INOXGEN 400 PPM MOL/MOL GAS COMPRIMIDO MEDICINAL

4.1 Indicaciones terapéuticas

Inoxgen junto con ventilación asistida y otros agentes adecuados, está indicado: para el tratamiento de neonatos ≥ 34 semanas de gestación con insuficiencia respiratoria hipóxica asociada a evidencia clínica o ecocardiográfica de hipertensión pulmonar, para mejorar la oxigenación y reducir la necesidad de oxigenación por medio de una membrana extracorpórea. Como parte del tratamiento de la hipertensión pulmonar peri y postoperatoria en cirugía cardíaca, en adultos, recién nacidos, lactantes, niños y adolescentes de 0-17 años para reducir selectivamente la hipertensión arterial pulmonar y mejorar la función del ventrículo derecho y la oxigenación.

4.2 Posología y forma de administración

Hipertensión pulmonar persistente en el neonato (HPPN) La administración del óxido nítrico debe realizarse bajo supervisión de un facultativo con experiencia en cuidados intensivos en neonatología. La prescripción debe limitarse a aquellas unidades de neonatos que tengan la formación adecuada en el uso del sistema de administración de óxido nítrico. Inoxgen se administrará únicamente siguiendo las normas prescritas por el facultativo en neonatología. Inoxgen se utilizará en neonatos ventilados cuya ventilación asistida se prevea > 24 horas. Inoxgen debe usarse una vez optimizado el soporte respiratorio. Esto incluye optimización de la relación volumen tidal/presiones y el reclutamiento pulmonar (surfactante, ventilación de alta frecuencia, y presión positiva y espiratoria) Hipertensión pulmonar asociada a la cirugía cardiaca La prescripción del óxido nítrico debe ser supervisada por un médico experto en anestesia cardiotorácica y en cuidados intensivos. La prescripción se limitará a las unidades cardiotorácicas que hayan recibido una formación adecuada en el uso de sistemas de suministro de óxido nítrico. Solo se administrará Inoxgen de acuerdo con la prescripción de un médico anestesista o de cuidados intensivos. Posología Hipertensión pulmonar persistente en el neonato (HPPN) La dosis máxima recomendada de Inoxgen es 20 ppm y esta dosis no debe excederse. En los ensayos clínicos pivotales, la dosis inicial fue de 20 ppm En cuanto sea posible, y en las primeras 4-24 horas de terapia, la dosis debe ir reduciéndose a 5 ppm siempre que la oxigenación arterial sea adecuada a esta dosis más baja. La terapia con óxido nítrico inhalado debe mantenerse en 5 ppm hasta que se observe mejoría en la oxigenación del neonato de modo que FiO2 (fracción de oxígeno inspirado) sea < 0,60. El tratamiento se puede mantener hasta 96 horas o hasta que se haya resuelto la desaturación de oxígeno y el neonato esté listo para la retirada gradual del tratamiento con Inoxgen. La duración del tratamiento es variable, pero habitualmente inferior a 4 días. En caso de que el neonato no responda al óxido nítrico inhalado, ver sección 4.4. Retirada gradual Se intentará retirar gradualmente el tratamiento con Inoxgen una vez disminuya sustancialmente la ventilación asistida o después de 96 horas de tratamiento. Cuando se tome la decisión de interrumpir la terapia de óxido nítrico inhalado, la dosis debe reducirse a 1 ppm durante 30 minutos a una hora. Si no hay cambios en la oxigenación durante la administración de Inoxgen a 1 ppm, la FiO2 debe aumentarse un 10%, debe interrumpirse la administración de Inoxgen y los neonatos deben monitorizarse de cerca por si presentaran signos de hipoxemia. Si la oxigenación cae más del 20%, debe reanudarse la terapia con Inoxgen con 5 ppm y se reconsiderará la interrupción de Inoxgen al cabo de 12 a 24 horas. Cuando no se les pueda retirar el tratamiento con Inoxgen a los 4 días, los neonatos serán objeto de un estudio diagnóstico intensivo en busca de otras enfermedades. Hipertensión pulmonar asociada con cirugía cardíaca Inoxgen solo se usará después de haber sido optimizado el tratamiento conservador. En los ensayos clínicos el óxido nítrico se ha administrado junto con otras pautas de tratamiento convencionales en el entorno perioperatorio, incluidos medicamentos inotrópicos y vasoactivos. Inoxgen debe administrarse bajo estrecha vigilancia de los parámetros hemodinámicos y la oxigenación. Recién nacidos, lactantes, niños y adolescentes de 0 a 17 años La dosis inicial de óxido nítrico inhalado es de 10 ppm (partes por millón) de gas inhalado. La dosis puede aumentarse hasta 20 ppm si la dosis mínima no ha producido suficientes efectos clínicos. Debe administrarse la dosis eficaz mínima para, a continuación, reducir esta dosis lentamente hasta las 5 ppm siempre que la presión arterial pulmonar y la oxigenación arterial sistémica sigan siendo adecuada a esta dosis. Los datos clínicos que respaldan la dosis sugerida para el intervalo de edad de 12 a 17 años son limitados. Adultos La dosis inicial de óxido nítrico inhalado es de 20 ppm (partes por millón) de gas inhalado. Esta dosis puede aumentarse hasta 40 ppm si la dosis mínima no ha producido suficientes efectos clínicos. Debe administrarse la dosis eficaz mínima para, a continuación, reducirla lentamente hasta 5 ppm siempre que la presión arterial pulmonar y la oxigenación arterial sistémica sigan siendo adecuadas a esta dosis inferior. Los efectos del óxido nítrico inhalado son rápidos y a los 5-20 minutos ya se observa una reducción de la presión arterial pulmonar y una mejor oxigenación. En caso de respuesta insuficiente puede ajustarse la dosis después de 10 minutos como mínimo. Se debe considerar la interrupción del tratamiento si no se observan efectos fisiológicos beneficiosos tras un tratamiento de prueba de 30 minutos El tratamiento puede iniciarse en cualquier momento del período perioperatorio para reducir la presión pulmonar. En los estudios clínicos el tratamiento a menudo se inició antes de la separación del bypass cardiopulmonar. El óxido nítrico inhalado se ha llegado a administrar hasta durante 7 días en el período perioperatorio aunque los períodos de tratamiento habituales son de 24-48 horas Retirada gradual Se intentará retirar gradualmente el tratamiento con Inoxgen una vez los parámetros hemodinámicos, la ventilación asistida y el soporte inotrópico se hayan estabilizado. La retirada del óxido nítrico inhalado debe realizarse de forma gradual. La dosis debe reducirse progresivamente hasta 1 ppm durante 30 minutos vigilando continuamente la presión sistémica y la central para después realizar la desconexión. La retirada gradual debe intentarse al menos cada 12 horas cuando el paciente esté estable con una dosis baja de Inoxgen. Una reducción demasiado rápida del tratamiento con óxido nítrico inhalado conlleva el riesgo de un efecto rebote con el consecuente aumento de la presión arterial pulmonar y la posterior inestabilidad circulatoria. Población pediátrica Todavía no se ha estudiado la seguridad y eficacia del Inoxgen en prematuros de menos de 34 semanas de gestación. Los datos actualmente disponibles se describen en la sección 5.1 aunque no es posible hacer recomendaciones o establecer una posología. Forma de administración Vía endotraqueopulmonar El óxido nítrico se administra al paciente mediante ventilación asistida después de su dilución con una mezcla de oxígeno/aire, utilizando un equipo de administración del óxido nítrico aprobado (con marcado CE). Antes de iniciar el tratamiento y durante la configuración compruebe que el aparato está ajustado a la concentración del gas de la bala de gas. El sistema de administración debe proporcionar una concentración constante de Inoxgen inhalado, independientemente del equipo de ventilación utilizado. Con un ventilador de flujo continuo para neonatos, normalmente esto se puede lograr infundiendo un flujo bajo de Inoxgen en la rama de inspiración del circuito del ventilador. La ventilación con flujo intermitente del neonato puede provocar picos en la concentración de óxido nítrico. El sistema de administración de óxido nítrico en el sistema de ventilación de flujo intermitente debe ser el adecuado, para evitar los picos en la concentración de óxido nítrico. La concentración de Inoxgen inspirado debe medirse continuamente en la rama de inspiración del circuito cerca del paciente. La concentración de dióxido de nitrógeno (NO2) y FiO2 también deben medirse en el mismo lugar utilizando un equipo de monitorización calibrado y aprobado (con marcado CE). Para la seguridad del paciente, deben configurarse alarmas adecuadas para Inoxgen (± 2 ppm de la dosis prescrita), dióxido de nitrógeno (NO2) (1 ppm) y FiO2 (± 0,05). La presión de la bala de Inoxgen debe visualizarse para permitir la sustitución oportuna de la bala sin pérdida inadvertida de terapia y debe disponerse de balas de repuesto para un recambio en el momento apropiado. La terapia con Inoxgen debe estar disponible para ventilación manual como succión, transporte del paciente y reanimación. En caso de fallo del sistema o de corte del suministro eléctrico, debe disponerse de un suministro eléctrico por batería de emergencia y de un sistema de reserva para administración del óxido nítrico. El suministro eléctrico del equipo de monitorización debe ser independiente de la función del dispositivo de administración. El límite superior de exposición (exposición media) al óxido nítrico del personal, determinado por la legislación laboral, es de 25 ppm durante 8 horas (30 mg/m3) en la mayoría de los países y el límite correspondiente para NO2 es de 2-3 ppm (4-6 mg/m3). Capacitación para la administración Los elementos clave que deberán ser consideradas en el entrenamiento del personal del hospital se detallan a continuación. -Correcta conexión e instalaciones -Las conexiones a la bala del gas y al circuito de ventilación de respiración del paciente Funcionamiento - Pre-uso de un listado de control de procedimientos (una serie de pasos necesarios previo al inicio de la inhalación de cada paciente para asegurar que el sistema funciona correctamente y que se purga de NO2) - Configuración del dispositivo con la concentración correcta de óxido nítrico para ser administrada - Configuración de los limites de alarmas alto y bajo de los monitores de NO, NO2 and O2 - Uso del sistema de administración de seguridad manual - Procedimientos para cambiar correctamente las balas de gas y sistema de purga - Solución de problemas de las alarmas - Calibración de los monitores de NO, NO2 and O2 - Procedimientos de control mensuales del funcionamiento del sistema Monitorización de los niveles de metahemoglobina (MetHb) Se sabe que los neonatos y niños presentan unos niveles disminuidos de actividad de la reductasa de la MetHb en comparación con los adultos. El nivel de metahemoglobina debe medirse en el período de una hora desde el inicio de la terapia con Inoxgen utilizando un analizador que distinga correctamente la hemoglobina fetal de la metahemoglobina. Si es > 2,5%, la dosis de Inoxgen debe disminuirse y se estudiará la administración de agentes reductores como el azul de metileno. Aunque es poco frecuente que el nivel de metahemoglobina aumente considerablemente si el primer nivel es bajo, es prudente repetir las mediciones de metahemoglobina cada 12 o 24 horas. En los adultos sometidos a cirugía cardiaca debe medirse el nivel de metahemoglobina en el transcurso de una hora tras iniciar el tratamiento con Inoxgen. Si la fracción de metahemoglobina aumenta hasta un nivel que pueda comprometer el adecuado aporte de oxígeno, debe reducirse la dosis de Inoxgen y considerar la administración de medicamentos reductores tales como el azul de metileno. Monitorización de la formación de dióxido de nitrógeno (NO2) Inmediatamente antes del inicio en cada paciente, se deben aplicar los procedimientos apropiados para purgar el sistema de NO2. La concentración de NO2 debe mantenerse lo más baja posible y siempre < 0,5 ppm. Si el NO2 es > 0,5 ppm, debe revisarse el posible malfuncionamiento el sistema de administración, debe calibrarse de nuevo el analizador de NO2 y, si es posible, deben reducirse el Inoxgen y/o la FiO2. Si se produce un cambio inesperado de la concentración de Inoxgen, debe revisarse el sistema de administración por si su funcionamiento fuera defectuoso y recalibrarse el analizador. Para uso endotraqueopulmonar El óxido nítrico se administra al paciente mediante ventilación asistida después de su dilución con una mezcla de oxígeno/aire, utilizando un equipo de administración del óxido nítrico aprobado (con marcado CE). Antes de iniciar el tratamiento y durante la configuración compruebe que el aparato está ajustado a la concentración del gas de la bala de gas. El sistema de administración debe proporcionar una concentración constante de Inoxgen inhalado, independientemente del equipo de ventilación utilizado. Con un ventilador de flujo continuo para neonatos, normalmente esto se puede lograr infundiendo un flujo bajo de Inoxgen en la rama de inspiración del circuito del ventilador. La ventilación con flujo intermitente del neonato puede provocar picos en la concentración de óxido nítrico. El sistema de administración de óxido nítrico en el sistema de ventilación de flujo intermitente debe ser el adecuado, para evitar los picos en la concentración de óxido nítrico. La concentración de Inoxgen inspirado debe medirse continuamente en la rama de inspiración del circuito cerca del paciente. La concentración de dióxido de nitrógeno (NO2) y FiO2 también deben medirse en el mismo lugar utilizando un equipo de monitorización calibrado y aprobado (con marcado CE). Para la seguridad del paciente, deben configurarse alarmas adecuadas para Inoxgen (± 2 ppm de la dosis prescrita), dióxido de nitrógeno (NO2) (1 ppm) y FiO2 (± 0,05). La presión de la bala de Inoxgen debe visualizarse para permitir la sustitución oportuna de la bala sin pérdida inadvertida de terapia y debe disponerse de balas de repuesto para un recambio en el momento apropiado. La terapia con Inoxgen debe estar disponible para ventilación manual como succión, transporte del paciente y reanimación. En caso de fallo del sistema o de corte del suministro eléctrico, debe disponerse de un suministro eléctrico por batería de emergencia y de un sistema de reserva para administración del óxido nítrico. El suministro eléctrico del equipo de monitorización debe ser independiente de la función del dispositivo de administración. El límite superior de exposición (exposición media) al óxido nítrico del personal, determinado por la legislación laboral, es de 25 ppm durante 8 horas (30 mg/m3) en la mayoría de los países y el límite correspondiente para NO2 es de 2-3 ppm (4-6 mg/m3). Capacitación para la administración Los elementos clave que deberán ser consideradas en el entrenamiento del personal del hospital se detallan a continuación. Correcta conexión e instalaciones. Las conexiones a la bala del gas y al circuito de ventilación de respiración del paciente Funcionamiento Pre-uso de un listado de control de procedimientos (una serie de pasos necesarios previo al inicio de la inhalación de cada paciente para asegurar que el sistema funciona correctamente y que se purga de NO2). Configuración del dispositivo con la concentración correcta de óxido nítrico para ser administrada. Configuración de los limites de alarmas alto y bajo de los monitores de NO, NO2 and O2. Uso del sistema de administración de seguridad manual. Procedimientos para cambiar correctamente las balas de gas y sistema de purga. Solución de problemas de las alarmas. Calibración de los monitores de NO, NO2 and O2. Procedimientos de control mensuales del funcionamiento del sistema Monitorización de los niveles de metahemoglobina (MetHb) Se sabe que los neonatos y niños presentan unos niveles disminuidos de actividad de la reductasa de la MetHb en comparación con los adultos. El nivel de metahemoglobina debe medirse en el período de una hora desde el inicio de la terapia con Inoxgen utilizando un analizador que distinga correctamente la hemoglobina fetal de la metahemoglobina. Si es > 2,5%, la dosis de Inoxgen debe disminuirse y se estudiará la administración de agentes reductores como el azul de metileno. Aunque es poco frecuente que el nivel de metahemoglobina aumente considerablemente si el primer nivel es bajo, es prudente repetir las mediciones de metahemoglobina cada 12 o 24 horas. En los adultos sometidos a cirugía cardiaca debe medirse el nivel de metahemoglobina en el transcurso de una hora tras iniciar el tratamiento con Inoxgen. Si la fracción de metahemoglobina aumenta hasta un nivel que pueda comprometer el adecuado aporte de oxígeno, debe reducirse la dosis de Inoxgen y considerar la administración de medicamentos reductores tales como el azul de metileno. Monitorización de la formación de dióxido de nitrógeno (NO2) Inmediatamente antes del inicio en cada paciente, se deben aplicar los procedimientos apropiados para purgar el sistema de NO2. La concentración de NO2 debe mantenerse lo más baja posible y siempre < 0,5 ppm. Si el NO2 es > 0,5 ppm, debe revisarse el posible malfuncionamiento el sistema de administración, debe calibrarse de nuevo el analizador de NO2 y, si es posible, deben reducirse el Inoxgen y/o la FiO2. Si se produce un cambio inesperado de la concentración de Inoxgen, debe revisarse el sistema de administración por si su funcionamiento fuera defectuoso y recalibrarse el analizador.

4.3 Contraindicaciones

- Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. - Neonatos con dependencia conocida a la derivación sanguínea derecha-izquierda o derivación significativa izquierda-derecha.

4.5 Interacción con otros medicamentos

No se han realizado estudios de interacciones. En base a los datos disponibles, no se puede descartar una interacción clínicamente significativa con otros medicamentos utilizados en el tratamiento de la insuficiencia respiratoria hipóxica. Los compuestos donantes de óxido nítrico, incluidos el nitroprusiato sódico y la nitroglicerina pueden tener un efecto aditivo con Inoxgen respecto al riesgo de desarrollar metahemoglobinemia. Inoxgen se ha administrado con seguridad con tolazolina, dopamina, dobutamina, esteroides, surfactantes y ventilación de alta frecuencia. El uso combinado con otros vasodilatadores (p. ej. sildenafilo) no ha sido estudiado en profundidad. Los datos disponibles sugieren la existencia de efectos aditivos sobre la circulación central, la presión arterial pulmonar y la función del ventrículo derecho. La combinación del óxido nítrico inhalado con otros vasodilatadores que actúan a través de los sistemas GMPc o AMPc debe ser realizada con precaución. Existe un riesgo mayor de formación de metahemoglobina si se administran los fármacos con tendencia conocida a aumentar las concentraciones de metahemoglobina junto con el óxido nítrico (p. ej. nitratos alquilos y sulfonamidas). En consecuencia, las sustancias conocidas que provocan niveles más altos de metahemoglobina deberán utilizarse con precaución durante la terapia con óxido nítrico inhalado. La prilocaína, administrada por vía oral, parenteral o tópica, puede causar metahemoglobinemia. Deben tomarse precauciones cuando se administre Inoxgen junto con medicamentos que contengan prilocaína. En presencia de oxígeno, el óxido nítrico se oxida rápidamente formando derivados que son tóxicos para el epitelio bronquial y la membrana alveolocapilar. El dióxido de nitrógeno (NO2) es la principal sustancia que se forma y puede provocar inflamación y daño en las vías respiratorias. Existen también datos en animales que sugieren un aumento de la susceptibilidad a las infecciones de las vías respiratorias tras la exposición a niveles bajos de NO2. Durante el tratamiento con óxido nítrico, la concentración de NO2 debe ser < 0,5 ppm en el intervalo de dosis de < 20 ppm de óxido nítrico. Si, en cualquier momento, la concentración de NO2 supera 1 ppm, deberá reducirse inmediatamente la dosis de óxido nítrico. Ver la información de monitorización del NO2 en la sección 4.2.