas Grado CTCAEa Tratamiento con XALKORI Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) Disminución del recuento de neutrófilos de grado 4 Primera aparición: interrumpir hasta recuperación a grado ≤ 2, luego reanudar con la siguiente dosis más baja. Segunda aparición: Suspender permanentemente por recidiva complicada por neutropenia febril o infección. Para la neutropenia no complicada de grado 4 , suspender permanentemente o interrumpir hasta recuperación a grado ≤ 2, luego reanudar con la siguiente dosis más baja.b Recuento de plaquetas Disminución del recuento de plaquetas de grado 3 (con hemorragia concomitante) Interrumpir hasta recuperación a grado ≤ 2, luego reanudar a la misma dosis. Disminución del recuento de plaquetas de grado 4 Interrumpir hasta recuperación a grado ≤ 2, luego reanudar con la siguiente dosis más baja. Suspender permanentemente por recidiva. Anemia Grado 3 Interrumpir hasta recuperación a grado ≤ 2, luego reanudar a la misma dosis. Grado 4 Interrumpir hasta recuperación a grado ≤ 2, luego reanudar con la siguiente dosis más baja. Suspender permanentemente por recidiva. a Grado según los criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer de los EE. UU. (NCI), versión 4.0. b Suspender permanentemente en pacientes que no pueden tolerar XALKORI después de 2 reducciones de dosis, a menos que se indique lo contrario en las tablas 5 y 6. Se recomienda monitorizar los hemogramas completos, incluido el recuento diferencial de leucocitos, semanalmente durante el primer mes de tratamiento y luego, como mínimo, mensualmente, así como controlar con más frecuencia si aparecen anomalías de grado 3 o 4, fiebre o infección. Tabla 8. Pacientes pediátricos: modificación de dosis de XALKORI por reacciones adversas no hematológicas Grado CTCAEa Tratamiento con XALKORI Elevación de ALT o AST de grado 3 o 4 con bilirrubina total de grado ≤ 1 Interrumpir hasta recuperación a grado ≤ 1, luego reanudar con la siguiente dosis más baja. Elevación de ALT o AST de grado 2, 3 o 4 con elevación concomitante de bilirrubina total (en ausencia de colestasis o hemólisis) de grado 2, 3 o 4 Suspender permanentemente. Enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis relacionada con medicamentos de cualquier grado Suspender permanentemente. Prolongación del QTc de grado 3 Interrumpir hasta la recuperación a la situación basal o a un QTc inferior a 481 ms, luego reanudar con la siguiente dosis más baja. Prolongación del QTc de grado 4 Suspender permanentemente. Bradicardia de grado 2, 3b Sintomática, puede ser grave y médicamente significativa, está indicada una intervención médica Interrumpir hasta la recuperación a una frecuencia cardiaca en reposo de acuerdo con la edad del paciente (conforme al percentil 2,5 según normas específicas de la edad) de la siguiente manera: De 1 a < 2 años: 91 lpm o más De 2 a 3 años: 82 lpm o más De 4 a 5 años: 72 lpm o más De 6 a 8 años: 64 lpm o más > 8 años: 60 lpm o más Bradicardia de grado 4b,c Consecuencias potencialmente mortales, está indicada una intervención urgente Suspender permanentemente si no se identifica ningún medicamento concomitante que contribuya a la bradicardia. Si se identifica e interrumpe algún medicamento concomitante que contribuya a la bradicardia, o se ajusta su dosis, reanudar al segundo nivel de reducción de dosis de la tabla 5c tras la recuperación a grado ≤ 1 o a los criterios de frecuencia cardiaca enumerados para el tratamiento de la bradicardia sintomática o grave, medicamente significativa, y monitorizar frecuentemente al paciente. Náuseas de grado 3 Ingesta oral inadecuada durante más de 3 días, es necesaria una intervención médica Grado 3 (a pesar del tratamiento médico máximo): Interrumpir hasta que remita y luego reanudar con el siguiente nivel de dosis más bajo.d Vómitos de grado 3, 4 Más de 6 episodios en 24 horas durante más de 3 días, es necesaria una intervención médica; por ejemplo, alimentación por sonda u hospitalización; consecuencias potencialmente mortales, está indicada una intervención urgente Grado 3 o 4 (a pesar del tratamiento médico máximo): interrumpir hasta que remita y luego reanudar con el siguiente nivel de dosis más bajo.d Diarrea de grado 3, 4 Aumento de 7 o más deposiciones al día con respecto a la situación basal, incontinencia, está indicada la hospitalización; consecuencias potencialmente mortales, está indicada una intervención de urgencia Grado 3 o 4 (a pesar del tratamiento médico máximo): interrumpir hasta que remita y luego reanudar con el siguiente nivel de dosis más bajo.d Trastorno ocular de grado 1 (síntomas leves), 2 (síntomas moderados que afectan a la capacidad para realizar las actividades de la vida diaria apropiadas para la edad) Grado 1 o 2: controlar los síntomas y notificar cualquier síntoma a un oftalmólogo. Considerar la reducción de la dosis para los trastornos visuales de grado 2. Trastorno ocular de grado 3, 4 (pérdida de visión, notable disminución de la visión) Grado 3 o 4: interrumpir en espera de una evaluación de pérdida de visión grave. Suspender permanentemente, si no se encuentra otra causa durante la evaluación. a Grado según los criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer de los EE. UU. (NCI), versión 4.0. b Frecuencia cardiaca en reposo inferior al percentil 2,5 según normas específicas de la edad. c Suspender permanentemente por recidiva. d Suspender permanentemente en pacientes que no pueden tolerar crizotinib después de 2 reducciones de dosis, a menos que se indique lo contrario en las tablas 5 y 6. Insuficiencia hepática Crizotinib se metaboliza ampliamente en el hígado. El tratamiento con crizotinib se debe administrar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática (ver tablas 4 y 8, y secciones 4.4, 4.8 y 5.2). Ajustes para pacientes adultos con CPNM avanzado ALK‑positivo o ROS1‑positivo Según la clasificación del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) de EEUU, no se recomienda ajustar la dosis inicial de crizotinib en pacientes con insuficiencia hepática leve (con valores de AST > límite superior de la normalidad (LSN) y bilirrubina total ≤ LSN o cualquier valor de AST y una bilirrubina total > LSN pero ? 1,5 veces el LSN). Se recomienda una dosis inicial de crizotinib en pacientes con insuficiencia hepática moderada (con cualquier valor de AST y bilirrubina total > 1,5 veces el LSN y ? 3 veces el LSN) de 200 mg dos veces al día. Se recomienda una dosis inicial de crizotinib en pacientes con insuficiencia hepática grave (cualquier valor de AST y bilirrubina total > 3 veces el LSN) de 250 mg una vez al día (ver sección 5.2). No se ha estudiado el ajuste de dosis de crizotinib en pacientes con insuficiencia hepática de acuerdo a la clasificación Child‑Pugh. Ajustes para pacientes pediátricos con LACG ALK‑positivo o TMI ALK‑positivo Los ajustes para pacientes pediátricos se basan en el estudio clínico realizado en pacientes adultos (ver sección 5.2). No se recomienda ajustar la dosis inicial de crizotinib para pacientes con insuficiencia hepática leve (con valores de AST > límite superior de la normalidad (LSN) y bilirrubina total ≤ LSN o cualquier valor de AST y bilirrubina total > LSN pero ? 1,5 veces el LSN). La dosis inicial recomendada de crizotinib en pacientes con insuficiencia hepática moderada (con cualquier valor de AST y bilirrubina total > 1,5 veces el LSN y ? 3 veces el LSN) es la primera reducción de dosis basada en el ASC como se muestra en las tablas 5 y 6. La dosis inicial recomendada de crizotinib en pacientes con insuficiencia hepática grave (cualquier valor de AST y bilirrubina total > 3 veces el LSN) es la segunda reducción de dosis basada en el ASC y la seguridad y tolerabilidad individual como se muestra en las tablas 5 y 6. Insuficiencia renal Ajustes para pacientes adultos con CPNM avanzado ALK‑positivo o ROS1‑positivo No se recomienda ajustar la dosis inicial en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina [CLcr] igual o superior a 60 e inferior a 90 ml/min) o moderada (CLcr igual o superior a 30 e inferior a 60 ml/min), ya que el análisis farmacocinético de la población indicó ausencia de cambios clínicamente significativos en la exposición a concentraciones de estado estacionario de crizotinib en estos pacientes. En pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr < 30 ml/min), las concentraciones plasmáticas de crizotinib pueden aumentar. En pacientes con insuficiencia renal grave que no requieren diálisis peritoneal ni hemodiálisis, la dosis inicial de crizotinib debe ajustarse a 250 mg administrados de forma oral una vez al día. Después de al menos 4 semanas de tratamiento, la dosis se puede aumentar a 200 mg dos veces al día en función de la seguridad y tolerabilidad individual (ver secciones 4.4 y 5.2). Ajustes para pacientes pediátricos con LACG ALK‑positivo o TMI ALK‑positivo Los ajustes para pacientes pediátricos se basan en la información de los pacientes adultos (ver sección 5.2). No es necesario ajustar la dosis inicial para pacientes con insuficiencia renal leve (60 ≤ CLcr < 90 ml/min) o moderada (30 ≤ CLcr < 60 ml/min) calculada mediante la ecuación de Schwartz. La dosis inicial recomendada de crizotinib en pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr < 30 ml/min) que no requieren diálisis es la segunda reducción de dosis en función del ASC como se muestra en las tablas 5 y 6. La dosis se puede aumentarse hasta la primera reducción de dosis en función del ASC como se muestra en las tablas 5 y 6 y la seguridad y tolerabilidad individual después de al menos 4 semanas de tratamiento. Pacientes de edad avanzada No es necesario ajustar la dosis inicial (ver las secciones 5.1 y 5.2). Población pediátrica No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de crizotinib en pacientes pediátricos con CPNM ALK‑positivo o ROS1‑positivo. No se dispone de datos. Se ha establecido la seguridad y eficacia de crizotinib en pacientes pediátricos con LACG sistémico en recaída o refractario ALK‑positivo de 3 a < 18 años de edad o con TMI irresecable recurrente o refractario ALK‑positivo de 2 a < 18 años de edad (ver secciones 4.8 y 5.1). No se dispone de datos de seguridad o eficacia para el tratamiento con crizotinib de pacientes pediátricos con LACG ALK‑positivo menores de 3 años de edad o pacientes pediátricos con TMI ALK‑positivo menores de 2 años de edad. Forma de administración Vía oral. XALKORI puede tomarse después de una comida o en ayunas. El granulado de Xalkori no se debe dispersar sobre alimentos. Debe evitarse el pomelo y el zumo de pomelo porque pueden aumentar la concentración plasmática de crizotinib. También debe evitarse la hierba de San Juan porque puede disminuir la concentración plasmática de crizotinib (ver sección 4.5). Si se olvida una dosis, se debe tomar tan pronto como el paciente o el cuidador lo recuerden, a menos que falten menos de 6 horas para la próxima dosis prevista, en cuyo caso, el paciente no debe tomar la dosis olvidada. Los pacientes no deben tomar 2 dosis al mismo tiempo para compensar la dosis olvidada. XALKORI 200 mg y 250 mg cápsulas duras Las cápsulas de XALKORI 200 mg y 250 mg cápsulas duras deben tragarse enteras, preferiblemente con agua, sin aplastarlas, disolverlas ni abrirlas. XALKORI granulado en cápsulas para abrir El granulado de las cápsulas para abrir no debe masticarse, triturarse ni dispersarse sobre alimentos. La cubierta de la cápsula no se debe tragar, sino que se debe abrir con cuidado de la siguiente manera: - Sostener la cápsula de modo que el texto impreso “Pfizer” quede en la parte superior y dar golpecitos a la cápsula para que todo el gránulado caiga a la mitad inferior de la cápsula. - Apretar con cuidado la parte inferior de la cápsula. - Girar en direcciones opuestas la tapa y el cuerpo de la cápsula para separarlas y abrir la cápsula. - Tras abrir la cápsula, administrar el granulado siguiendo una de estas dos opciones: 1. Vaciar el contenido directamente en la boca del paciente; O BIEN 2. Vaciar el contenido en un utensilio para la administración por vía oral suministrado por el usuario (p. ej., una cuchara o un vasito medidor). A continuación, verter el granulado en la boca del paciente con el utensilio para la administración. - Independientemente de la opción elegida, dar golpecitos con el dedo a la cápsula para asegurarse de que se administra todo el granulado. Si la dosis prescrita completa de granulado en cápsulas para abrir no se puede tomar de una sola vez, el granulado en cápsulas para abrir se debe administrar en porciones hasta completar la dosis prescrita. Inmediatamente después de la administración de cada porción, debe darse al paciente una cantidad suficiente de agua para asegurarse de que traga todo el medicamento. Una vez que el paciente ha tomado todo el medicamento, puede ingerir otros líquidos o alimentos (excepto los indicados en la sección 4.5, Agentes que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de crizotinib). En el prospecto se incluyen imágenes detalladas que indican cómo administrar el granulado en cápsulas para abrir. Pacientes pediátricos con LACG ALK‑positivo o TMI ALK‑positivo Se recomienda el uso de antieméticos antes y durante el tratamiento con crizotinib para prevenir las náuseas y los vómitos en pacientes pediátricos con LACG ALK‑positivo o TMI ALK‑positivo. Se recomienda el uso de antieméticos y antidiarreicos convencionales para tratar las toxicidades gastrointestinales. Se recomienda tratamiento de apoyo, como la hidratación por vía intravenosa u oral, suplementos de electrolitos y apoyo nutricional, según esté indicado clínicamente (ver sección 4.4).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a crizotinib o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.5 Interacción con otros medicamentos

Los estudios de interacción con otros medicamentos se han realizado en adultos. Interacciones farmacocinéticas Agentes que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de crizotinib La administración concomitante de crizotinib con inhibidores potentes de CYP3A se espera que aumente las concentraciones plasmáticas de crizotinib. La administración concomitante de una dosis oral única de 150 mg de crizotinib en presencia de ketoconazol (200 mg dos veces al día), un potente inhibidor de CYP3A, aumentó la exposición sistémica a crizotinib, con unos valores de área bajo la curva de la concentración plasmática frente al tiempo desde el tiempo cero hasta el infinito (AUCinf) y de concentración plasmática máxima observada (Cmax) de crizotinib aproximadamente 3,2 veces y 1,4 veces, respectivamente, mayores que los observados tras la administración de crizotinib solo. La administración concomitante de dosis repetidas de crizotinib (250 mg una vez al día) con dosis repetidas de itraconazol (200 mg una vez al día), un inhibidor potente de CYP3A, aumentó los valores de AUCtau y Cmax de crizotinib en el estado estacionario, que fueron aproximadamente 1,6 veces y 1,3 veces, respectivamente, mayores que los observados tras la administración de crizotinib solo. En consecuencia, se debe evitar el uso concomitante de inhibidores potentes de CYP3A (incluidos, entre otros, atazanavir, ritonavir, cobicistat, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, claritromicina, telitromicina y eritromicina), a menos que el beneficio potencial para el paciente supere el riesgo, en cuyo caso se debe vigilar estrechamente a los pacientes para detectar acontecimientos adversos de crizotinib (ver sección 4.4). Las simulaciones farmacocinéticas basadas en la fisiología (PBPK, por sus siglas en inglés) predijeron un incremento del 17 % del AUC de crizotinib en el estado estacionario tras tratamiento con inhibidores moderados de CYP3A, diltiazem o verapamilo. Por tanto, se recomienda precaución en caso de administración concomitante de crizotinib con inhibidores moderados de CYP3A. El pomelo y el zumo de pomelo también pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de crizotinib, por lo que deben evitarse (ver secciones 4.2 y 4.4). Agentes que pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de crizotinib La administración concomitante de dosis repetidas de crizotinib (250 mg dos veces al día) con dosis repetidas de rifampicina (600 mg una vez al día), un potente inductor de CYP3A4, produjo una disminución del 84 % y el 79 %, respectivamente, en los valores de AUCtau y Cmax de crizotinib en el estado estacionario, respecto a los obtenidos tras la administración de crizotinib solo. Se debe evitar el uso concomitante de inductores potentes de CYP3A, entre los que se pueden citar carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina y hierba de San Juan (ver sección 4.4). El efecto de un inductor moderado, como podrían ser efavirenz o rifabutina entre otros, no se ha establecido de forma clara, por tanto, su combinación con crizotinib se debe evitar (ver sección 4.4). Administración concomitante con medicamentos que aumentan el pH gástrico La solubilidad acuosa de crizotinib es pH dependiente, un pH bajo (ácido) produce una mayor solubilidad. XALKORI 200 mg y 250 mg cápsulas duras La administración de una sola dosis de 250 mg de crizotinib en cápsulas después del tratamiento con esomeprazol, 40 mg una vez al día durante 5 días, produjo una disminución aproximada del 10 % en la exposición total a crizotinib (AUCinf) y ningún cambio en la concentración máxima (Cmax); la extensión del cambio en la exposición total no se consideró clínicamente significativa. XALKORI granulado en cápsulas para abrir La administración de una sola dosis de 250 mg de crizotinib granulado oral en cápsulas para abrir después del tratamiento con esomeprazol 40 mg una vez al día durante 5 días produjo una disminución aproximada del 19 % en la AUCinf y un descenso del 23 % en la Cmax. El alcance del cambio en la exposición total no se consideró clínicamente significativo. No se requiere ajuste de la dosis inicial cuando se administra crizotinib junto con agentes que aumentan el pH gástrico (como los inhibidores de la bomba de protones, los H2 bloqueantes o los antiácidos). Agentes cuyas concentraciones plasmáticas pueden verse alteradas por crizotinib En pacientes oncológicos, después de 28 días de tratamiento con crizotinib a dosis de 250 mg dos veces al día, el AUCinf de midazolam oral fue 3,7 veces mayor que el observado tras la administración de midazolam solo, lo que sugiere que crizotinib es un inhibidor moderado de CYP3A. En consecuencia, la administración concomitante de crizotinib con sustratos del CYP3A con estrecho margen terapéutico, entre los que se pueden citar alfentanilo, cisaprida, ciclosporina, derivados ergóticos, fentanilo, pimozida, quinidina, sirolimus y tacrolimus, debe evitarse (ver sección 4.4). Si la combinación fuera necesaria, se deberá realizar una monitorización estrecha. Estudios in vitro han indicado que crizotinib es un inhibidor de CYP2B6. Por tanto, la administración de crizotinib junto con medicamentos que sean metabolizados por CYP2B6 (por ejemplo, bupropión, efavirenz) podría aumentar las concentraciones plasmáticas de éstos últimos. Estudios in vitro en hepatocitos humanos indicaron que crizotinib puede inducir enzimas reguladas por el receptor X de pregnano (PXR) y por el receptor constitutivo de androstano (CAR) (por ejemplo, CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1). Sin embargo, no se observó inducción in vivo cuando se administró crizotinib conjuntamente con midazolam, un sustrato de CYP3A. Debe actuarse con precaución cuando se administre crizotinib en combinación con medicamentos que sean metabolizados mayoritariamente por estas enzimas. Conviene destacar que puede verse reducida la eficacia de los anticonceptivos orales administrados de forma concomitante. Los estudios in vitro indicaron que crizotinib es un inhibidor débil de uridina difosfato glucuronosiltransferasa (UGT)1A1 y UGT2B7. Por tanto, crizotinib puede tener el potencial de aumentar las concentraciones plasmáticas de los medicamentos administrados simultáneamente que sean metabolizados mayoritariamente por UGT1A1 (p.ej. raltegravir, irinotecán) o UGT2B7 (morfina, naloxona). Según un estudio in vitro, crizotinib podría ser un inhibidor de la glicoproteína P intestinal (gp‑P). En consecuencia, la administración de crizotinib con medicamentos que sean sustratos de la gp‑P (por ejemplo, digoxina, dabigatrán, colchicina, pravastatina) podría aumentar su efecto terapéutico y sus reacciones adversas. Se recomienda una estrecha vigilancia en caso de que crizotinib se administre con estos medicamentos. Crizotinib es un inhibidor de OCT1 y OCT2 in vitro. Por consiguiente, crizotinib puede tener el potencial de aumentar las concentraciones plasmáticas de medicamentos coadministrados que sean sustratos de OCT1 u OCT2 (por ejemplo, metformina, procainamida). Interacciones farmacodinámicas En los estudios clínicos, se observó una prolongación del intervalo QT con crizotinib. Por tanto, el uso concomitante de crizotinib con medicamentos con efecto conocido de prolongación del intervalo QT o con medicamentos que puedan inducir Torsades de pointes (por ejemplo, agentes de clase IA [quinidina, disopiramida] o clase III [por ejemplo, amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida], metadona, cisaprida, moxifloxacino, antipsicóticos, etc.) deberá realizarse de forma cuidadosa. En el caso de combinaciones de este tipo de medicamentos se debe realizar una monitorización del intervalo QT (ver secciones 4.2 y 4.4). Se ha notificado bradicardia durante los estudios clínicos; por tanto, debido al riesgo de una bradicardia excesiva, crizotinib debe utilizarse con precaución si se administra en combinación con otros productos bradicárdicos (por ejemplo, bloqueantes de los canales del calcio no dihidropiridínicos, como verapamilo y diltiazem, betabloqueantes, clonidina, guanfacina, digoxina, mefloquina, anticolinesterasas, pilocarpina) (ver secciones 4.2 y 4.4).