KAFTRIO 37,5 MG/25 MG/50 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA

4.1 Indicaciones terapéuticas

Kaftrio comprimidos está indicado en una pauta de administración combinada con ivacaftor para el tratamiento de la fibrosis quística (FQ) en pacientes a partir de 6 años de edad con al menos una mutación que no sea de Clase I en el gen regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) (ver las secciones 4.2 y 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

Únicamente los profesionales sanitarios con experiencia en el tratamiento de la FQ deben prescribir Kaftrio. Si se desconoce el genotipo del paciente, se debe utilizar un método de genotipificación exacto y validado para confirmar la presencia de al menos una mutación en CFTR que responde al tratamiento en función de los datos clínicos y/o in vitro (con un ensayo de genotipo) (ver sección 5.1). Kaftrio solo se debe utilizar en pacientes diagnosticados de FQ. El diagnóstico de FQ se debe realizar de acuerdo con las guías diagnósticas y el criterio clínico. Hay un número limitado de pacientes que presentan mutaciones no enumeradas en la Tabla 5 que pueden responder a Kaftrio. En estos casos, se puede considerar el uso de Kaftrio cuando el médico considere que los posibles beneficios superan los posibles riesgos y bajo una estrecha supervisión médica. Esto excluye a los pacientes con dos mutaciones de clase I (nulas) (mutaciones que se sabe que no producen la proteína CFTR), ya que no se espera que respondan al tratamiento modulador (ver las secciones 4.1, 4.4 y 5.1). Se recomienda un control de las aminotransferasas (ALAT y ASAT) y de la bilirrubina total en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento, cada 3 meses durante el primer año de tratamiento y anualmente a partir de entonces. En pacientes con antecedentes de enfermedad hepática o aumento de las aminotransferasas, se debe considerar un control más frecuente (ver sección 4.4). Posología Los pacientes adultos y pediátricos a partir de 6 años de edad deben ser tratados según la Tabla 1. Tabla 1: Recomendaciones posológicas para pacientes a partir de 6 años de edad Edad Peso Dosis de la mañana Dosis de la noche 6 años a <12 años <30 kg Dos comprimidos de 37,5 mg de ivacaftor/25 mg de tezacaftor/50 mg de elexacaftor Un comprimido de 75 mg de ivacaftor 6 años a <12 años ≥30 kg Dos comprimidos de 75 mg de ivacaftor/50 mg de tezacaftor/100 mg de elexacaftor Un comprimido de 150 mg de ivacaftor A partir de 12 años de edad - Dos comprimidos de 75 mg de ivacaftor/50 mg de tezacaftor/100 mg de elexacaftor Un comprimido de 150 mg de ivacaftor La dosis de la mañana y la dosis de la noche se deben tomar con un intervalo de 12 horas aproximadamente y con alimentos que contengan grasas (ver Forma de administración). Dosis olvidadas Si han transcurrido 6 horas o menos desde la dosis olvidada de la mañana o de la noche, el paciente se debe tomar la dosis olvidada lo antes posible y continuar con la pauta original. Si han transcurrido más de 6 horas desde: la dosis olvidada de la mañana, el paciente se debe tomar la dosis olvidada lo antes posible y no debe tomar la dosis de la noche. Se debe tomar la siguiente dosis programada de la mañana a la hora habitual; O la dosis olvidada de la noche, el paciente no debe tomar la dosis olvidada. Se debe tomar la siguiente dosis programada de la mañana a la hora habitual. Las dosis de la mañana y de la noche no se deben tomar al mismo tiempo. Uso concomitante de inhibidores de CYP3A En administración concomitante con inhibidores moderados de CYP3A (p. ej., fluconazol, eritromicina, verapamilo) o con inhibidores potentes de CYP3A (p. ej., ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, telitromicina y claritromicina), la dosis se debe reducir conforme a la Tabla 2 (ver las secciones 4.4 y 4.5). Tabla 2: Pauta posológica en el uso concomitante con inhibidores moderados y potentes de CYP3A Edad Peso Inhibidores moderados de CYP3A Inhibidores potentes de CYP3A 6 años a <12 años <30 kg Alternar cada día: dos comprimidos de 37,5 mg de ivacaftor/25 mg de tezacaftor/50 mg de elexacaftor el primer día un comprimido de 75 mg de ivacaftor al día siguiente Ninguna dosis de ivacaftor por la noche. Dos comprimidos de 37,5 mg de ivacaftor/25 mg de tezacaftor/50 mg de elexacaftor dos veces a la semana, con un intervalo de 3 a 4 días aproximadamente. Ninguna dosis de ivacaftor por la noche. 6 años a <12 años ≥30 kg Alternar cada día: dos comprimidos de 75 mg de ivacaftor/50 mg de tezacaftor/100 mg de elexacaftor el primer día un comprimido de 150 mg de ivacaftor al día siguiente Ninguna dosis de ivacaftor por la noche. Dos comprimidos de 75 mg de ivacaftor/50 mg de tezacaftor/100 mg de elexacaftor dos veces a la semana, con un intervalo de 3 a 4 días aproximadamente. Ninguna dosis de ivacaftor por la noche. A partir de 12 años - Alternar cada día: dos comprimidos de 75 mg de ivacaftor/50 mg de tezacaftor/100 mg de elexacaftor el primer día un comprimido de 150 mg de ivacaftor al día siguiente Ninguna dosis de ivacaftor por la noche. Dos comprimidos de 75 mg de ivacaftor/50 mg de tezacaftor/100 mg de elexacaftor dos veces a la semana, con un intervalo de 3 a 4 días aproximadamente. Ninguna dosis de ivacaftor por la noche. Poblaciones especiales Población de edad avanzada No se recomienda ajustar la dosis en esta población de pacientes de edad avanzada (ver las secciones 4.4, 4.8 y 5.2). Insuficiencia hepática No se recomienda el tratamiento de pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child‑Pugh Clase B). Para los pacientes con insuficiencia hepática moderada, solo se debe considerar el uso de Kaftrio cuando haya una necesidad médica clara y los beneficios esperados superen los riesgos. Si se utiliza, se debe utilizar con precaución a una dosis reducida (ver la Tabla 3). No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child‑Pugh Clase C), pero se espera que la exposición sea mayor que en los pacientes con insuficiencia hepática moderada. Los pacientes con insuficiencia hepática grave no deben ser tratados con Kaftrio. No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child‑Pugh Clase A) (ver la Tabla 3) (ver las secciones 4.4 y 5.2). Tabla 3: Recomendación de uso en pacientes a partir de 6 años de edad con insuficiencia hepática Edad Peso Leve (Child‑ Pugh Clase A) Moderada (Child‑Pugh Clase B) Grave (Child‑Pugh Clase C) 6 años a <12 años <30 kg No es necesario ajustar la dosis No se recomienda el uso. Únicamente se debe considerar el tratamiento en pacientes con insuficiencia hepática moderada cuando exista una clara necesidad médica y se espere que los beneficios superen los riesgos. Si se utiliza, Kaftrio se debe usar con precaución a una dosis reducida, de la siguiente manera: día 1: dos comprimidos de 37,5 mg de ivacaftor/25 mg de tezacaftor/50 mg de elexacaftor por la mañana día 2: un comprimido de 37,5 mg de ivacaftor/25 mg de tezacaftor/50 mg de elexacaftor por la mañana A partir de entonces, continuar alternando la administración del día 1 y del día 2. No se debe tomar la dosis de la noche del comprimido de ivacaftor. No se debe utilizar 6 años a <12 años ≥30 kg No es necesario ajustar la dosis No se recomienda el uso. Únicamente se debe considerar el tratamiento en pacientes con insuficiencia hepática moderada cuando exista una clara necesidad médica y se espere que los beneficios superen los riesgos. Si se utiliza, Kaftrio se debe usar con precaución a una dosis reducida, de la siguiente manera: día 1: dos comprimidos de 75 mg de ivacaftor/50 mg de tezacaftor/100 mg de elexacaftor por la mañana día 2: un comprimido de 75 mg de ivacaftor/50 mg de tezacaftor/100 mg de elexacaftor por la mañana A partir de entonces, continuar alternando la administración del día 1 y del día 2. No se debe tomar la dosis de la noche del comprimido de ivacaftor. No se debe utilizar A partir de 12 años - No es necesario ajustar la dosis No se recomienda el uso. Únicamente se debe considerar el tratamiento en pacientes con insuficiencia hepática moderada cuando exista una clara necesidad médica y se espere que los beneficios superen los riesgos. Si se utiliza, Kaftrio se debe usar con precaución a una dosis reducida, de la siguiente manera: día 1: dos comprimidos de 75 mg de ivacaftor/50 mg de tezacaftor/100 mg de elexacaftor por la mañana día 2: un comprimido de 75 mg de ivacaftor/50 mg de tezacaftor/100 mg de elexacaftor por la mañana A partir de entonces, continuar alternando la administración del día 1 y del día 2. No se debe tomar la dosis de la noche del comprimido de ivacaftor. No se debe utilizar Insuficiencia renal No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. No hay experiencia en pacientes con insuficiencia renal grave o enfermedad renal terminal (ver las secciones 4.4 y 5.2). Población pediátrica No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Kaftrio en combinación con ivacaftor (IVA) en niños menores de 2 años. No se dispone de datos Forma de administración Vía oral. Se debe indicar a los pacientes que ingieran los comprimidos enteros. Los comprimidos no se deben masticar, triturar ni partir antes de tomarlos, ya que actualmente no hay datos clínicos que respalden otras formas de administración; no se recomienda masticar ni triturar el comprimido Kaftrio se debe tomar con alimentos que contengan grasas. Ejemplos de comidas o aperitivos que contienen grasas son los preparados con mantequilla o aceites, o los que contienen huevos, quesos, frutos secos, leche entera o carnes (ver sección 5.2). Se deben evitar los alimentos o bebidas que contienen pomelo durante el tratamiento con Kaftrio (ver sección 4.5).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al (a los) principio(s) activo(s) o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.5 Interacción con otros medicamentos

Medicamentos que afectan a la farmacocinética de ELX, TEZ y/o IVA Inductores de CYP3A ELX, TEZ e IVA son sustratos de CYP3A (IVA es un sustrato sensible de CYP3A). El uso concomitante de inductores potentes de CYP3A puede reducir las exposiciones y, por lo tanto, reducir la eficacia de IVA/TEZ/ELX. La administración conjunta de IVA con rifampicina, un inductor potente de CYP3A, disminuyó significativamente el área bajo la curva (AUC) de IVA en un 89 %. Asimismo, se espera que disminuyan las exposiciones a ELX y TEZ durante la administración conjunta con inductores potentes de CYP3A; por lo tanto, no se recomienda la administración conjunta con inductores potentes de CYP3A (ver sección 4.4). Ejemplos de inductores potentes de CYP3A: rifampicina, rifabutina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoína y hierba de san Juan (Hypericum perforatum) Inhibidores de CYP3A La administración conjunta con itraconazol, un inhibidor potente de CYP3A, aumentó el AUC de ELX en 2,8 veces y el AUC de TEZ entre 4,0 y 4,5 veces. Cuando se administró junto con itraconazol y ketoconazol, aumentó el AUC de IVA en 15,6 veces y 8,5 veces, respectivamente. Se debe reducir la dosis de IVA/TEZ/ELX y de IVA si se administran junto con inhibidores potentes de CYP3A (ver la Tabla 2 en la sección 4.2 y la sección 4.4). Ejemplos de inhibidores potentes de CYP3A: ketoconazol, itraconazol, posaconazol y voriconazol telitromicina y claritromicina Las simulaciones indicaron que la administración conjunta con los inhibidores moderados de CYP3A fluconazol, eritromicina y verapamilo puede aumentar el AUC de ELX y TEZ entre 1,9 y 2,3 veces aproximadamente. La administración conjunta con fluconazol aumentó el AUC de IVA en 2,9 veces. Se debe reducir la dosis de IVA/TEZ/ELX y de IVA si se administran junto con inhibidores moderados de CYP3A (ver la Tabla 2 en la sección 4.2 y la sección 4.4). Ejemplos de inhibidores moderados de CYP3A: fluconazol eritromicina La administración conjunta con zumo de pomelo, que contiene uno o más componentes que inhiben de forma moderada CYP3A, puede aumentar la exposición de ELX, TEZ y de IVA. Se deben evitar los alimentos o bebidas que contengan pomelo durante el tratamiento con IVA/TEZ/ELX e IVA (ver sección 4.2). Ciprofloxacino No se evaluó el uso concomitante de ELX/TEZ/IVA con ciprofloxacino. Sin embargo, ciprofloxacino no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la exposición de TEZ o IVA y no se espera que tenga un efecto clínicamente relevante sobre la exposición de ELX. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis durante la administración concomitante de IVA/TEZ/ELX con ciprofloxacino. Capacidad de interacción con los transportadores Los estudios in vitro mostraron que ELX es un sustrato de los transportadores del flujo de salida, la glicoproteína p (P‑gp) y la proteína de resistencia de cáncer de mama (BCRP), pero no es un sustrato de OATP1B1 u OATP1B3. Debido a su alta permeabilidad intrínseca y a la baja probabilidad de que se excrete de forma intacta, no se espera que el uso concomitante de inhibidores de P‑gp y BCRP afecte significativamente a la exposición a ELX. Los estudios in vitro mostraron que TEZ es un sustrato del transportador de captación, el polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP1B1), y de los transportadores del flujo de salida, la P‑gp y la BCRP. TEZ no es un sustrato de OATP1B3. Debido a su alta permeabilidad intrínseca y a la baja probabilidad de que se excrete de forma intacta, no se espera que el uso concomitante de inhibidores de OATP1B1, P‑gp o BCRP afecte significativamente a la exposición a TEZ. Sin embargo, la exposición a M2‑TEZ (un metabolito de TEZ) puede aumentar con los inhibidores de la P‑gp. Por lo tanto, se recomienda precaución cuando se utilicen inhibidores de la P‑gp (p. ej., ciclosporina) junto con IVA/TEZ/ELX. Los estudios in vitro mostraron que IVA no es un sustrato de OATP1B1, OATP1B3 o P‑gp. IVA y sus metabolitos son sustratos de BCRP in vitro. Debido a su alta permeabilidad intrínseca y a la baja probabilidad de que se excrete de forma intacta, no se espera que la administración conjunta de inhibidores de BCRP altere la exposición de IVA y de M1‑IVA ni tampoco se espera que cualquier posible cambio en las exposiciones de M6‑IVA sea clínicamente relevante. Medicamentos a los que afectan ELX, TEZ y/o IVA Sustratos de CYP2C9 IVA puede inhibir CYP2C9; por lo tanto, se recomienda controlar el índice internacional normalizado (INR) durante la administración conjunta de warfarina con IVA/TEZ/ELX e IVA. Otros medicamentos cuya exposición puede aumentar son glimepirida y glipizida; estos medicamentos se deben utilizar con precaución. Capacidad de interacción con los transportadores La administración conjunta de IVA o de TEZ/IVA con digoxina, un sustrato sensible de la P‑gp, aumentó el AUC de digoxina en 1,3 veces, lo que es coherente con la inhibición débil de la P‑gp por IVA. La administración de IVA/TEZ/ELX e IVA puede aumentar la exposición sistémica a los medicamentos que son sustratos sensibles de la P‑gp, lo que puede aumentar o prolongar su efecto terapéutico y sus reacciones adversas. Cuando se utilice junto con digoxina u otros sustratos de la P‑gp con estrecho índice terapéutico, como ciclosporina, everolimus, sirolimus y tacrolimus, se debe utilizar con precaución y se debe controlar adecuadamente a los pacientes. ELX y M23‑ELX inhiben la captación por OATP1B1 y OATP1B3 in vitro. TEZ/IVA aumentó el AUC de pitavastatina, un sustrato de OATP1B1, en 1,2 veces. La administración conjunta con IVA/TEZ/ELX en combinación con IVA puede aumentar las exposiciones de los medicamentos que son sustratos de estos transportadores, como las estatinas, gliburida, nateglinida y repaglinida. Cuando se utiliza de forma concomitante con sustratos de OATP1B1 u OATP1B3, se debe utilizar con precaución y se debe controlar adecuadamente a los pacientes. La bilirrubina es un sustrato de OATP1B1 y OATP1B3. En el estudio 445‑102, se observaron ligeros aumentos de la bilirrubina total media (cambio de hasta 4,0 µmol/l desde el valor basal). Este hallazgo es coherente con la inhibición in vitro de los transportadores de bilirrubina, OATP1B1 y OATP1B3, por ELX y M23‑ELX. ELX e IVA son inhibidores de BCRP. La administración conjunta de IVA/TEZ/ELX e IVA puede aumentar las exposiciones de los medicamentos que son sustratos de BCRP, como rosuvastatina. Cuando se utiliza de forma concomitante con sustratos de BCRP, se debe controlar adecuadamente a los pacientes. Anticonceptivos hormonales Se ha estudiado IVA/TEZ/ELX en combinación con IVA con etinilestradiol/levonorgestrel, y se observó que no tenía un efecto clínico significativo en la exposición al anticonceptivo oral. No se espera que IVA/TEZ/ELX e IVA afecten a la eficacia de los anticonceptivos orales. Población pediátrica Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos