DEFERASIROX TEVA-RATIOPHARM 360 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA EFG

4.1 Indicaciones terapéuticas

Deferasirox está indicado para el tratamiento de la sobrecarga férrica crónica debida a transfusiones sanguíneas frecuentes (≥ 7 ml/kg/mes de concentrado de hematíes) en pacientes con beta talasemia mayor, de edad igual o superior a 6 años. Deferasirox también está indicado para el tratamiento de la sobrecarga férrica crónica debida a transfusiones sanguíneas cuando el tratamiento con deferoxamina esté contraindicado o no sea adecuado en los siguientes grupos de pacientes: - en pacientes pediátricos con beta talasemia mayor con sobrecarga férrica debida a transfusiones sanguíneas frecuentes (≥7 ml/kg/mes de concentrado de hematíes) de 2 a 5 años, - en adultos y pacientes pediátricos con beta talasemia mayor con sobrecarga férrica debida a transfusiones sanguíneas poco frecuentes (<7 ml/kg/mes de concentrado de hematíes) de edad igual o superior a 2 años, - en adultos y pacientes pediátricos con otras anemias de edad igual o superior a 2 años. Deferasirox también está indicado para el tratamiento de la sobrecarga férrica crónica que requiere tratamiento quelante cuando el tratamiento con deferoxamina está contraindicado o no es adecuado en pacientes con síndromes talasémicos no dependientes de transfusiones de edad igual o superior a 10 años.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con deferasirox debe iniciarse y mantenerse por médicos con experiencia en el tratamiento de la sobrecarga férrica crónica. Posología Sobrecarga férrica transfusional Se recomienda iniciar el tratamiento después de la transfusión de aproximadamente 20 unidades (unos 100 ml/kg) de concentrado de hematíes (CH) o cuando exista evidencia de sobrecarga férrica crónica a partir de la monitorización clínica (p.ej.: ferritina sérica >1.000 microgramos/l). Las dosis (en mg/kg) deben ser calculadas y redondeadas al tamaño del comprimido entero más próximo. Los objetivos de la terapia quelante del hierro son eliminar la cantidad de hierro administrada en las transfusiones y, en caso necesario, reducir la carga de hierro existente. Se debe tener precaución durante el tratamiento quelante para minimizar el riesgo de sobrequelación en todos los pacientes (ver sección 4.4). Deferasirox comprimidos recubiertos con película muestra una mayor biodisponibilidad que los comprimidos dispersables de deferasirox (ver sección 5.2). Debido a los diferentes perfiles farmacocinéticos se necesita una dosis un 30% inferior de deferasirox comprimidos recubiertos con película respecto a la dosis recomendada para deferasirox comprimidos dispersables (ver sección 5.1). Deferasirox Teva-ratiopharm no está disponible en comprimidos dispersables. Para esta forma farmacéutica, deben utilizarse otros medicamentos que contengan deferasirox. En la siguiente tabla se muestran las dosis recomendadas para las diferentes formulaciones: Tabla 1. Dosis recomendada para la sobrecarga de hierro transfusional Comprimidos recubiertos/ granulado Comprimidos dispersables Transfusiones Ferritina sérica Dosis inicial 14 mg/kg/día 20 mg/kg/día Tras 20 unidades (unos 100 ml/kg) de CH o >1.000 microgramos (µg)/l Dosis inicial alternativa 21 mg/kg/día 30 mg/kg/día >14 ml/kg/mes de CH (aprox. >4 unidades/mes para un adulto) 7 mg/kg/día 10 mg/kg/día <7 ml/kg/mes de CH (aprox. <2 unidades/mes para un adulto) Para pacientes controlados con deferoxamina Una tercera parte de la dosis de deferoxamina La mitad de la dosis de deferoxamina Control Mensual Rango objetivo 500-1.000 microgramos (µg)/l Ajuste de dosis (cada 3-6 meses) Aumenta >2.500 microgramos (µg)/l 3,5 - 7 mg/kg/día Hasta 28 mg/kg/día 5-10 mg/kg/día Hasta 40 mg/kg/día Disminuye 3,5 - 7 mg/kg/día 5-10 mg/kg/día <2.500 microgramos (µg)/l En pacientes tratados con dosis >21 mg/kg/día En pacientes tratados con dosis >30 mg/kg/día - Cuando se alcanza el objetivo 500-1.000 microgramos (µg)/l Dosis máxima 28 mg/kg/día 40 mg/kg/día Considerar interrupción <500 microgramos (µg)/l Dosis inicial La dosis diaria inicial recomendada de deferasirox comprimidos recubiertos con película es de 14 mg/kg de peso corporal. Se puede considerar una dosis diaria inicial de 21 mg/kg de deferasirox en aquellos pacientes que necesiten una reducción de los niveles de hierro corporal elevados y que estén recibiendo más de 14 ml/kg/mes de concentrado de hematíes (aproximadamente >4 unidades/mes para un adulto). Se puede considerar una dosis diaria inicial de 7 mg/kg de deferasirox en pacientes que no necesiten una reducción de los niveles de hierro corporal y que estén recibiendo menos de 7 ml/kg/mes de concentrado de hematíes (aproximadamente <2 unidades/mes para un adulto). Deberá controlarse la respuesta del paciente y considerar la necesidad de un aumento de dosis si no se obtiene la eficacia suficiente (ver sección 5.1). Para los pacientes que estén bien controlados en tratamiento con deferoxamina, puede considerarse una dosis inicial de deferasirox comprimidos recubiertos con película que sea numéricamente un tercio de la dosis de deferoxamina (p.ej.: un paciente que recibe 40 mg/kg/día de deferoxamina durante 5 días por semana (o equivalente) podría cambiarse a una dosis diaria inicial de 14 mg/kg/día de deferasirox comprimidos recubiertos con película). Cuando esto suponga una dosis diaria inferior a 14 mg/kg de peso corporal, deberá controlarse la respuesta del paciente y considerar la necesidad de un aumento de dosis si no se obtiene la eficacia suficiente (ver sección 5.1). Ajuste de dosis Se recomienda controlar mensualmente la ferritina sérica y, si es necesario, ajustar la dosis de deferasirox, cada 3 ó 6 meses, en base a la tendencia mostrada por la ferritina sérica. Los ajustes de dosis pueden realizarse por pasos de 3,5 a 7 mg/kg y se deben adaptar a la respuesta individual del paciente y a los objetivos terapéuticos (mantenimiento o reducción de la carga de hierro). En pacientes no controlados adecuadamente con dosis de 21 mg/kg (p.ej. niveles de ferritina sérica persistentemente superiores a 2.500 microgramos (μg)/l y que no muestran una tendencia a disminuir con el tiempo), pueden considerarse dosis de hasta 28 mg/kg. Actualmente se dispone de datos limitados de eficacia y seguridad a largo plazo de estudios clínicos realizados con el uso de deferasirox comprimidos dispersables a dosis superiores a 30 mg/kg (264 pacientes con un promedio de seguimiento de 1 año después de escalar la dosis). Si con dosis de hasta 21 mg/kg (la dosis de los comprimidos recubiertos con película que equivale a la dosis de 30 mg/kg de comprimidos dispersables) sólo se consigue un control muy pobre de la hemosiderosis, un mayor aumento de dosis (hasta un máximo de 28 mg/kg) puede que no consiga un control satisfactorio, y pueden considerarse otras opciones terapéuticas alternativas. Si no se consigue un control satisfactorio a dosis superiores a 21 mg/kg, no debe mantenerse el tratamiento a estas dosis y deben considerarse tratamientos alternativos, siempre que sea posible. No se recomiendan dosis superiores a 28 mg/kg pues existe sólo experiencia limitada con dosis por encima de este nivel (ver sección 5.1). En pacientes tratados con dosis superiores a 21 mg/kg, deben considerarse reducciones de dosis en pasos de 3,5 a 7 mg/kg cuando se consigue el control (p.ej. niveles de ferritina sérica persistentemente ≤ 2.500 microgramos (μg)/l y mostrando una tendencia a disminuir con el tiempo). En pacientes con niveles de ferritina sérica que ha alcanzado el objetivo (normalmente entre 500 y 1.000 microgramos (μg)/l), deben considerarse reducciones de dosis en pasos de 3,5 a 7 mg/kg para mantener los niveles de ferritina sérica dentro del rango objetivo y minimizar el riesgo de sobrequelación. Si la ferritina sérica disminuye de forma mantenida por debajo de 500 microgramos/l, debe considerarse la interrupción del tratamiento (ver sección 4.4). Síndromes talasémicos no dependientes de transfusiones El tratamiento quelante sólo se debe iniciar cuando existe evidencia de sobrecarga férrica (concentración de hierro hepático [CHH] ≥5 mg Fe/g peso seco [ps] o ferritina sérica de forma mantenida >800 microgramos (μg)/l). El método preferido para la determinación de la sobrecarga férrica es la CHH y debe utilizarse siempre que sea posible. Se debe tener precaución durante el tratamiento quelante para minimizar el riesgo de sobrequelación en todos los pacientes (ver sección 4.4). Deferasirox comprimidos recubiertos con película muestra una mayor biodisponibilidad que los comprimidos dispersables de deferasirox (ver sección 5.2). Debido a los diferentes perfiles farmacocinéticos se necesita una dosis un 30% inferior de deferasirox comprimidos recubiertos con película respecto a la dosis recomendada para deferasirox comprimidos dispersables (ver sección 5.1). Deferasirox Teva-ratiopharm no está disponible en comprimidos dispersables. Para esta forma farmacéutica, deben utilizarse otros medicamentos que contengan deferasirox. En la siguiente tabla se muestran las dosis recomendadas para las diferentes formulaciones: Tabla .2 Dosis recomendada para síndromes talasémicos no dependientes de transfusiones Comprimidos recubiertos/ granulado Comprimidos dispersables Concentración de hierro en hígado (CHH) Ferritina sérica Dosis inicial 7 mg/kg/día 10 mg/kg/día ≥5 mg Fe/g dw o >800 microgramos (µg)/l Control Mensual Ajuste de dosis (cada 3-6 meses) Aumenta ≥7 mg Fe/g dw o >2.000 microgramos (µg)/l 3,5 - 7 mg/kg/día 5-10 mg/kg/día Disminuye <7 mg Fe/g dw o ≤2.000 microgramos (µg)/l 3,5 - 7 mg/kg/día 5-10 mg/kg/día Dosis máxima 14 mg/kg/día 20 mg/kg/día 7 mg/kg/día 10 mg/kg/día Para adultos no evaluado y ≤2.000 microgramos (µg)/l Para pacientes pediátricos Interrupción <3 mg Fe/g dw o <300 microgramos (µg)/l Retratamiento No recomendado *CHH es el método preferido para la determinación de hierro. Dosis inicial La dosis diaria inicial recomendada de deferasirox comprimidos recubiertos con película en pacientes con síndromes talasémicos no dependientes de transfusiones es 7 mg/kg de peso corporal. Ajuste de dosis Se recomienda controlar mensualmente la ferritina sérica a fin de valorar la respuesta del paciente al tratamiento y para minimizar el riesgo de sobrequelación en todos los pacientes (ver sección 4.4). Después de cada 3 a 6 meses de tratamiento, se debe considerar un aumento de dosis en incrementos de 3,5 a 7 mg/kg si la CHH del paciente es ≥7 mg Fe/g ps, o si la ferritina sérica es >2.000 microgramos (μg)/l de forma mantenida y no muestra una tendencia a disminuir, y el paciente tolera bien el medicamento. No se recomiendan dosis de deferasirox por encima de 14 mg/kg porque no existe experiencia con dosis superiores a este nivel en pacientes con síndromes talasémicos no dependientes de transfusiones. Tanto en los pacientes adultos como en los pacientes pediátricos en los que no se evalúa la CHH y la ferritina sérica es ≤2.000 microgramos (μg)/l, la dosis de deferasirox no debe superar los 7 mg/kg. Para pacientes en los que se aumentó la dosis a >7 mg/kg, se recomienda una reducción de dosis a 7 mg/kg o inferior cuando la CHH es <7 mg Fe/g ps o la ferritina sérica es ≤2.000 microgramos (μg)/l. Interrupción del tratamiento Una vez que se alcanza un nivel de hierro corporal satisfactorio (CHH <3 mg Fe/g ps o ferritina sérica <300 microgramos (μg)/l), se deberá interrumpir el tratamiento. No existen datos disponibles sobre el retratamiento de pacientes que reacumulan hierro después de haber alcanzado un nivel satisfactorio de hierro corporal y por lo tanto no se puede recomendar el retratamiento. Poblaciones especiales Pacientes de edad avanzada (≥65 años de edad) Las recomendaciones posológicas para los pacientes de edad avanzada son las mismas que se han descrito anteriormente. En estudios clínicos, los pacientes de edad avanzada experimentaron una mayor frecuencia de reacciones adversas que los pacientes jóvenes (en particular, diarrea) y debe controlarse estrechamente la aparición de reacciones adversas que puedan requerir un ajuste de dosis. Población pediátrica Sobrecarga férrica transfusional: Las recomendaciones posológicas para los pacientes pediátricos de 2 a 17 años de edad con sobrecarga férrica transfusional son las mismas que para los pacientes adultos (ver sección 4.2). Se recomienda controlar mensualmente la ferritina sérica a fin de valorar la respuesta del paciente al tratamiento y para minimizar el riesgo de sobrequelación en todos los pacientes (ver sección 4.4). Al calcular la dosis deben tenerse en cuenta los cambios de peso de los pacientes pediátricos con el paso del tiempo. En niños con sobrecarga férrica transfusional de 2 a 5 años, la exposición es menor que en adultos (ver sección 5.2). Por lo tanto, este grupo de edad puede necesitar dosis superiores a las de los adultos. Sin embargo, la dosis inicial debe ser la misma que en adultos, y continuarse con una titulación individual. Síndromes talasémicos no dependientes de transfusiones: En pacientes pediátricos con síndromes talasémicos no dependientes de transfusiones, la dosis de deferasirox no debe superar los 7 mg/kg. En estos pacientes, es necesaria una monitorización más estrecha de la CHH y la ferritina sérica a fin de evitar una sobrequelación (ver sección 4.4). Además de las valoraciones de ferritina sérica mensuales, se debe monitorizar la CHH cada tres meses cuando la ferritina sérica es ≤800 microgramos (μg)/l. Niños desde el nacimiento hasta los 23 meses de edad: No se ha establecido la seguridad y eficacia de deferasirox en niños desde el nacimiento hasta los 23 meses de edad. No se dispone de datos. Pacientes con insuficiencia renal Deferasirox no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal y está contraindicado su uso en pacientes con un aclaramiento de creatinina estimado inferior a 60 ml/min (ver secciones 4.3 y 4.4). Pacientes con insuficiencia hepática No se recomienda la administración de deferasirox en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh). En pacientes con insuficiencia hepática moderada (clase B Child-Pugh), la dosis debe reducirse considerablemente seguido de un incremento progresivo hasta un límite del 50% de la dosis de tratamiento recomendada para pacientes con una función hepática normal (ver secciones 4.4 y 5.2), deferasirox debe utilizarse con precaución en estos pacientes. Debe controlarse la función hepática en todos los pacientes antes del tratamiento, cada 2 semanas durante el primer mes y posteriormente cada mes (ver sección 4.4). Forma de administración Por vía oral. Los comprimidos recubiertos con película se deben tragar enteros con un poco de agua. Los pacientes con dificultad para tragar comprimidos pueden aplastar los comprimidos recubiertos con película y tomarse el polvo junto con un alimento blando, como yogur o compota de manzana (puré de manzana). Se debe consumir inmediatamente toda la dosis, sin guardar nada para más tarde. Los comprimidos recubiertos con película se deben tomar una vez al día con el estómago vacío o con un alimento ligero, preferentemente a la misma hora cada día (ver las secciones 4.5 y 5.2).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Combinación con otros tratamientos quelantes de hierro ya que no se ha establecido la seguridad de estas combinaciones (ver sección 4.5). Pacientes con aclaramiento de creatinina estimado inferior a 60 ml/min.

4.5 Interacción con otros medicamentos

No se ha establecido la seguridad de deferasirox en combinación con otros quelantes de hierro. Por lo tanto no debe combinarse con otros tratamientos quelantes de hierro (ver sección 4.3). Interacción con la comida La Cmax de deferasirox en comprimidos recubiertos con película aumentó (en un 29%) cuando se administró con alimentos con alto contenido en grasas. Por lo tanto, deferasirox comprimidos recubiertos con película debe tomarse con el estómago vacío o con un alimento ligero y preferentemente a la misma hora cada día (ver secciones 4.2 y 5.2). Medicamentos que pueden disminuir la exposición a deferasirox El metabolismo de deferasirox depende de los enzimas UGT. En un estudio con voluntarios sanos, la administración concomitante de deferasirox (a dosis única de 30 mg/kg de la formulación en comprimidos dispersables) y de rifampicina, un inductor potente de UGT (a dosis repetidas de 600 mg/día) supuso una disminución en la exposición a deferasirox de un 44% (IC 90%: 37% - 51%). Por lo tanto, el uso concomitante de deferasirox con inductores potentes de UGT (p.ej. rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, ritonavir) puede provocar una disminución de la eficacia de deferasirox. Debe controlarse la ferritina sérica del paciente durante y después de la combinación, y la dosis de deferasirox debe ajustarse, en caso necesario. La colesteramina redujo de forma significativa la exposición de deferasirox en un estudio mecanístico para determinar el grado de reciclaje enterohepático (ver sección 5.2). Interacción con midazolam y otros medicamentos que se metabolizan por CYP3A4 En un ensayo con voluntarios sanos, la administración concomitante de deferasirox comprimidos dispersables y midazolam (un sustrato de CYP3A4) provocó una disminución de un 17% en la exposición a midazolam (IC 90%: 8%-26%). En el contexto clínico, este efecto puede ser más pronunciado. Por lo tanto, debido a una posible pérdida de eficacia, debe tenerse precaución cuando se combina deferasirox con sustancias que se metabolizan mediante el CYP3A4 (p.ej. ciclosporina, simvastatina, anticonceptivos hormonales, bepridilo, ergotamina). Interacción con repaglinida y otros medicamentos que se metabolizan por CYP2C8 En un estudio con voluntarios sanos, la administración concomitante de deferasirox como inhibidor moderado de CYP2C8 (30 mg/kg diarios de la formulación en comprimidos dispersables), con repaglinida, un sustrato del CYP2C8, administrado en una dosis única de 0,5 mg, aumentó el AUC y la Cmax de repaglinida unas 2,3 veces (IC 90% [2,03-2,63] y 1,6 veces (IC 90% [1,42-1,84]), respectivamente. Puesto que no se ha establecido la interacción con dosis superiores a 0,5 mg para repaglinida, deberá evitarse el uso concomitante de deferasirox con repaglinida. Si se considera que la combinación es necesaria, deberá realizarse un control del nivel de glucosa en sangre y un control clínico cuidadoso (ver sección 4.4). No puede excluirse una interacción entre deferasirox y otros sustratos del CYP2C8 como paclitaxel. Interacción con teofilina y otros medicamentos que se metabolizan por CYP1A2 En un estudio con voluntarios sanos, la administración concomitante de deferasirox como un inhibidor del CYP1A2 (a dosis repetidas de 30 mg/kg/día de la formulación en comprimidos dispersables) y de teofilina, sustrato del CYP1A2 (dosis única de 120 mg) supuso un aumento en el AUC de teofilina de un 84% (IC 90%: 73% a 95%). La Cmax de dosis única no se vio afectada, pero con la administración crónica se espera que haya un aumento de la Cmax de teofilina. Por lo tanto, no se recomienda el uso concomitante de deferasirox con teofilina. Si se usan conjuntamente deferasirox y teofilina, deberá considerarse un control de la concentración de teofilina y una reducción de la dosis de teofilina. No puede excluirse una interacción entre deferasirox y otros sustratos de CYP1A2. Para sustancias metabolizadas predominantemente por el CYP1A2 y que tienen un estrecho margen terapéutico (p.ej. clozapina, tizanidina), son aplicables las mismas recomendaciones que para teofilina. Otra información No se ha estudiado formalmente la administración concomitante de deferasirox y antiácidos que contengan aluminio. Aunque deferasirox tiene una afinidad menor para el aluminio que para el hierro, no se recomienda tomar los comprimidos de deferasirox con preparados antiácidos que contengan aluminio. La administración conjunta de deferasirox con sustancias con capacidad ulcerogénica conocida, como los AINEs (incluyendo ácido acetilsalicílico a dosis altas), corticosteroides o bisfosfonatos orales, puede aumentar el riesgo de toxicidad gastrointestinal (ver sección 4.4). La administración concomitante de deferasirox con anticoagulantes también puede aumentar el riesgo de hemorragia gastrointestinal. Cuando se asocia deferasirox con estas sustancias se requiere un estricto control clínico. La administración concomitante de deferasirox y busulfan dió lugar a un aumento de la exposición de busulfan (AUC), aunque sigue sin conocerse el mecanismo de acción. Si fuera posible, se debe realizar una evaluación de la farmacocinética (AUC, aclaramiento) de una dosis de prueba de busulfan para poder ajustar la dosis.