IMATINIB ACCORD 100 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA EFG

4.1 Indicaciones terapéuticas

Imatinib Accord está indicado en el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos con leucemia mieloide crónica (LMC), cromosoma Filadelfia positivo (Ph +) (bcr-abl) de diagnóstico reciente para los que no se considera como tratamiento de primera línea el trasplante de médula ósea. pacientes adultos y pediátricos con LMC Ph + en fase crónica tras el fallo del tratamiento con interferón-alfa, o en fase acelerada o crisis blástica. pacientes adultos y pediátricos con leucemia linfoblástica aguda cromosoma Filadelfia positivo (LLA Ph+) de diagnóstico reciente, integrado con quimioterapia. pacientes adultos con LLA Ph+ refractaria o en recaída, como monoterapia. pacientes adultos con síndromes mielodisplásicos/mieloproliferativos (SMD/SMP) asociados con el reordenamiento del gen del receptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGFR). pacientes adultos con síndrome hipereosinofílico (SHE) avanzado y/o leucemia eosinofílica crónica (LEC) con reordenación de FIP1L1-PDGFR?. No se ha determinado el efecto de imatinib en el resultado del trasplante de médula ósea. Imatinib Accord está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con tumores del estroma gastrointestinal (GIST) malignos no resecables y/o metastásicos Kit (CD 117) positivos. el tratamiento adyuvante de pacientes adultos que presentan un riesgo significativo de recaída después de la resección de GIST Kit (CD117) positivo. Los pacientes que tienen un riesgo bajo o muy bajo de recaída no deben recibir tratamiento adyuvante. el tratamiento de pacientes adultos con dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) no resecable y pacientes adultos con DFSP recurrente y/o metastásico que no son de elección para cirugía. En pacientes adultos y pediátricos, la efectividad de imatinib se basa en las tasas de respuesta hematológica y citogenética globales y en la supervivencia sin progresión en LMC, en las tasas de respuesta hematológica y citogenética en LLA Ph+, SMD/SMP, en las tasas de respuesta hematológica en SHE/LEC y en las tasas de respuesta objetiva en pacientes adultos con GIST y DFSP no resecable y/o metastásico y en la supervivencia libre de recurrencia en adyuvancia de GIST. La experiencia con imatinib en pacientes con SMD/SMP asociados con el reordenamiento del gen del PDGFR es muy limitada (ver sección 5.1). Excepto en LMC de diagnóstico reciente en fase crónica, no existen ensayos controlados que demuestren el beneficio clínico o el aumento de la supervivencia para estas enfermedades.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe ser iniciado por un médico experimentado en el tratamiento de pacientes con procesos malignos hematológicos y sarcomas malignos, según el caso. Posología para LMC en pacientes adultos La dosis recomendada de Imatinib Accord para pacientes adultos con LMC en fase crónica es de 400 mg/día. La fase crónica de la LMC está definida por los siguientes criterios: blastos < 15% en sangre y en médula ósea, basófilos en sangre periférica < 20%, plaquetas > 100 x 109/l. La dosis recomendada de Imatinib Accord para pacientes adultos en fase acelerada es de 600 mg/día. La fase acelerada está definida por la presencia de cualquiera de los siguientes parámetros: blastos ≥ 15% pero < 30% en sangre o en médula ósea, blastos más promielocitos ≥ 30% en sangre o en médula ósea (siempre que blastos < 30%), basófilos en sangre periférica ≥ 20%, plaquetas < 100 x 109/l no relacionados con el tratamiento. La dosis recomendada de imatinib para pacientes adultos en crisis blástica es de 600 mg/día. La crisis blástica está definida como blastos ? 30% en sangre o médula ósea, o enfermedad extramedular diferente a la hepatosplenomegalia. Duración del tratamiento: En los ensayos clínicos, el tratamiento con imatinib se continuó hasta la progresión de la enfermedad. No se ha estudiado el efecto de la interrupción del tratamiento después de conseguir una respuesta citogenética completa. Los aumentos de la dosis de 400 mg a 600 mg u 800 mg en pacientes en fase crónica de la enfermedad, o de 600 mg hasta un máximo de 800 mg (administrados en dosis de 400 mg dos veces al día) en pacientes en fase acelerada o crisis blástica, pueden considerarse en ausencia de reacciones adversas severas y neutropenia o trombocitopenia severas no relacionadas con la leucemia, en las siguientes circunstancias: progresión de la enfermedad (en cualquier momento); si no se consigue una respuesta hematológica satisfactoria después de por lo menos 3 meses de tratamiento; si no se consigue una respuesta citogenética después de 12 meses de tratamiento, o pérdida de la respuesta hematológica y/o citogenética alcanzada previamente. Debido a la posibilidad de un aumento de la incidencia de reacciones adversas a dosis superiores, los pacientes deben ser estrechamente controlados tras la escalada de dosis. Posología para LMC en niños y adolescentes La dosificación en niños y adolescentes deberá basarse en la superficie corporal (mg/m2). Se recomienda una dosis de 340 mg/m2 al día en niños y adolescentes con LMC en fase crónica y LMC en fases avanzadas (sin superar la dosis total de 800 mg). El tratamiento puede administrarse una vez al día o, alternativamente, puede dividirse la dosis en dos administraciones – una por la mañana y otra por la noche. La recomendación posológica se basa actualmente en un número pequeño de pacientes pediátricos (ver secciones 5.1 y 5.2). No existe experiencia en el tratamiento de niños menores de 2 años de edad. Se pueden considerar aumentos de dosis de 340 mg/m2 diarios a 570 mg/m2 diarios (sin superar la dosis total de 800 mg) en niños y adolescentes, en ausencia de reacciones adversas graves y de neutropenia o trombocitopenia no relacionados con la leucemia, en las siguientes circunstancias: progresión de la enfermedad (en cualquier momento); si no se consigue una respuesta hematológica satisfactoria después de por lo menos 3 meses de tratamiento, si no se consigue una respuesta citogenética después de 12 meses de tratamiento, o pérdida de respuesta hematológica y/o citogenética alcanzada previamente. Debido a la posibilidad de un aumento de la incidencia de reacciones adversas a dosis superiores, los pacientes deben ser estrechamente controlados tras la escalada de dosis. Posología para LLA Ph+ en pacientes adultos La dosis recomendada de imatinib para pacientes adultos con LLA Ph+ es de 600 mg/día. Los hematólogos con experiencia en el manejo de esta enfermedad deben supervisar el tratamiento durante todas las fases. Pauta de tratamiento: En base a los datos existentes, imatinib ha demostrado ser eficaz y seguro cuando se administró a dosis de 600 mg/día combinado con quimioterapia en la fase de inducción, las fases de consolidación y mantenimiento de la quimioterapia (ver sección 5.1) para pacientes adultos con LLA Ph+ de diagnóstico reciente. La duración del tratamiento con imatinib puede variar con el programa de tratamiento seleccionado, pero generalmente las exposiciones más prolongadas a imatinib han mostrado mejores resultados. Para pacientes adultos con LLA Ph+ refractaria o en recaída, la monoterapia con imatinib a 600 mg/día es segura, eficaz y puede administrarse hasta la progresión de la enfermedad. Posología para LLA Ph+ en niños y adolescentes La dosis para niños y adolescentes se debe basar en el área de superficie corporal (mg/m2). Se recomienda la dosis de 340 mg/m2 diaria para niños y adolescentes con LLA Ph+ (sin superar la dosis total de 600 mg). Posología para SMD/SMP La dosis recomendada de Imatinib Accord para pacientes adultos con SMD/SMP es de 400 mg/día. Duración del tratamiento: En el único ensayo clínico realizado hasta ahora, el tratamiento con imatinib continuó hasta la progresión de la enfermedad (ver sección 5.1). En el momento del análisis, la duración mediana del tratamiento era de 47 meses (24 días – 60 meses). Posología para SHE/LEC La dosis recomendada de Imatinib Accord es de 100 mg/día para pacientes adultos con SHE/LEC. Se puede considerar un aumento de dosis de 100 mg a 400 mg en ausencia de reacciones adversas al fármaco si las valoraciones demuestran una respuesta insuficiente al tratamiento. El tratamiento debe prolongarse mientras continúe el beneficio para el paciente. Posología para GIST La dosis recomendada de Imatinib Accord para pacientes adultos con GIST maligno no resecable y/o metastásico es de 400 mg/día. Existen datos limitados sobre el efecto del aumento de la dosis desde 400 mg a 600 mg ó 800 mg en pacientes que muestran progresión con la primera de las dosis (ver sección 5.1). Duración del tratamiento: En los ensayos clínicos en pacientes con GIST, el tratamiento con imatinib continuó hasta la progresión de la enfermedad. En el momento del análisis, la duración del tratamiento era de 7 meses de mediana (7 días a 13 meses). No ha sido investigado el efecto de la interrupción del tratamiento después de alcanzar una respuesta. La dosis recomendada de Imatinib Accord es de 400 mg/día para el tratamiento adyuvante de pacientes adultos después de la resección del GIST. No se ha establecido todavía la duración óptima del tratamiento. La duración del tratamiento en el ensayo clínico que apoya esta indicación fue de 36 meses (ver sección 5.1). Posología para DFSP La dosis recomendada de imatinib para pacientes adultos con DFSP es de 800 mg/día. Ajuste de dosis para las reacciones adversas Reacciones adversas no hematológicas Si se desarrolla una reacción adversa severa no hematológica con el uso de imatinib, el tratamiento se interrumpirá hasta que la reacción se haya resuelto. Después, el tratamiento puede reanudarse según corresponda dependiendo de la severidad inicial de la reacción. Si se producen aumentos en la bilirrubina > 3 veces el límite superior normal institucional (LSNI) o en las transaminasas hepáticas > 5 veces el LSNI, imatinib debería interrumpirse hasta que los niveles de bilirrubina hayan vuelto a < 1,5 veces el LSNI y los niveles de transaminasas a < 2,5 veces el LSNI. El tratamiento con imatinib puede entonces continuarse a la dosis diaria reducida. En adultos la dosis deberá reducirse de 400 mg a 300 mg ó de 600 mg a 400 mg, o de 800 mg a 600 mg, y en niños y adolescentes de 340 a 260 mg/m2/día. Reacciones adversas hematológicas Se recomienda la reducción de dosis o la interrupción del tratamiento si se produce neutropenia y trombocitopenia severas, tal como se indica en la siguiente tabla. Ajuste de dosis por neutropenia y trombocitopenia: SHE/LEC (dosis inicial 100 mg) RAN < 1,0 x 109/l y/o plaquetas < 50 x 109/l 1. Interrumpir Imatinib Accord hasta que RAN ? 1,5 x 109/l y plaquetas ? 75 x 109/l. 2. Reanudar el tratamiento con Imatinib Accord a la dosis previa (antes de la reacción adversa). LMC fase crónica, SMD/SMP (dosis inicial 400 mg) SHE/LEC (a dosis de 400 mg) RAN < 1,0 x 109/l y/o plaquetas < 50 x 109/l 1. Interrumpir Imatinib Accord hasta que RAN ? 1,5 x 109/l y plaquetas ? 75 x 109/l. 2. Reanudar el tratamiento con Imatinib Accord a la dosis previa (antes de la reacción adversa). 3. Si recurre la situación de RAN < 1,0 x 109/l y/o plaquetas < 50 x 109/l, repetir el paso 1 y reanudar Imatinib Accord a la dosis reducida de 300 mg. LMC fase crónica pediátrica (a dosis de 340 mg/m2) RAN < 1,0 x 109/l y/o plaquetas < 50 x 109/l 1. Interrumpir Imatinib Accord hasta que RAN ? 1,5 x 109/l y plaquetas ? 75 x 109/l. 2. Reanudar el tratamiento con Imatinib Accord a la dosis previa (antes de la reacción adversa). 3. Si recurre la situación de RAN < 1,0 x 109/l y/o plaquetas < 50 x 109/l, repetir el paso 1 y reanudar Imatinib Accord a la dosis reducida de 260 mg/m2. LMC fase acelerada y crisis blástica y LLA Ph+ (dosis inicial 600 mg) aRAN< 0,5 x 109/l y/o plaquetas < 10 x 109/l 1. Comprobar si la citopenia está relacionada con la leucemia (aspirado de médula ósea o biopsia). 2. Si la citopenia no está relacionada con la leucemia reducir la dosis de Imatinib Accord a 400 mg. 3. Si la citopenia persiste durante 2 semanas, reducir hasta 300 mg. 4. Si la citopenia persiste durante 4 semanas y sigue sin estar relacionada con la leucemia, interrumpir Imatinib Accord hasta que RAN ? 1 x 109/l y plaquetas ? 20 x 109/l, entonces reanudar el tratamiento con 300 mg. LMC pediátrica fase acelerada y crisis blástica (dosis inicial 340 mg/m2) aRAN < 0,5 x 109/l y/o plaquetas < 10 x 109/l 1. Comprobar si la citopenia está relacionada con la leucemia (aspirado de médula ósea o biopsia). 2. Si la citopenia no está relacionada con la leucemia reducir la dosis de Imatinib Accord a 260 mg/m2. 3. Si la citopenia persiste durante 2 semanas, reducir hasta 200 mg/m2. 4. Si la citopenia persiste durante 4 semanas y sigue sin estar relacionada con la leucemia, interrumpir Imatinib Accord hasta que RAN ? 1 x 109/l y plaquetas ? 20 x 109/l, entonces reanudar el tratamiento con 200 mg/m2. DFSP (a una dosis de 800 mg) RAN < 1,0 x 109 /l y/o plaquetas < 50 x 109/l 1. Interrumpir Imatinib Accord hasta que RAN ? 1,5 x 109/l y plaquetas ? 75 x 109/l 2. Reanudar el tratamiento con Imatinib Accord a 600 mg. 3. Si recurre la situación de RAN < 1,0 x 109/l y/o plaquetas < 50 x 109/l, repetir el paso 1 y reanudar Imatinib Accord a la dosis reducida de 400 mg. RAN = Recuento absoluto de neutrófilos a que ocurra al menos después de 1 mes de tratamiento Poblaciones especiales Insuficiencia hepática Imatinib es metabolizado principalmente por el hígado. Los pacientes con alteración hepática leve, moderada o grave deberán recibir la dosis mínima recomendada de 400 mg diarios. La dosis puede reducirse en caso que no sea bien tolerada (ver secciones 4.4, 4.8 y 5.2). Clasificación de la función hepática: Alteración hepática Pruebas de función hepática Leve Bilirrubina total: = 1,5 LSNI AST: > LSNI (puede ser normal o < LSNI si la bilirrubina total es > LSNI) Moderada Bilirrubina total: > 1,5–3,0 LSNI AST: ninguna Grave Bilirrubina total: > 3–10 LSNI AST: ninguna LSNI = límite superior normal institucional AST = aspartato aminotransferasa Insuficiencia renal Los pacientes con alteración renal o en diálisis deberán recibir la dosis mínima recomendada de 400 mg diarios como dosis inicial. Sin embargo, en estos pacientes se recomienda precaución. La dosis puede reducirse en caso que no sea bien tolerada. Si se tolera, la dosis puede aumentarse por falta de eficacia (ver secciones 4.4 y 5.2). Pacientes de edad avanzada No se ha estudiado la farmacocinética de imatinib específicamente en personas de edad avanzada. En los ensayos clínicos en pacientes adultos, que incluyeron más de un 20% de pacientes de 65 años o mayores, no se han observado diferencias significativas en la farmacocinética relacionadas con la edad. No es necesaria una recomendación específica de dosis en pacientes de edad avanzada. Población pediátrica No hay experiencia en niños con LMC menores de 2 años y con LLA Ph+ menores de 1 año de edad (ver sección 5.1). La experiencia en niños y adolescentes con SMD/SMP, DFSP, GIST y SHE/LEC es muy limitada. No se ha establecido la seguridad y eficacia de imanitib en niños y adolescentes menores de 18 años con SMD/SMP, DFSP, GIST y SHE/LEC en los ensayos clínicos. Los datos actualmente disponibles publicados se resumen en la sección 5.1; sin embargo, no se puede hacer una recomendación posológica. Forma de administración La dosis prescrita se debe administrar por vía oral con una comida y un vaso de agua grande para reducir al mínimo el riesgo de irritación gastrointestinal. Las dosis de 400 mg o 600 mg se deben administrar una vez al día, mientras que una dosis diaria de 800 mg se debe administrar como 400 mg dos veces al día, por la mañana y por la noche. Para pacientes que no pueden tragar los comprimidos recubiertos con película, los comprimidos se pueden disolver en un vaso de agua mineral o zumo de manzana. El número necesario de comprimidos se debe poner en el volumen adecuado de bebida (aproximadamente 50 ml para un comprimido de 100 mg, y 200 ml para un comprimido de 400 mg) y remover con una cuchara. La suspensión se debe administrar inmediatamente después de la disolución completa del comprimido/s.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.5 Interacción con otros medicamentos

Principios activos que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de imatinib Las sustancias que inhiben la actividad del citocromo P450, isoenzima CYP3A4 (p. ej. inhibidores de la proteasa como indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; antifúngicos azólicos incluyendo ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol; algunos macrólidos como eritromicina, claritromicina y telitromicina) podrían reducir el metabolismo y aumentar las concentraciones de imatinib. Hubo un aumento significativo en la exposición a imatinib (la Cmáx y AUC medias de imatinib aumentaron en un 26% y 40%, respectivamente) en sujetos sanos cuando fue administrado conjuntamente con una dosis única de ketoconazol (un inhibidor del CYP3A4). Deberá tenerse precaución cuando se administre imatinib con inhibidores de la familia del CYP3A4. Principios activos que pueden reducir las concentraciones plasmáticas de imatinib Las sustancias que son inductoras de la actividad del CYP3A4 (p. ej. dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital, fosfenitoína, primidona o Hypericum perforatum, también conocido como hierba de San Juan) puede reducir significativamente la exposición a imatinib, aumentando potencialmente el riesgo de fallo terapéutico. El tratamiento previo con dosis múltiples de rifampicina, 600 mg seguidos de una dosis única de 400 mg de imatinib, representa una reducción en la Cmáx, y AUC(0-?) de al menos el 54% y 74% de los valores respectivos sin el tratamiento con rifampicina. Se observaron unos resultados similares en pacientes con gliomas malignos tratados con imatinib mientras tomaban fármacos antiepilépticos inductores enzimáticos como carbamazepina, oxcarbazepina y fenitoína. El AUC plasmática de imatinib disminuyó un 73% en comparación con pacientes que no estaban siendo tratados con fármacos antiepilépticos inductores enzimáticos. Deberá evitarse el uso concomitante de rifampicina u otro inductor potente del CYP3A4 e imatinib. Principios activos a los que imatinib puede alterar su concentración plasmática Imatinib aumenta la Cmáx y AUC medias de simvastatina (sustrato del CYP3A4) 2 y 3,5 veces, respectivamente, lo que indica que imatinib inhibe el CYP3A4. Por lo tanto, se recomienda precaución cuando se administre imatinib con sustratos del CYP3A4 con un estrecho margen terapéutico (p. ej. ciclosporina, pimozida, tacrolimus, sirolimus, ergotamina, diergotamina, fentanilo, alfentanilo, terfenadina, bortezomib, docetaxel y quinidina). imatinib puede aumentar la concentración plasmática de otros fármacos metabolizados por el CYP3A4 (p. ej. triazolo-benzodiazepinas, dihidropiridina, bloqueantes de los canales de calcio, ciertos inhibidores de la HMG-CoA reductasa, es decir, estatinas, etc.). Los pacientes que precisen anticoagulantes deberán recibir heparina de bajo peso molecular o estándar en vez de derivados cumarínicos como warfarina, debido al riesgo aumentado conocido de hemorragia en combinación con el uso de imatinib (p.ej. hemorragia). In vitro, imatinib inhibe la actividad del citocromo P450, isoenzima CYP2D6 a concentraciones similares a las que afectan la actividad del CYP3A4. Las dosis de imatinib de 400 mg dos veces al día mostraron un efecto inhibidor sobre el metabolismo de metoprolol mediado por CYP2D6, con un aumento de la Cmax y del AUC de metoprolol de aproximadamente un 23% (IC 90% [1,16‑1,30]). No parecen ser necesarios ajustes de dosis cuando imatinib se administra conjuntamente con sustratos de CYP2D6, sin embargo se recomienda precaución para sustratos de CYP2D6 con un estrecho margen terapéutico como metoprolol. En pacientes tratados con metoprolol deberá considerarse la supervisión clínica. In vitro, imatinib inhibe la O-glucuronidación de paracetamol con un valor Ki de 58,5 micromoles/l. Esta inhibición no se ha observado in vivo después de la administración de imatinib 400 mg y paracetamol 1000 mg. No se han estudiado dosis más altas de imatinib y paracetamol. Por lo tanto, deberá tenerse precaución cuando se use dosis altas de imatinib y paracetamol de forma concomitante. En pacientes tiroidectomizados que reciben tratamiento con levotiroxina, puede disminuir la exposición plasmática de levotiroxina cuando se administra imatinib conjuntamente (ver sección 4.4). Por lo tanto, se recomienda precaución. Sin embargo, en la actualidad se desconoce el mecanismo de la interacción observada. Existe experiencia clínica sobre la administración conjunta de imatinib con quimioterapia en pacientes con LLA Ph+ (ver sección 5.1), pero las interacciones fármaco-fármaco entre imatinib y regimenes de quimioterapia no están bien caracterizadas. Los acontecimientos adversos de imatinib, p.ej. hepatotoxicidad, mielosupresión u otros, pueden aumentar y se ha notificado que el uso concomitante con L-asparaginasa puede estar asociado con una hepatotoxicidad aumentada (ver sección 4.8). Por tanto, el uso de imatinib en combinación requiere una precaución especial.