BRIVIACT 10 MG/ML SOLUCION ORAL

4.1 Indicaciones terapéuticas

Briviact está indicado como terapia concomitante en el tratamiento de las crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria en adultos, adolescentes y niños a partir de 2 años de edad con epilepsia.

4.2 Posología y forma de administración

Posología El médico debe prescribir la formulación y concentración más apropiadas según el peso y la dosis. Se recomienda al progenitor o cuidador administrar la solución oral de Briviact con el dispositivo de medición (jeringa dosificadora oral de 10 ml, o 5 ml) incluida en la caja de cartón. La posología recomendada para adultos, adolescentes y niños a partir de 2 años se resume en la siguiente tabla. La dosis se debe administrar en dos dosis iguales, con 12 horas de diferencia aproximadamente. Dosis inicial recomendada Dosis de mantenimiento recomendada Intervalo de dosis terapéutico* Adolescentes y niños a partir de 50 kg de peso, y adultos 50 mg/día (o 100 mg/día)** 100 mg/día 50 - 200 mg/día Adolescentes y niños de entre 20 kg y menos de 50 kg de peso 1 mg/kg/día (hasta 2 mg/kg/día)** 2 mg/kg/día 1 – 4 mg/kg/día Niños de entre 10 kg y menos de 20 kg de peso 1 mg/kg/día (hasta 2,5 mg/kg/día)** 2,5 mg/kg/día 1 – 5 mg/kg/día * En función de la respuesta de cada paciente, la dosis puede ajustarse dentro de este rango de dosis eficaz. ** En función de la evaluación del médico sobre la necesidad de controlar las convulsiones. Adultos La dosis de inicio recomendada es 50 mg/día ó 100 mg/día, según la evaluación del médico de la necesidad de control de la crisis frente a los posibles efectos adversos. La dosis se puede ajustar en función de la respuesta individual y de la tolerabilidad del paciente en un rango de dosis eficaz de 50 mg/día a 200 mg/día. Adolescentes y niños que pesen 50 kg o más La dosis de inicio recomendada es de 50 mg/día. Brivaracetam se puede iniciar también con 100 mg/día según la evaluación del médico de la necesidad de control de la crisis. La dosis de mantenimiento recomendada es de 100 mg/día. En función de la respuesta individual del paciente, la dosis se puede ajustar dentro del rango de dosis eficaz de 50 mg/día a 200 mg/día. Adolescentes y niños que pesen entre 20 kg y menos de 50 kg La dosis de inicio recomendada es de 1 mg/kg/día. Brivaracetam se puede iniciar también con dosis de hasta 2 mg/kg/día según la evaluación del médico de la necesidad de control de la crisis. La dosis de mantenimiento recomendada es de 2 mg/kg/día. En función de la respuesta individual del paciente, la dosis se puede ajustar dentro del rango de dosis eficaz de 1 mg/kg/día a 4 mg/kg/día. Niños que pesen entre 10 kg y menos de 20 kg La dosis de inicio recomendada es de 1 mg/kg/día. Brivaracetam se puede iniciar también con dosis de hasta 2,5 mg/kg/día según la evaluación del médico de la necesidad de control de la crisis. La dosis de mantenimiento recomendada es de 2,5 mg/kg/día. En función de la respuesta de cada paciente, la dosis se puede ajustar dentro del rango de dosis eficaz de 1 mg/kg/día a 5 mg/kg/día. La dosis por toma de cada paciente se debe calcular mediante la siguiente fórmula: Volumen por administración (ml) = [peso (kg) x dosis diaria (mg/kg/día)] x 0,05 La solución oral de Briviact se suministra con: una jeringa de 5 ml (marcas de graduación azules) graduada en incrementos de 0,1 ml (cada incremento de 0,1 ml corresponde a 1 mg de brivaracetam). Se muestran graduaciones adicionales a 0,25 ml y 0,75 ml a partir de 0,25 ml hasta 5 ml. una jeringa de 10 ml (marcas de graduación negras) graduada en incrementos de 0,25 ml (cada incremento de 0,25 ml corresponde a 2,5 mg de brivaracetam). El médico debe indicar al paciente la jeringa adecuada que debe usar. Si la dosis calculada por toma es de 5 mg (1 ml) o más y hasta 50 mg (5 ml), se debe utilizar la jeringa oral de 5 ml. Si la dosis calculada por toma es superior a 50 mg (5 ml), se debe utilizar la jeringa oral más grande de 10 ml. La dosis calculada debe redondearse al incremento graduado más cercano. Si la dosis calculada es equidistante entre dos incrementos graduados, se debe utilizar el incremento graduado mayor. En la tabla siguiente se dan ejemplos de volúmenes de solución oral por toma en función de la dosis prescrita y el peso corporal. El volumen preciso de solución oral se calculará según el peso corporal exacto del niño. Tenga en cuenta que la dosis se limita a las graduaciones disponibles de las jeringas. Por ejemplo, para un paciente que necesita una dosis de 2,15 ml, el volumen aplicado debe redondearse al alza a 2,2 ml, ya que la jeringa de 5 ml solo puede administrar 2,1 ml o 2,2 ml. Asimismo, debe redondearse a la baja un volumen de 1,13 ml a un volumen administrado de 1,1 ml. Volúmenes de solución oral que deben tomarse por administración para adolescentes y niños que pesen 50 kg o más, y adultos Dosis prescrita Para una dosis de 50 mg/día 25 mg/toma Para una dosis de 100 mg/día 50 mg/toma Para una dosis de 150 mg/día 75 mg/toma Para una dosis de 200 mg/día 100 mg/toma Jeringa recomendada 5 ml 10 ml Peso Volumen administrado Volumen administrado 50 kg o más 2,5 ml (25 mg) 5 ml (50 mg) 7,5 ml (75 mg) 10 ml (100 mg) Volúmenes de solución oral por toma administrada para adolescentes y niños que pesen de 20 kg a menos de 50 kg Dosis prescrita Para una dosis de 1 mg/kg/día 0,05 ml/kg/toma (que corresponden a 0,5 mg/kg/toma) Para una dosis de 2 mg/kg/día 0,1 ml/kg/toma (que corresponden a 1 mg/kg/toma) Para una dosis de 3 mg/kg/día 0,15 ml/kg/toma (que corresponden a 1,5 mg/kg/toma) Para una dosis de 4 mg/kg/día 0,2 ml/kg/toma (que corresponden a 2 mg/kg/toma) Jeringa recomendada 5 ml 5 ml o 10 ml* Peso Volumen administrado Volumen administrado 20 kg 1 ml (10 mg) 2 ml (20 mg) 3 ml (30 mg) 4 ml (40 mg) 25 kg 1,25 ml (12,5 mg) 2,5 ml (25 mg) 3,75 ml (37,5 mg) 5 ml (50 mg) 30 kg 1,5 ml (15 mg) 3 ml (30 mg) 4,5 ml (45 mg) 6 ml* (60 mg) 35 kg 1,75 ml (17,5 mg) 3,5 ml (35 mg) 5,25 ml* (52,5 mg) 7 ml* (70 mg) 40 kg 2 ml (20 mg) 4 ml (40 mg) 6 ml* (60 mg) 8 ml* (80 mg) 45 kg 2,25 ml (22,5 mg) 4,5 ml (45 mg) 6,75 ml* (67,5 mg) 9 ml* (90 mg) * Para volúmenes superiores a 5 ml y hasta 10 ml, se debe indicar al paciente que utilice la jeringa oral de 10 ml Volúmenes de solución oral que deben tomarse por administración para adolescentes y niños que pesen de 10 kg a menos de 20 kg Dosis prescrita Para una dosis de 1 mg/kg/día 0,05 ml/kg/toma (que corresponden a 0,5 mg/kg/toma) Para una dosis de 2.5 mg/kg/día 0,125 ml/kg/toma (que corresponden a 1,25 mg/kg/toma) Para una dosis de 3 mg/kg/día 0,15 ml/kg/toma (que corresponden a 1,5 mg/kg/toma) Para una dosis de 4 mg/kg/día 0,2 ml/kg/toma (que corresponden a 2 mg/kg/toma) Para una dosis de 5 mg/kg/día 0,25 ml/kg/toma (que corresponden a 2,5 mg/kg/toma) Jeringa recomendada: 5 ml Peso Volumen administrado 10 kg 0,5 ml (5 mg) 1,25 ml (12,5 mg) 1,5 ml (15 mg) 2 ml (20 mg) 2,5 ml (25 mg) 12 kg 0,6 ml (6 mg) 1,5 ml (15 mg) 1,8 ml (18 mg) 2,4 ml (24 mg) 3,0 ml (30 mg) 14 kg 0,7 ml (7 mg) 1,75 ml (17,5 mg) 2,1 ml (21 mg) 2,8 ml (28 mg) 3,5 ml (35 mg) 15 kg 0,75 ml (7,5 mg) 1,9 ml (19,0 mg) 2,25 ml (22,5 mg) 3 ml (30 mg) 3,75 ml (37,5 mg) Dosis olvidadas Si el paciente se olvida de tomar una o más dosis, se recomienda que tome una única dosis tan pronto como se acuerde y que tome la siguiente dosis a su hora normal por la mañana o por la noche. Esto puede evitar que la concentración plasmática de brivaracetam caiga por debajo del nivel de eficacia y que ocurran crisis repentinas. Suspensión del tratamiento Para pacientes a partir de 16 años de edad, si se tiene que suspender el tratamiento con brivaracetam, se recomienda reducir gradualmente la dosis hasta 50 mg/día semanalmente. Para pacientes menores de 16 años de edad, si se tiene que suspender el tratamiento con brivaracetam, se recomienda reducir la dosis hasta un máximo de la mitad de la dosis cada semana hasta alcanzar una dosis de 1 mg/kg/día (para pacientes con peso corporal inferior a 50 kg) o 50 mg/día (para pacientes con peso corporal de 50 kg o superior). Después de 1 semana de tratamiento con 50 mg/día, se recomienda una última semana de tratamiento con una dosis de 20 mg/día. Poblaciones especiales Pacientes de edad avanzada (a partir de 65 años) No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada (ver la sección 5.2). La experiencia clínica en pacientes ≥65 años es escasa. Insuficiencia renal No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal (ver la sección 5.2). Brivaracetam no está recomendado en pacientes con enfermedad renal en fase final sometidos a diálisis debido a la falta de datos. Según los datos en adultos, no es necesario ajustar la dosis en los pacientes pediátricos con insuficiencia renal. No se dispone de datos clínicos en pacientes pediátricos con insuficiencia renal. Insuficiencia hepática En pacientes adultos con enfermedad hepática crónica la exposición a brivaracetam estuvo aumentada. En pacientes con insuficiencia hepática, se recomiendan las siguientes dosis ajustadas, administradas en 2 dosis divididas, con 12 horas de diferencia aproximadamente, para todas las etapas de la insuficiencia hepática (ver secciones 4.4 y 5.2). No se dispone de datos clínicos en pacientes pediátricos con insuficiencia hepática. Edad y peso corporal Dosis inicial recomendada Dosis maxima diaria recomendada Adolescentes y niños que pesen 50 kg o más, y adultos 50 mg/día 150 mg/día Adolescentes y niños que pesen entre 20 kg y menos de 50 kg 1 mg/kg/día 3 mg/kg/día Niños que pesen entre 10 kg y menos de 20 kg 1 mg/kg/día 4 mg/kg/día Pacientes pediátricos menores de 2 años de edad. No se ha establecido todavía la eficacia de brivaracetam en pacientes pediátricos menores de 2 años. Los datos actualmente disponibles se describen en las secciones 4.8, 5.1 y 5.2, sin embargo no se puede hacer una recomendación posológica. Forma de administración La solución oral de brivaracetam puede diluirse en agua o zumo poco antes de su administración y se puede tomar con o sin alimentos (ver la sección 5.2). Cuando se administre brivaracetam solución oral puede utilizarse una sonda nasogátrica o una sonda de gastrostomía. La solución oral de brivaracetam se suministra con una jeringa dosificadora oral de 5 ml y de 10 ml con su adaptador. Las instrucciones de uso se indican en el prospecto.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo, a otros derivados de la pirrolidona o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.5 Interacción con otros medicamentos

Los estudios formales de interacción se han realizado sólo en adultos. Interacciones farmacodinámicas Tratamiento concomitante con levetiracetam En los ensayos clínicos, aunque los datos fueron limitados, no se observó beneficio de brivaracetam frente a placebo en pacientes que estaban tomando levetiracetam de forma concomitante. No se observaron problemas de seguridad o tolerabilidad adicionales (ver la sección 5.1). Interacción con alcohol En un estudio de interacción farmacocinético y farmacodinámico entre una dosis única de brivaracetam de 200 mg y una perfusión continua de etanol de 0,6 g/l en sujetos sanos, no hubo interacción farmacocinética, pero brivaracetam aproximadamente dobló el efecto del alcohol sobre la función psicomotora, la atención y la memoria. No se recomienda tomar brivaracetam con alcohol. Interacciones farmacocinéticas Efectos de otros medicamentos sobre la farmacocinética de brivaracetam Datos in vitro sugieren que brivaracetam tiene un potencial de interacción bajo. La principal ruta de eliminación de brivaracetam es por hidrólisis independiente de CYP. Una segunda ruta de eliminación incluye hidroxilación, mediada por CYP2C19 (ver la sección 5.2). Las concentraciones plasmáticas de brivaracetam pueden aumentar cuando se administra conjuntamente con inhibidores potentes del CYP2C19 (ej. fluconazol, fluvoxamina), pero el riesgo de una interacción mediada por el CYP2C19 clínicamente relevante se considera bajo. Existen escasos datos clínicos disponibles según los cuales la administración conjunta de cannabidiol puede aumentar la exposición plasmática de brivaracetam, posiblemente a través de la inhibición de CYP2C19, pero su relevancia clínica es incierta. Rifampicina La administración concomitante con el inductor enzimático potente rifampicina (600 mg/día durante 5 días) en sujetos sanos disminuye el área bajo la curva de concentraciones plasmáticas (AUC) de brivaracetam en un 45%. Los médicos prescriptores deben considerar un ajuste de la dosis de brivaracetam en pacientes que estén empezando o terminando un tratamiento con rifampicina. Medicamentos antiepilépticos inductores enzimáticos potentes Las concentraciones plasmáticas de brivaracetam disminuyen cuando se administra conjuntamente con medicamentos antiepilépticos inductores enzimáticos potentes (carbamazepina, fenobarbital, fenitoína) pero no se requiere ajuste de dosis (ver tabla 1). Otros inductores enzimáticos Otros inductores enzimáticos potentes (como la Hierba de San Juan (Hypericum perforatum)) también pueden disminuir la exposición sistémica de brivaracetam. Por tanto, se debe iniciar o finalizar el tratamiento con la hierba de San Juan con precaución. Efectos de brivaracetam sobre otros medicamentos Brivaracetam a dosis de 50 o 150 mg/día no afectó el área bajo la curva (AUC) de midazolam (metabolizado por CYP3A4). El riesgo de interacciones CYP3A4 clínicamente relevantes se considera bajo. Estudios in vitro han mostrado que brivaracetam no inhibe o inhibe muy poco las isoformas de CYP450 excepto la CYP2C19. Brivaracetam puede aumentar las concentraciones plasmáticas de los medicamentos metabolizados por CYP2C19 (ej. lansoprazol, omeprazol, diazepam). Cuando se ensayó in vitro brivaracetam no indujo el CYP1A1/2 pero indujo moderadamente el CYP3A4 y CYP2B6. No se encontró inducción del CYP3A4 in vivo (ver midazolam más arriba). La inducción del CYP2B6 no se ha investigado in vivo y brivaracetam puede reducir las concentraciones plasmáticas de medicamentos metabolizados por CYP2B6 (ej. efavirenz). In vitro, estudios de interacción para determinar los posibles efectos inhibitorios sobre los transportadores concluyeron que no hubo efectos clínicamente relevantes excepto por OAT3.In vitro, Brivaracetam inhibe OAT3 con la mitad de la concentración máxima inhibitoria 42 veces superior que la Cmáx a la dosis clínica más alta. Brivaracetam 200 mg/día puede aumentar las concentraciones plasmáticas de los medicamentos transportados por OAT3. Medicamentos antiepilépticos Las posibles interacciones entre brivaracetam (50 mg/día a 200 mg/día) y otros medicamentos antiepilépticos se investigaron en un análisis conjunto de las concentraciones plasmáticas del medicamento de todos los estudios clínicos fase 2-3, en un análisis farmacocinético de la población de los ensayos fase 2-3 controlados con placebo, y en ensayos de interacción farmacológica (para los siguientes medicamentos antiepilépticos: carbamazepina, lamotrigina, fenitoína y topiramato). El efecto de las interacciones sobre las concentraciones plasmáticas se resume en la tabla 1 (aumento se indica como “↑” y disminución como “↓”, área bajo la curva de concentración plasmática frente al tiempo como “AUC” y concentración máxima observada como Cmáx). Tabla 1: Interacciones farmacocinéticas entre brivaracetam y otros medicamentos antiepilépticos Medicamentos antiepilépticos administrados de forma conjunta Influencia de los medicamentos antiepilépticos sobre la concentración plasmática de brivaracetam Influencia de brivaracetam sobre la concentración plasmática de los medicamentos antiepilépticos Carbamazepina AUC 29% ↓ Cmáx 13%↓ No se requiere ajuste de dosis Carbamazepina - Ninguna Carbamazepina-epóxido ↑ (Ver más abajo) No se requiere ajuste de dosis. Clobazam No hay datos disponibles Ninguna Clonazepam No hay datos disponibles Ninguna Lacosamida No hay datos disponibles Ninguna Lamotrigina Ninguna Ninguna Levetiracetam Ninguna Ninguna Oxcarbazepina Ninguna Ninguna (derivado monohidroxi, MHD) Fenobarbital AUC 19% ↓ No se requiere ajuste de dosis Ninguna Fenitoína AUC 21% ↓ No se requiere ajuste de dosis Ninguna a AUC 20% ↑ a Cmáx 20% ↑ Pregabalina No hay datos disponibles Ninguna Topiramato Ninguna Ninguna Ácido valproico Ninguna Ninguna Zonisamida No hay datos disponibles Ninguna a de acuerdo a un estudio que implica la administración de una dosis supraterapéutica de brivaracetam de 400 mg/día Carbamazepina Brivaracetam es un inhibidor moderado reversible de la epóxido hidrolasa lo que conlleva a un aumento de la concentración de carbamazepina epóxido, un metabolito activo de carbamazepina. En estudios clínicos controlados, las concentraciones plasmáticas de carbamazepina epóxido aumentaron una media del 37%, 62% y 98% con una pequeña variabilidad a dosis de brivaracetam de 50 mg/día, 100 mg/día y 200 mg/día respectivamente. No se observaron riesgos de seguridad. No hubo efecto aditivo de brivaracetam y valproato sobre el AUC de carbamazepina epóxido. Anticonceptivos orales La administración concomitante de brivaracetam (100 mg/día) con anticonceptivos orales que contienen etinilestradiol (0,03 mg) y levonorgestrel (0,15 mg) no influyó en la farmacocinética de ninguna de las sustancias. Cuando brivaracetam se administró a una dosis de 400 mg/día (dos veces la dosis diaria máxima recomendada) conjuntamente con un anticonceptivo oral conteniendo etinilestradiol (0,03 mg) y levonorgestrel (0,15 mg), se observó una disminución en las áreas bajo la curva (AUCs) de los estrógenos y la progestina del 27% y 23% respectivamente, sin impacto sobre la supresión de la ovulación. No hubo cambio, en general, en los perfiles de concentración-tiempo de los marcadores endógenos estradiol, progesterona, hormona luteinizante (LH), hormona estimulante del folículo (FSH) y globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG).