RIVAROXABAN COMBIX 20 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA EFG

4.1 Indicaciones terapéuticas

Adultos Prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes adultos con fibrilación auricular no valvular, con uno o más factores de riesgo, como por ejemplo, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensión, edad ≥ 75 años, diabetes mellitus, ictus o ataque isquémico transitorio previos. Tratamiento de trombosis venosa profunda (TVP) y embolia pulmonar (EP), y prevención de TVP y EP recurrentes en adultos (véase la sección 4.4 respecto de los pacientes con EP hemodinámicamente inestables.) Población pediátrica Tratamiento del tromboembolismo venoso (TEV) y prevención de las recurrencias del TEV en niños y adolescentes menores de 18 años con un peso de entre 30 kg y 50 kg (Rivaroxabán Combix 15 mg) o peso superior a 50 kg (Rivaroxabán Combix 20 mg) después de al menos 5 días de tratamiento inicial con anticoagulación parenteral.

4.2 Posología y forma de administración

Posología Prevención del ictus y de la embolia sistémica en adultos La dosis recomendada es de 20 mg una vez al día, que es también la dosis máxima recomendada. El tratamiento con rivaroxabán debe continuarse a largo plazo siempre que el beneficio de la prevención del ictus y de la embolia sistémica sea superior al riesgo de hemorragia (ver sección 4.4). Si se olvida una dosis, el paciente debe tomar inmediatamente rivaroxabán y seguir al día siguiente con la dosis de una vez al día recomendada. La dosis no debe duplicarse en el mismo día para compensar una dosis olvidada. Tratamiento de TVP, tratamiento de EP y prevención de TVP y EP recurrentes en adultos La dosis recomendada para el tratamiento inicial de TVP aguda o EP es de 15 mg dos veces al día durante las primeras tres semanas, seguida de 20 mg una vez al día para el tratamiento continuo y la prevención de TVP y EP recurrentes. Se debe considerar una terapia de corta duración (al menos 3 meses) en los pacientes con TVP o EP provocados por los factores de riesgo transitorios importantes (es decir, cirugía o trauma mayor recientes). Se debe considerar una terapia de larga duración en los pacientes con TVP o EP provocada pero no relacionada con los factores de riesgo transitorios mayores, TVP o EP no provocada, o antecedentes de TVP o EP recurrentes. Cuando se indica la prevención prolongada de TVP y EP recurrentes (después de completar al menos 6 meses de terapia para TVP o EP), la dosis recomendada es de 10 mg una vez al día. En los pacientes cuyo riesgo de TVP o EP recurrentes es considerado alto, como aquellos con comorbilidades complicadas, o que han desarrollado TVP o EP recurrentes en prevención prolongada con rivaroxabán 10 mg una vez al día, una dosis de rivaroxabán 20 mg una vez al día debe ser considerada. La duración de la terapia y la selección de la dosis deben individualizarse después de una evaluación cuidadosa del beneficio del tratamiento frente al riesgo de sangrado (véase la sección 4.4). Período de tiempo Pauta posológica Dosis diaria total Tratamiento y prevención de TVP y EP recurrentes Día 1-21 15 mg dos veces al día 30 mg Desde el día 22 20 mg una vez al día 20 mg Prevención de TVP y EP recurrentes Después de completar al menos 6 meses de terapia para TVP o EP 10 mg una vez al día o 20 mg una vez al día 10 mg o 20 mg Para respaldar el cambio de dosis de 15 mg a 20 mg después del día 21, se encuentra disponible un envase de inicio del tratamiento de las primeras 4 semanas de rivaroxabán para el tratamiento de la TVP / EP. Si se olvida una dosis durante la fase de tratamiento de 15 mg dos veces al día (días 1-21), el paciente deberá tomar rivaroxabán inmediatamente para asegurar la toma de 30 mg de rivaroxabán por día. En este caso, se pueden tomar dos comprimidos de 15 mg a la vez. Al día siguiente, el paciente debe continuar con la toma regular de 15 mg dos veces al día, conforme se recomienda. Si se olvida una dosis durante la fase de tratamiento de una vez al día, el paciente deberá tomar rivaroxabán inmediatamente, y continuar al día siguiente con la toma de una vez al día según lo recomendado. La dosis no debe duplicarse en el mismo día para compensar la dosis olvidada. Tratamiento del TEV y prevención de las recurrencias del TEV en niños y adolescentes El tratamiento con rivaroxabán en niños y adolescentes menores de 18 años debe iniciarse tras un mínimo de 5 días de tratamiento inicial con anticoagulación parenteral (ver sección 5.1). La dosis para niños y adolescentes se calcula en función del peso corporal. Peso corporal de 30 a 50 kg: se recomienda una dosis diaria única de 15 mg de rivaroxabán. Esta es la dosis máxima diaria. Peso corporal de 50 kg o más: se recomienda una dosis diaria única de 20 mg de rivaroxabán. Esta es la dosis máxima diaria. Para pacientes con un peso corporal inferior a 30 kg, consulte la Ficha Técnica de Xarelto granulado para suspensión oral. El peso del niño debe ser vigilado y la dosis revisada regularmente. Esto es para asegurar que se mantiene una dosis terapéutica. Los ajustes de dosis se deben realizar únicamente en base a los cambios en el peso corporal. El tratamiento debe continuar durante al menos 3 meses en niños y adolescentes. El tratamiento se puede prolongar hasta 12 meses cuando sea clínicamente necesario. No hay datos disponibles en niños para respaldar una reducción de la dosis después de 6 meses de tratamiento. La relación beneficio/riesgo de continuar el tratamiento después de 3 meses debe evaluarse de forma individual teniendo en cuenta el riesgo de trombosis recurrente frente al riesgo potencial de hemorragia. Si se olvida una dosis, esta debe tomarse lo antes posible después de advertirlo, pero sólo en el mismo día. Si esto no es posible, el paciente debe saltarse la dosis y continuar con la siguiente según lo prescrito. El paciente no debe tomar dos dosis para compensar una dosis olvidada. Cambio de antagonistas de la vitamina K (AVK) a rivaroxabán En el caso de pacientes tratados para la prevención del ictus y de la embolia sistémica, se debe interrumpir el tratamiento con AVK e iniciar la terapia con rivaroxabán cuando el índice internacional normalizado (INR) sea ≤ 3,0. En el caso de pacientes tratados por TVP, EP y en la prevención de sus recurrencias en adultos y pacientes pediátricos, deberá interrumpirse el tratamiento con AVK e iniciarse el tratamiento con este medicamento cuando el valor del índice internacional normalizado (INR) sea ≤ 2,5. Al cambiar el tratamiento con AVK a este medicamento, los valores de INR del paciente estarán falsamente elevados después de la toma de este medicamento. El INR no es válido para medir la actividad anticoagulante de este medicamento y, por lo tanto, no debe ser usado (véase la sección 4.5). Cambio de rivaroxabán a antagonistas de la vitamina K (AVK) Existe la posibilidad de que ocurra anticoagulación inadecuada durante la transición de este medicamento a AVK. Debe garantizarse anticoagulación adecuada continua durante cualquier transición a un anticoagulante alternativo. Cabe señalar que este medicamento puede contribuir a un INR elevado. En los pacientes que cambien de este medicamento a AVK, estos tratamientos deben administrarse simultáneamente hasta que el INR sea ≥2,0. Durante los dos primeros días del periodo de cambio se utilizará la dosis inicial estándar de AVK, que se ajustará posteriormente en función de los resultados del INR. Mientras los pacientes están bajo tratamiento con rivaroxabán y AVK, el INR puede determinarse a partir de las 24 horas que siguen a la dosis y siempre antes de la siguiente dosis de este medicamento. Una vez interrumpido el tratamiento con este medicamento, el INR puede determinarse con fiabilidad pasadas 24 horas de la última dosis (véanse las secciones 4.5 y 5.2). Pacientes pediátricos: Los niños que cambien de tratamiento de rivaroxabán a AVK deben continuar con rivaroxabán durante 48 horas después de la primera dosis de AVK. Después de 2 días de administración conjunta, se debe determinar el INR antes de la siguiente dosis programada de rivaroxabán. Se aconseja continuar coadministrando rivaroxabán y AVK hasta que el INR sea ≥ 2,0. Una vez que se suspenda rivaroxabán, se pueden realizar pruebas de INR de manera fiable 24 horas después de la última dosis (ver más arriba y la sección 4.5). Cambio de anticoagulantes parenterales a rivaroxabán Los pacientes adultos y pediátricos que están recibiendo un anticoagulante por vía parenteral deben interrumpir el tratamiento anticoagulante por vía parenteral e iniciar el tratamiento con este medicamento de 0 a 2 horas antes de la siguiente administración programada del medicamento por vía parenteral (p. ej. heparina de bajo peso molecular), o en el momento de la suspensión de un medicamento parenteral administrado continuamente (por ejemplo, heparina no fraccionada por vía intravenosa). Cambio de Rivaroxabán a anticoagulantes parenterales La primera dosis de anticoagulante parenteral debe administrarse en el momento en que se tomaría la siguiente dosis de este medicamento. Poblaciones especiales Insuficiencia renal Adultos: Los escasos datos clínicos sobre los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de 15 a 29 ml/min) indican que las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán están aumentadas significativamente. Por lo tanto, este medicamento debe ser utilizado con precaución en estos pacientes. No se recomienda su uso en los pacientes con aclaramiento de creatinina <15 ml/min (véanse las secciones 4.4 y 5.2). En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 49 ml/min) o grave (aclaramiento de creatinina de 15 a 29 ml/min) se recomiendan las siguientes pautas posológicas: Para la prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular, la dosis recomendada es de 15 mg una vez al día (ver sección 5.2). Para el tratamiento de la TVP y de la EP, y la prevención de las recurrencias de la TVP y de la EP, se debe tratar a los pacientes con 15 mg dos veces al día durante las 3 primeras semanas. A partir de entonces, cuando la dosis recomendada sea de 20 mg una vez al día, se debe considerar una reducción de la dosis de 20 mg una vez al día a 15 mg una vez al día, si el riesgo evaluado de sangrado en el paciente supera el riesgo de TVP y EP recurrentes. La recomendación para el uso de 15 mg se basa en un modelo farmacocinético y no se ha estudiado en este contexto clínico (ver secciones 4.4, 5.1 y 5.2). Cuando la dosis recomendada es 10 mg una vez al día, no es necesario un ajuste de la dosis a partir de la dosis recomendada. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 50 a 80 ml/min) (véase la sección 5.2). Población pediátrica: Niños y adolescentes con insuficiencia renal leve (tasa de filtración glomerular 50 - 80 ml/min/1,73 m2): no se requiere un ajuste de la dosis, según los datos en adultos y los datos limitados en pacientes pediátricos (ver sección 5.2). Niños y adolescentes con insuficiencia renal moderada o grave (tasa de filtración glomerular < 50 ml/min/1,73 m2): no se recomienda el uso de rivaroxabán, ya que no se dispone de datos clínicos (ver sección 4.4). Insuficiencia hepática Este medicamento está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática asociada con coagulopatía y con riesgo de hemorragia clínicamente relevante, incluidos los pacientes cirróticos con Child Pugh B y C (véanse las secciones 4.3 y 5.2). No se dispone de datos clínicos en niños con insuficiencia hepática. Pacientes de edad avanzada No es necesario ningún ajuste de dosis (véase la sección 5.2). Peso corporal No es necesario ningún ajuste de dosis (véase la sección 5.2). En el caso de los pacientes pediátricos, la dosis se determina en función del peso corporal. Sexo No es necesario ningún ajuste de dosis (véase la sección 5.2). Pacientes sometidos a cardioversión El tratamiento con rivaroxabán se puede iniciar o continuar en pacientes que requieran cardioversión. Para una cardioversión guiada por ecocardiografía transesofágica (ETE) en pacientes no tratados previamente con anticoagulantes, el tratamiento con rivaroxabán debe iniciarse al menos 4 horas antes de la cardioversión para asegurar una anticoagulación adecuada (ver secciones 5.1 y 5.2). En todos los pacientes, se debe confirmar antes de la cardioversión que el paciente ha tomado rivaroxabán según lo prescrito. En las decisiones sobre inicio y duración del tratamiento, se tendrán en cuenta las recomendaciones de las guías establecidas para el tratamiento anticoagulante en pacientes sometidos a cardioversión. Pacientes con fibrilación auricular no valvular sometidos a intervención coronaria percutánea (ICP) con colocación de stent Se dispone de experiencia limitada con el uso de una dosis reducida de 10 mg rivaroxabán una vez al día (o 10 mg de rivaroxabán una vez al día en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 49 ml/min)), además de un inhibidor del P2Y12, durante un máximo de 12 meses en pacientes con fibrilación auricular no valvular que requieran anticoagulación oral y se sometan a ICP con colocación de stent (ver secciones 4.4 y 5.1). Población pediátrica No se ha establecido la seguridad y eficacia de rivaroxabán en niños de 0 a 18 años para la indicación de prevención de ictus y embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular. No se dispone de datos. Por lo tanto, no se recomienda el uso en niños menores de 18 años para indicaciones distintas al tratamiento del TEV y la prevención de las recurrencias del TEV. Forma de administración Adultos Vía oral. Los comprimidos de rivaroxabán deben tomarse con alimentos (véase la sección 5.2). Trituración de los comprimidos Para aquellos pacientes que no puedan tragar el comprimido entero, el comprimido de rivaroxabán puede triturarse y mezclarse con agua o con puré de manzana inmediatamente antes de su uso y administrarse por vía oral. Inmediatamente después de la administración del comprimido triturado se debe administrar el alimento. El comprimido triturado también se puede administrar a través de sonda gástrica (ver las secciones 5.2 y 6.6). Niños y adolescentes de 30 kg a 50 kg de peso y de más de 50 kg de peso Rivaroxabán es para uso por vía oral. Se debe aconsejar al paciente que trague el comprimido con líquido. También debe tomarse con alimentos (ver sección 5.2). Los comprimidos deben tomarse con un intervalo aproximado de 24 horas. En caso de que el paciente escupa la dosis inmediatamente o vomite en los 30 minutos siguientes a la toma de la dosis, se debe administrar una nueva dosis. Sin embargo, si el paciente vomita más de 30 minutos después de la dosis, no se debe volver a administrar la dosis y la siguiente debe tomarse según lo previsto. El comprimido no se debe dividir para intentar proporcionar una fracción de la dosis del comprimido. Trituración de los comprimidos En el caso de los pacientes que no puedan tragar los comprimidos enteros, se debe utilizar rivaroxabán granulado para suspensión oral. Si no se dispone inmediatamente de la suspensión oral, cuando se prescriban dosis de 15 mg o 20 mg de rivaroxabán, estas se podrán suministrar triturando el comprimido de 15 mg o 20 mg y mezclándolo con agua o puré de manzana inmediatamente antes del uso y administrándolo por vía oral. El comprimido triturado se puede administrar a través de una sonda nasogástrica o sonda de alimentación gástrica (ver las secciones 5.2 y 6.6).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Hemorragia activa, clínicamente significativa. Lesión o enfermedad, si se considera que tiene un riesgo significativo de hemorragia mayor. Esto puede incluir úlcera gastrointestinal activa o reciente, presencia de neoplasias malignas con alto riesgo de hemorragia, traumatismo cerebral o espinal reciente, cirugía cerebral, espinal u oftálmica reciente, hemorragia intracraneal reciente, conocimiento o sospecha de varices esofágicas, malformaciones arteriovenosas, aneurismas vasculares o anomalías vasculares intraespinales o intracerebrales mayores. Tratamiento concomitante con cualquier otro anticoagulante, p. ej. heparina no fraccionada (HNF), heparinas de bajo peso molecular (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivados de la heparina (fondaparinux, etc.), anticoagulantes orales (warfarina, dabigatrán etexilato, apixaban, etc.) excepto bajo las circunstancias concretas de cambio de tratamiento anticoagulante (véase la sección 4.2) o cuando se administre HNF a las dosis necesarias para mantener un catéter venoso o arterial central abierto (véase la sección 4.5). Hepatopatía, asociada a coagulopatía y a riesgo clínicamente relevante de hemorragia, incluidos los pacientes cirróticos con Child Pugh B y C (véase la sección 5.2). Embarazo y lactancia (véase la sección 4.6).

4.5 Interacción con otros medicamentos

Se desconoce el alcance de las interacciones en la población pediátrica. Los datos de interacciones que se mencionan a continuación se obtuvieron en adultos y las advertencias de la sección 4.4 deben tenerse en cuenta para la población pediátrica. Inhibidores del CYP3A4 y de la P-gp La administración concomitante de rivaroxabán con ketoconazol (400 mg una vez al día) o ritonavir (600 mg dos veces al día) produjo un aumento de 2,6 veces/2,5 veces del AUC media de rivaroxabán, y un aumento de 1,7 veces/1,6 veces de la Cmax media de rivaroxabán, con aumentos significativos de los efectos farmacodinámicos, lo que puede aumentar el riesgo de hemorragia. Por lo tanto, no se recomienda el uso de este medicamento en los pacientes que reciban tratamiento sistémico concomitante con antimicóticos azólicos como ketoconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol o con inhibidores de la proteasa del VIH. Estos principios activos son inhibidores potentes del CYP3A4 y de la P-gp (véase la sección 4.4). Las sustancias activas que inhiben intensamente sólo una de las vías de eliminación de rivaroxabán, el CYP3A4 o la P-gp, pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán en menor grado. Claritromicina (500 mg dos veces al día), por ejemplo, considerada un potente inhibidor del CYP3A4 y un inhibidor moderado de la P-gp, produjo un aumento de 1,5 veces del AUC media de rivaroxabán y un aumento de 1,4 veces de la Cmax. La interacción con claritromicina es probable, no clínicamente relevante en la mayoría de los pacientes, pero puede ser potencialmente significativa en los pacientes de alto riesgo (respecto de los sujetos con insuficiencia renal: véase la sección 4.4). Eritromicina (500 mg tres veces al día), que inhibe moderadamente el CYP3A4 y la P-gp, produjo un aumento de 1,3 veces de la AUC y la Cmax medias de rivaroxabán. La interacción con eritromicina es probable, no clínicamente relevante en la mayoría de los pacientes, pero puede ser potencialmente significativa en los pacientes de alto riesgo. En sujetos con insuficiencia renal leve, eritromicina (500 mg tres veces al día) produjo un aumento de 1,8 veces el AUC media de rivaroxabán y de 1,6 veces en la Cmax comparado con sujetos con la función renal normal. En sujetos con insuficiencia renal moderada, eritromicina produjo un aumento de 2,0 veces en el AUC media de rivaroxabán y 1,6 veces en la Cmax comparado con sujetos con la función renal normal. El efecto de eritromicina es aditivo al de la insuficiencia renal (véase la sección 4.4). Fluconazol (400 mg una vez al día), considerado un inhibidor moderado del CYP3A4, produjo un aumento de 1,4 veces del AUC media de rivaroxabán y un aumento de 1,3 veces de la Cmax media. La interacción con fluconazol es probable, no clínicamente relevante en la mayoría de los pacientes, pero puede ser potencialmente significativa en los pacientes de alto riesgo. (respecto de los sujetos con insuficiencia renal: véase la sección 4.4). Dada la limitada información clínica disponible con dronedarona, se debe evitar la administración concomitante con rivaroxabán. Anticoagulantes Después de la administración combinada de enoxaparina (dosis única de 40 mg) con rivaroxabán (dosis única de 10 mg) se observó un efecto aditivo sobre la actividad anti-factor Xa, sin efectos adicionales en las pruebas de coagulación (TP, TTPa). Enoxaparina no afectó a las propiedades farmacocinéticas de rivaroxabán. Debido al aumento del riesgo de hemorragia, se debe tener precaución si los pacientes reciben tratamiento concomitante con cualquier otro anticoagulante (véanse las secciones 4.3 y 4.4). AINEs e inhibidores de la agregación plaquetaria No se observó una prolongación del tiempo de sangrado clínicamente relevante después de la administración concomitante de rivaroxabán (15 mg) y 500 mg de naproxeno. No obstante, algunas personas pueden tener una respuesta farmacodinámica más pronunciada. No se observó ninguna interacción farmacocinética ni farmacodinámica clínicamente significativa cuando se administró rivaroxabán concomitantemente con 500 mg de ácido acetilsalicílico. Clopidogrel (dosis de carga de 300 mg, seguida de una dosis de mantenimiento de 75 mg) no mostró ninguna interacción farmacocinética con rivaroxabán (15 mg); sin embargo, se observó un aumento del tiempo de sangrado en un subgrupo de pacientes, que no se correlacionó con la agregación plaquetaria, las concentraciones de P-selectina o los receptores GPIIb/IIIa. Se debe tener precaución si los pacientes reciben tratamiento concomitante con AINEs (incluyendo ácido acetilsalicílico) e inhibidores de la agregación plaquetaria, porque estos medicamentos aumentan, de por sí, el riesgo de hemorragia (véase la sección 4.4). ISRS/IRSN Al igual que con otros anticoagulantes, puede existir la posibilidad de que los pacientes tengan un mayor riesgo de sangrado en caso de uso concomitante con los ISRS o IRSN debido a su efecto informado sobre las plaquetas. Cuando se usa concomitantemente en el programa clínico de rivaroxabán, se observaron tasas numéricamente más altas de hemorragia clínicamente relevante mayor o menor en todos los grupos de tratamiento. Warfarina Los cambios de tratamiento con warfarina (INR de 2,0 a 3,0), un antagonista de la vitamina K, a rivaroxabán (20 mg) o de rivaroxabán (20 mg) a warfarina (INR de 2,0 a 3,0) aumentaron el tiempo de protrombina/INR (Neoplastin) de forma importante (pueden observarse valores individuales del INR de hasta 12), mientras que los efectos sobre el TTPa, la inhibición de la actividad del factor Xa y el potencial de trombina endógena (PTE) fueron aditivos. Si se desea medir los efectos farmacodinámicos de rivaroxabán durante el periodo de cambio de tratamiento, puede utilizarse la actividad anti-factor Xa, PiCT y Heptest, ya que warfarina no afecta a estas pruebas. Al cuarto día tras la última dosis de warfarina, todas las pruebas (incluyendo TP, TTPa, inhibición de la actividad del factor Xa y PTE) reflejaron únicamente el efecto de rivaroxabán. Si se desea medir los efectos farmacodinámicos de warfarina durante el periodo de cambio de tratamiento, se puede usar la determinación del INR en la Ctrough de rivaroxabán (24 horas después de su anterior administración), ya que rivaroxabán afecta mínimamente a esta prueba en este punto. No se observó ninguna interacción farmacocinética entre warfarina y rivaroxabán. Inductores del CYP3A4 La administración concomitante de rivaroxabán con rifampicina, un potente inductor del CYP3A4, produjo una disminución aproximada del 50 % del AUC media de rivaroxabán, con disminuciones paralelas de sus efectos farmacodinámicos. El uso concomitante de rivaroxabán con otros inductores potentes del CYP3A4 (p. ej., fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o la hierba de San Juan (Hypericum perforatum)) también puede causar una disminución de la concentración plasmática de rivaroxabán. Por tanto, la administración concomitante con inductores potentes del CYP3A4 debe evitarse a menos que el paciente esté estrechamente monitorizado para detectar signos o síntomas de trombosis. Otros tratamientos concomitantes No se observó ninguna interacción farmacocinética o farmacodinámica clínicamente significativa cuando se administró rivaroxabán concomitantemente con midazolam (sustrato del CYP3A4), digoxina (sustrato de la P-gp), atorvastatina (sustrato del CYP3A4 y de la P-gp) u omeprazol (inhibidor de la bomba de protones). Rivaroxabán no inhibe ni induce ninguna isoforma principal del CYP, como el CYP3A4. Parámetros de laboratorio Los parámetros de la coagulación (p. ej., TP, TTPa, HepTest) se ven afectados de la forma esperada debido al mecanismo de acción de rivaroxabán (véase la sección 5.1)