ZYKADIA 150 MG CAPSULAS DURAS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Zykadia está indicado, en monoterapia, para el tratamiento en primera línea de pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado, positivo para la quinasa del linfoma anaplásico (ALK). Zykadia está indicado, en monoterapia, para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado, positivo para la quinasa del linfoma anaplásico (ALK), previamente tratado con crizotinib.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con ceritinib lo debe instaurar y supervisar un médico con experiencia en el uso de medicamentos antineoplásicos. Determinación de ALK Para la selección de los pacientes con CPNM positivos para ALK es necesario un método exacto y validado de determinación de ALK (ver sección 5.1). Antes de iniciar el tratamiento con ceritinib se debe establecer el estado de CPNM positivo para ALK. La evaluación de CPNM ALK positivo se debe realizar en laboratorios con competencia demostrada en la tecnología específica que se está utilizando. Posología La dosis recomendada de ceritinib es de 450 mg administrados por vía oral con comida, una vez al día, a la misma hora cada día. La dosis máxima recomendada con comida es de 450 mg administrados por vía oral una vez al día. El tratamiento debe continuar mientras se observe beneficio clínico. Si olvida tomar una dosis, el paciente debe tomar esa dosis, a menos que la siguiente dosis esté prevista en las próximas 12 horas. Si aparecen vómitos durante el tratamiento, el paciente no debe tomar una dosis adicional, sino que debe continuar con la siguiente dosis de la pauta de tratamiento. Se debe interrumpir el tratamiento con ceritinib en pacientes que no pueden tolerar dosis de 150 mg diarios administrados con comida. Ajuste de dosis debido a reacciones adversas Se puede necesitar una interrupción y/o una reducción temporal de la dosis de ceritinib de acuerdo a la seguridad y tolerabilidad individual. Si se requiere una reducción de la dosis debido a una reacción adversa al medicamento (RAM) no descrita en la Tabla 1, ésta se debe realizar en decrementos de 150 mg diarios. Se debe tener en cuenta una identificación temprana y un manejo rápido de las RAMs con medidas de soporte estándar. En pacientes tratados con 450 mg de ceritinib, administrado con comida, el 24,1% de los pacientes presentó un acontecimiento adverso que requirió como mínimo una reducción de dosis y el 55,6% de los pacientes presentaron un acontecimiento adverso que requirió al menos una interrupción de la dosis. La mediana de tiempo hasta la primera reducción de la dosis por cualquier causa fue de 9,7 semanas. La Tabla 1 resume las recomendaciones para la interrupción, reducción o suspensión de ceritinib en el manejo de las RAMs seleccionadas. Tabla 1 : Ajuste de la dosis de ceritinib y recomendaciones de manejo de las RAMs Criterio Dosis de ceritinib Náusea grave o intolerable, vómitos o diarrea a pesar de un tratamiento antiemético o antidiarreico óptimo Suspender la administración de ceritinib hasta la mejoría, después reiniciar el tratamiento con Zykadia con la dosis reducida en 150 mg. Aumento de alanina aminotransferasa (ALT) o de aspartato aminotransferasa (AST) >5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) con bilirrubina total concurrente ≤2 veces LSN Suspender la administración de ceritinib hasta la recuperación del nivel basal de los niveles de ALT/AST o hasta ≤3 veces LSN, después reiniciar el tratamiento con una reducción de la dosis en 150 mg. Aumento de ALT o AST >3 veces LSN con un aumento de bilirrubina total concurrente >2 veces LSN (en ausencia de colestasis o hemolisis) Interrumpir permanentemente el tratamiento con ceritinib. Enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonitis de cualquier grado relacionada con el tratamiento Interrumpir permanentemente el tratamiento con ceritinib. QT corregido por la frecuencia cardiaca (QTc) >500 mseg en al menos 2 electrocardiogramas separados (ECGs) Suspender la administración de ceritinib hasta la recuperación del nivel basal o hasta un QTc ≤480 mseg, comprobar y, en caso necesario, corregir los electrolitos, a continuación reiniciar el tratamiento con la dosis reducida en 150 mg. QTc >500 mseg o cambio respecto al nivel basal de >60 mseg y torsade de pointes o taquicardia ventricular polimórfica o signos/síntomas de arritmia grave Interrumpir permanentemente el tratamiento con ceritinib. Bradicardiaa (sintomática, puede ser grave y clínicamente significativa, intervención médica indicada) Suspender la administración de ceritinib hasta bradicardia asintomática (grado ≤1) o hasta una frecuencia cardiaca de 60 pulsaciones por minuto (ppm) o superior. Evaluar los medicamentos concomitantes que se sabe que causan bradicardia, así como medicamentos antihipertensivos. Si se identifica un medicamento concomitante que contribuye al efecto y se interrumpe o se ajusta su dosis, se debe reiniciar el tratamiento con ceritinib a la dosis previa hasta bradicardia asintomática o hasta una frecuencia cardiaca de 60 ppm o superior. Si no se identifica un medicamento concomitante que contribuye al efecto, o si los medicamentos concomitantes que contribuyen no se interrumpen o no se modifica la dosis, se debe reiniciar el tratamiento con ceritinib con una dosis reducida en 150 mg hasta bradicardia asintomática o hasta una frecuencia cardiaca de 60 ppm o superior. Bradicardiaa (consecuencias de riesgo vital, indicada una intervención urgente) Interrumpir permanentemente el tratamiento con ceritinib si no se identifica una medicación concomitante que contribuye al efecto. Si se identifica la medicación concomitante que contribuye al efecto, y se interrumpe o se ajusta su dosis, se debe reiniciar el tratamiento con ceritinib con una dosis reducida en 150 mg hasta la recuperación a bradicardia asintomática o hasta una frecuencia cardiaca de 60 ppm o superior, con una monitorización frecuenteb. Hiperglucemia persistente superior a 250 mg/dl a pesar de un óptimo tratamiento antihiperglucémico Suspender el tratamiento con ceritinib hasta controlar adecuadamente la hiperglucemia, entonces reiniciar el tratamiento con ceritinib con una dosis reducida en 150 mg. Si no se puede conseguir un control adecuado de la glucosa con un manejo clínico óptimo, interrumpir permanentemente ceritinib. Aumento de lipasa o amilasa de grado ≥3 Suspender el tratamiento con ceritinib hasta que la lipasa o amilasa retorne a grado ≤1, entonces reiniciar con una dosis reducida en 150 mg. Frecuencia cardiaca inferior a 60 pulsaciones por minuto (ppm) Interrumpir permanentemente en caso de recurrencia Inhibidores potentes de CYP3A Se debe evitar el uso concomitante de inhibidores potentes de CYP3A (ver sección 4.5). Si es inevitable el uso concomitante de un inhibidor potente de CYP3A, se debe reducir la dosis de ceritinib un tercio aproximadamente (dosis no comprobada clínicamente), redondeándola al múltiplo de la dosis de 150 mg más cercano. Se debe controlar cuidadosamente la seguridad del paciente. Si se precisa un tratamiento concomitante a largo plazo con un inhibidor potente de CYP3A y el paciente tolera bien una dosis reducida, ésta puede incrementarse de nuevo vigilando estrechamente la seguridad, con el fin de evitar que el paciente resulte insuficientemente tratado. Después de la interrupción del tratamiento con un inhibidor potente de CYP3A, reanudar a la dosis que se tomaba antes de iniciar el inhibidor potente de CYP3A. Sustratos de CYP3A Cuando se administra ceritinib junto con otros medicamentos, se debe consultar la Ficha Técnica del otro medicamento para comprobar las recomendaciones sobre la administración concomitante con inhibidores de CYP3A4. Se debe evitar la administración concomitante de ceritinib con sustratos que se metabolizan principalmente mediante CYP3A o sustratos conocidos de CYP3A que tienen un estrecho margen terapéutico (p.ej. alfuzosina, amiodarona, cisaprida, ciclosporina, dihidroergotamina, ergotamina, fentanilo, pimozida, quetiapina, quinidina, lovastatina, simvastatina, sildenafilo, midazolam, triazolam, tacrolimus, alfentanilo y sirolimus) y se deben utilizar medicamentos alternativos que sean menos sensibles a la inhibición de CYP3A4 si es posible. Si no se puede evitar, se debe considerar una reducción de dosis de los medicamentos administrados de forma conjunta que son sustratos de CYP3A con estrecho margen terapéutico. Poblaciones especiales Insuficiencia renal No se ha llevado a cabo un estudio farmacocinético específico en pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, de acuerdo a los datos disponibles, la eliminación de ceritinib por el riñón es insignificante. Por lo tanto, no es necesario un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada. Se debe tener precaución en pacientes con insuficiencia renal grave, puesto que no se dispone de experiencia con ceritinib en esta población (ver sección 5.2). Insuficiencia hepática De acuerdo a los datos disponibles, ceritinib se elimina principalmente por el hígado. Se debe tener especial atención en el tratamiento de pacientes con insuficiencia hepática grave y se debe reducir la dosis aproximadamente un tercio, redondeando al múltiplo más cercano de la dosis de 150 mg (ver secciones 4.4 y 5.2). No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. Pacientes de edad avanzada (≥65 años) Los datos limitados sobre la seguridad y eficacia de ceritinib en pacientes de 65 años o mayores no sugieren que se requiere un ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada (ver sección 5.2). No se dispone de datos en pacientes de más de 85 años de edad. Población pediátrica No se ha establecido la seguridad y eficacia de ceritinib en niños y adolescentes de hasta 18 años de edad. No se dispone de datos. Forma de administración Ceritinib es para uso por vía oral. Las cápsulas se deben administrar por vía oral, con comida, una vez al día, a la misma hora cada día. Es importante que ceritinib se tome con comida para alcanzar el nivel de exposición adecuado. La comida puede ser desde una comida ligera a una comida completa (ver sección 5.2). Las cápsulas se deben tragar enteras con agua y no se deben masticar ni triturar. Para los pacientes que presentan una situación médica concurrente y que no pueden tomar ceritinib con comida, consultar la sección 4.5.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.5 Interacción con otros medicamentos

Medicamentos que pueden aumentar las concentraciones de ceritinib en plasma Inhibidores potentes de CYP3A En voluntarios sanos, la administración concomitante de una dosis única de 450 mg de ceritinib en ayunas con ketoconazol (200 mg dos veces al día durante 14 días), un inhibidor potente de CYP3A/P-gp, supuso un aumento de 2,9 veces y de 1,2 veces en el AUCinf y Cmax de ceritinib, respectivamente, comparado a cuando se administra ceritinib solo. Se predijo mediante simulaciones que el AUC de ceritinib en el estado estacionario a dosis reducidas después de la administración concomitante de 200 mg de ketoconazol dos veces al día durante 14 días era similar al AUC en el estado estacionario de ceritinib solo. Se debe evitar el uso concomitante de inhibidores potentes de CYP3A durante el tratamiento con ceritinib. Si no es posible evitar el uso concomitante con inhibidores potentes de CYP3A (incluyendo, aunque no de forma exclusiva a ritonavir, saquinavir, telitromicina, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol y nefazodona), se debe reducir la dosis de ceritinib un tercio aproximadamente, redondeándola al múltiplo de la dosis de 150 mg más cercano. Después de la interrupción del inhibidor potente de CYP3A, se debe reanudar el tratamiento con ceritinib con la dosis que se tomaba antes de iniciar el inhibidor potente de CYP3A4. Inhibidores de P-gp De acuerdo a los datos in vitro, ceritinib es un sustrato de la glipoproteina P (P-gp) un transportador de flujo. Si ceritinib se administra con medicamentos que inhiben la P-gp, es probable un aumento de la concentración de ceritinib. Se debe tener precaución con el uso concomitante de inhibidores de P-gp y se debe controlar las RAMs cuidadosamente. Medicamentos que pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de ceritinib Inductores potentes de CYP3A y P-gp En individuos sanos, la administración concomitante de una dosis única de 750 mg de ceritinib en ayunas con rifampicina (600 mg diarios durante 14 días), un inductor potente de CYP3A/P-gp, supuso una disminución del 70% y 44% en el AUCinf and Cmax de ceritinib respectivamente, comparado a cuando ceritinib se administró solo. La administración de ceritinib con inductores potentes de CYP3A/P-gp disminuye las concentraciones plasmáticas de ceritinib. Se debe evitar el uso concomitante de inductores potentes de CYP3A; esto incluye, aunque no de forma exclusiva a carbamacepina, fenobarbital, fenitoina, rifabutina, rifampicina e hierba de San Juan (Hypericum perforatum).Se debe tener precaución con el uso concomitante de inductores de P-gp. Medicamentos que pueden afectar el pH gástrico Ceritinib muestra una solubilidad dependiente del pH y se vuelve poco soluble al aumentar el pH in vitro. Los agentes reductores de ácidos (p.ej. inhibidores de la bomba de protones, antagonistas del receptor H2, antiácidos) pueden alterar la solubilidad de ceritinib y reducir su biodisponibilidad. La administración conjunta de una dosis única de 750 mg de ceritinib en ayunas con un inhibidor de la bomba de protones (esomeprazol) 40 mg diarios durante 6 días en individuos sanos, en ayunas, disminuyó el AUC de ceritinib en un 76% y la Cmax en un 79%. El estudio de interacción fármaco-fármaco se diseñó para observar el impacto del inhibidor de la bomba de protones en el peor escenario, pero en la práctica clínica el impacto del inhibidor de la bomba de protones sobre la exposición a ceritinib parece ser menos pronunciado. No se ha llevado a cabo un estudio específico para evaluar el efecto de los agentes reductores de ácido gástrico sobre la biodisponibilidad de ceritinib en el estado estacionario. Se recomienda precaución con el uso concomitante de inhibidores de la bomba de protones, ya que se puede reducir la exposición a ceritinib. No existen datos con el uso concomitante de bloqueantes H2 o antiácidos. Sin embargo, el riesgo de una disminución clínicamente significativa en la biodisponibilidad de ceritinib es, posiblemente, menor con el uso concomitante de bloqueantes H2 si éstos se administran 10 horas antes o 2 horas después de la dosis de ceritinib, y con antiácidos si estos se administran 2 horas antes o 2 horas después de la dosis de ceritinib. Medicamentos a los que ceritinib puede alterar la concentración plasmática Sustratos de CYP3A y CYP2C9 De acuerdo a los datos in vitro, ceritinib inhibe de forma competitiva el metabolismo de un sustrato de CYP3A, midazolam, y un sustrado de CYP2C9, diclofenaco. También se observó una inhibición de CYP3A dependiente del tiempo. Ceritinib se ha clasificado como un inhibidor potente de CYP3A4 in vivo y tiene el potencial de interaccionar con medicamentos que se metabolizan por CYP3A, lo que puede suponer un aumento en las concentraciones plasmáticas del otro producto. La administración conjunta de una dosis única de midazolam (un sustrato sensible a CYP3A) después de 3 semanas de administración de ceritinib en pacientes (750 mg diarios en ayunas) aumentó el AUCinf (IC 90%) de midazolam unas 5,4 veces (4,6; 6,3) comparado con midazolam solo. Se debe evitar la administración conjunta de ceritinib con sustratos que se metabolizan principalmente mediante CYP3A o sustratos conocidos de CYP3A que tienen un estrecho margen terapéutico (p.ej. alfuzosina, amiodarona,astemizol, cisaprida, ciclosporina, dihidroergotamina, ergotamina, fentanilo, pimocida, quetiapina, quinidina, lovastatina, simvastatina, sildenafilo, midazolam, triazolam, tacrolimus, alfentanilo y sirolimus) y se deben utilizar medicamentos alternativos que sean menos sensibles a la inhibición de CYP3A si es posible. Si no se puede evitar, se debe considerar una reducción de dosis de los medicamentos administrados de forma conjunta que son sustratos de CYP3A con estrecho margen terapéutico. Ceritinib se ha clasificado como un inhibidor débil de CYP2C9 in vivo. La administración conjunta de una dosis única de warfarina (un sustrato de CYP2C9) después de 3 semanas de administración de ceritinib en pacientes (750 mg diarios en ayunas) aumentó el AUCinf (IC 90%) de S-warfarina en un 54% (36%; 75%) comparado con warfarina sola. Se debe evitar la administración conjunta de ceritinib con sustratos que se metabolizan principalmente mediante CYP2C9 o y sustratos conocidos de CYP2C9 que tienen un estrecho margen terapéutico (p.ej. fenitoina y warfarina). Si no se puede evitar, se debe considerar una reducción de dosis de los medicamentos que se administran de forma de forma conjunta que son sustratos de CYP2C9 con un estrecho margen terapéutico. Si no se puede evitar la administración concomitante con warfarina se puede considerar un aumento de la frecuencia del control del INR (“International normalized ratio”). Sustratos de CYP2A6 y CYP2E1 De acuerdo a los datos in vitro, ceritinib también inhibe CYP2A6 y CYP2E1 a concentraciones clínicamente relevantes. Por tanto, ceritinib puede tener el potencial de aumentar las concentraciones plasmáticas de medicamentos administrados de forma concomitante que son metabolizados de forma predominante por estas enzimas. Se debe tener precuación con el uso concomitante de sustratos de CYP2A6 y CYP2E1 y controlar cuidadosamente las RAMs. No puede descartarse por completo el riesgo de inducción de otras enzimas reguladas por PXR además del CYP3A4. La efectividad de la administración concomitante de anticonceptivos orales puede verse reducida. Medicamentos que son sustratos de transportadores De acuerdo a los datos in vitro, ceritinib no inhibe los transportadores de flujo apical, MRP2, los transportadores de recaptación hepática OATP1B1 o OATP1B3, los transportadores de recaptación aniónica orgánica renal OAT1 y OAT3 o transportadores de recaptación de aniones orgánicos OCT1 o OCT2 a concentraciones clínicamente relevantes. Por lo tanto, es poco probable que aparezcan interacciones clínicas fármaco-fármaco como resultado de la inhibición de sustratos mediada por ceritinib para estos transportadores. . Según los datos in vitro, se espera que ceritinib inhiba el P-gp y BCRP a nivel intestinal a concentraciones clínicamente significativas. Por consiguiente, ceritinib puede tener la capacidad de aumentar las concentraciones plasmáticas de medicamentos administrados de forma conjunta y transportados por estas proteínas. Se debe tener precaución a la hora de utilizar concomitantemente sustratos del BCRP (p.ej.: rosuvastina, topotecán, sulfasalazina) y sustratos del P-pg (digoxina, dabigatrán, colchicina, pravastatina) y vigilar cuidadosamente las RAMs. Interacciones farmacodinámicas En los ensayos clínicos se observó prolongación del intervalo QT con ceritinib. Por tanto, ceritinib se debe usar con precaución en pacientes que tienen o pueden desarrollar una prolongación del intervalo QT, incluyendo aquellos pacientes que toman medicamentos antiarrítmicos clase I (como quinidina, procainamida, disopiramida) o clase III (amiodarona, sotalol, dofelitida, ibutilida) u otros medicamentos que pueden provocar una prolongación del intervalo QT como domperidona, droperidol, cloroquina, halofantrina, claritromicina, haloperidol, metadona, cisaprida y moxifloxacino. La monitorización del intervalo QT está indicada en el caso de que se combinen estos medicamentos (ver secciones 4.2 y 4.4). Interacciones con alimentos/bebida Ceritinib se debe tomar con comida. La biodisponibilidad de ceritinib aumenta en presencia de alimentos. Para pacientes que presentan una situación médica concurrente y no pueden toma ceritinib con comida, ceritinib se puede tomar con el estómago vacío como pauta de tratamiento continuada alternativa, según la cual la comida se debe tomar al menos dos horas antes y una hora después de la dosis. Los pacientes no deben alternar el tratamiento tomándolo sin comida o con comida. Se debe ajustar la dosis adecuadamente, es decir para pacientes tratados con 450 mg o 300 mg con comida, se debe aumentar la dosis a 750 mg o 450 mg tomados con el estómago vacío, respectivamente (ver sección 5.2) y para pacientes tratados con 150 mg con comida el tratamiento se debe interrumpir de forma definitiva. Para sucesivos ajustes de dosis y recomendaciones de manejo de RAs, se debe seguir la tabla 1 (ver sección 4.2). La dosis máxima permitida en condiciones de ayunas es de 750 mg (ver sección 5.2). Se debe explicar a los pacientes que deben evitar tomar pomelo y zumo de pomelo puesto que puede inhibir el CYP3A en la pared del intestino y puede aumentar la biodisponibilidad de ceritinib.