KALYDECO 75 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA

4.1 Indicaciones terapéuticas

Kalydeco comprimidos está indicado: En monoterapia para el tratamiento de adultos, adolescentes y niños a partir de 6 años de edad con un peso de 25 kg o más con fibrosis quística (FQ) y una mutación R117H en el gen CFTR o una de las siguientes mutaciones de apertura del canal (Clase III) en el gen regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR): G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N o S549R (ver las secciones 4.4 y 5.1). En un esquema combinado con comprimidos de tezacaftor/ivacaftor para el tratamiento de adultos, adolescentes y niños a partir de 6 años de edad con fibrosis quística (FQ) homocigóticos para la mutación F508del o heterocigóticos para la mutación F508del con una de las siguientes mutaciones en el gen regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR): P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G y 3849+10kbC→T. En un esquema combinado con comprimidos de ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor para el tratamiento de adultos, adolescentes y niños a partir de 6 años de edad con fibrosis quística (FQ) con al menos una mutación que no sea de Clase I en el gen CFTR (ver las secciones 4.2 y 5.1)

4.2 Posología y forma de administración

Únicamente los médicos con experiencia en el tratamiento de la fibrosis quística deben prescribir Kalydeco. Si se desconoce el genotipo del paciente, se debe utilizar un método de genotipificación exacto y validado antes de iniciar el tratamiento para confirmar la presencia de una mutación indicada en el gen CFTR (ver sección 4.1). Se debe determinar la fase de la variante poli T identificada con la mutación R117H de acuerdo con las recomendaciones clínicas locales. Kalydeco en combinación con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor Hay un número limitado de pacientes que presentan mutaciones no enumeradas en la Tabla 6 que pueden responder a ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor (IVA/TEZ/ELX). En estos casos, se puede considerar el uso de ivacaftor (IVA) en combinación con IVA/TEZ/ELX cuando el médico considere que los posibles beneficios superan los posibles riesgos y bajo una estrecha supervisión médica. Esto excluye a los pacientes con dos mutaciones de Clase I (nulas) (mutaciones que se sabe que no producen la proteína CFTR), ya que no se espera que respondan al tratamiento modulador (ver las secciones 4.1, 4.4 y 5.1). Posología Los adultos, adolescentes y niños a partir de 6 años de edad deben ser tratados según la Tabla 1. Tabla 1: Recomendaciones posológicas Mañana Noche Ivacaftor en monoterapia A partir de 6 años de edad, ≥25 kg Un comprimido de 150 mg de ivacaftor Un comprimido de 150 mg de ivacaftor Ivacaftor en combinación con tezacaftor/ivacaftor 6 a <12 años, <30 kg Un comprimido de 50 mg de tezacaftor/75 mg de ivacaftor Un comprimido de 75 mg de ivacaftor 6 a <12 años, ≥30 kg Un comprimido de 100 mg de tezacaftor/150 mg de ivacaftor Un comprimido de 150 mg de ivacaftor A partir de 12 años de edad Un comprimido de 100 mg de tezacaftor/150 mg de ivacaftor Un comprimido de 150 mg de ivacaftor Ivacaftor en combinación con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor 6 a <12 años, <30 kg Dos comprimidos de 37,5 mg de ivacaftor/25 mg de tezacaftor/50 mg de elexacaftor Un comprimido de 75 mg de ivacaftor 6 a <12 años, ≥30 kg Dos comprimidos de 75 mg de ivacaftor/50 mg de tezacaftor/100 mg de elexacaftor Un comprimido de 150 mg de ivacaftor A partir de 12 años de edad Dos comprimidos de 75 mg de ivacaftor/50 mg de tezacaftor/100 mg de elexacaftor Un comprimido de 150 mg de ivacaftor La dosis de la mañana y la dosis de la noche se deben tomar con un intervalo de 12 horas aproximadamente y con alimentos que contengan grasas (ver Forma de administración). Dosis olvidadas Si han transcurrido 6 horas o menos desde la dosis olvidada de la mañana o de la noche, se debe indicar al paciente que la tome lo antes posible y luego tomar la siguiente dosis a la hora habitual programada. Si han transcurrido más de 6 horas desde la hora a la que normalmente se toma la dosis, se debe indicar al paciente que espere hasta la siguiente dosis programada. Se debe indicar a los pacientes tratados con Kalydeco en un esquema combinado que no tomen más de una dosis de cualquiera de los medicamentos al mismo tiempo. Uso concomitante de inhibidores de CYP3A Durante la administración concomitante con inhibidores moderados o potentes de CYP3A, se debe ajustar la dosis de ivacaftor como se detalla en la Tabla 2. Se deben modificar los intervalos de administración de acuerdo con la respuesta clínica y la tolerabilidad (ver las secciones 4.4 y 4.5). Tabla 2: Recomendaciones posológicas para el uso concomitante con inhibidores moderados o potentes de CYP3A Inhibidores moderados de CYP3A Inhibidores potentes de CYP3A Ivacaftor en monoterapia A partir de 6 años de edad, ≥25 kg Un comprimido por la mañana de 150 mg de ivacaftor una vez al día. Ninguna dosis de ivacaftor por la noche. Un comprimido por la mañana de 150 mg de ivacaftor dos veces a la semana, con un intervalo de 3 a 4 días aproximadamente. Ninguna dosis de ivacaftor por la noche. Ivacaftor en un esquema combinado con tezacaftor/ivacaftor 6 a <12 años, <30 kg Alternar cada día: un comprimido por la mañana de 50 mg de tezacaftor/75 mg de ivacaftor el primer día un comprimido por la mañana de 75 mg de ivacaftor al día siguiente Ninguna dosis de ivacaftor por la noche. Un comprimido por la mañana de 50 mg de tezacaftor/75 mg de ivacaftor dos veces a la semana, con un intervalo de 3 a 4 días aproximadamente. Ninguna dosis de ivacaftor por la noche. 6 a <12 años, ≥30 kg Alternar cada día: un comprimido por la mañana de 100 mg de tezacaftor/150 mg de ivacaftor el primer día un comprimido por la mañana de 150 mg de ivacaftor al día siguiente Ninguna dosis de ivacaftor por la noche. Un comprimido por la mañana de 100 mg de tezacaftor/150 mg de ivacaftor dos veces a la semana, con un intervalo de 3 a 4 días aproximadamente. Ninguna dosis de ivacaftor por la noche. A partir de 12 años de edad Alternar cada día: un comprimido por la mañana de 100 mg de tezacaftor/150 mg de ivacaftor el primer día un comprimido por la mañana de 150 mg de ivacaftor al día siguiente Ninguna dosis de ivacaftor por la noche. Un comprimido por la mañana de 100 mg de tezacaftor/150 mg de ivacaftor dos veces a la semana, con un intervalo de 3 a 4 días aproximadamente. Ninguna dosis de ivacaftor por la noche. Ivacaftor en un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor 6 a <12 años, <30 kg Alternar cada día: dos comprimidos por la mañana de 37,5 mg de ivacaftor/25 mg de tezacaftor/50 mg de elexacaftor el primer día un comprimido por la mañana de 75 mg de ivacaftor al día siguiente Ninguna dosis de ivacaftor por la noche. Dos comprimidos por la mañana de 37,5 mg de ivacaftor/25 mg de tezacaftor/50 mg de elexacaftor dos veces a la semana, con un intervalo de 3 a 4 días aproximadamente. Ninguna dosis de ivacaftor por la noche. 6 a <12 años, ≥30 kg Alternar cada día: dos comprimidos por la mañana de 75 mg de ivacaftor/50 mg de tezacaftor/100 mg de elexacaftor el primer día un comprimido por la mañana de 150 mg de ivacaftor al día siguiente Ninguna dosis de ivacaftor por la noche. Dos comprimidos por la mañana de 75 mg de ivacaftor/50 mg de tezacaftor/100 mg de elexacaftor dos veces a la semana, con un intervalo de 3 a 4 días aproximadamente. Ninguna dosis de ivacaftor por la noche. A partir de 12 años de edad Alternar cada día: dos comprimidos por la mañana de 75 mg de ivacaftor/50 mg de tezacaftor/100 mg de elexacaftor el primer día un comprimido por la mañana de 150 mg de ivacaftor al día siguiente Ninguna dosis de ivacaftor por la noche. Dos comprimidos por la mañana de 75 mg de ivacaftor/50 mg de tezacaftor/100 mg de elexacaftor dos veces a la semana, con un intervalo de 3 a 4 días aproximadamente. Ninguna dosis de ivacaftor por la noche. Poblaciones especiales Pacientes de edad avanzada Se dispone de datos muy limitados para pacientes de edad avanzada tratados con ivacaftor (administrado en monoterapia o en un esquema combinado. No es necesario realizar un ajuste de la dosis específico en esta población de pacientes (ver sección 5.2). Insuficiencia renal No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Se recomienda precaución en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de la creatinina menor o igual a 30 ml/min) o enfermedad renal terminal (ver las secciones 4.4 y 5.2). Insuficiencia hepática No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh Clase A). En los pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh Clase B) o con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C), se debe ajustar la dosis de ivacaftor como se detalla en la Tabla 3 (ver las secciones 4.4, 4.8 y 5.2). Tabla 3: Recomendaciones posológicas en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave Moderada (Child-Pugh Clase B) Grave (Child-Pugh Clase C) Ivacaftor en monoterapia A partir de 6 años de edad, ≥25 kg Un comprimido por la mañana de 150 mg de ivacaftor una vez al día. Ninguna dosis de ivacaftor por la noche. No se recomienda el uso, a menos que se espere que los beneficios superen los riesgos. Si se usa, un comprimido por la mañana de 150 mg de ivacaftor cada dos días o con una frecuencia menor de acuerdo con la respuesta clínica y la tolerabilidad. Ninguna dosis de ivacaftor por la noche. Ivacaftor en un esquema combinado con tezacaftor/ivacaftor 6 a <12 años, <30 kg Un comprimido por la mañana de 50 mg de tezacaftor/75 mg de ivacaftor una vez al día. Ninguna dosis de ivacaftor por la noche. No se recomienda el uso, a menos que se espere que los beneficios superen los riesgos. Si se usa, un comprimido de 50 mg de tezacaftor/75 mg de ivacaftor una vez al día o con una frecuencia menor de acuerdo con la respuesta clínica y la tolerabilidad. Ninguna dosis de ivacaftor por la noche. 6 a <12 años, ≥30 kg Un comprimido por la mañana de 100 mg de tezacaftor/150 mg de ivacaftor una vez al día. Ninguna dosis de ivacaftor por la noche. No se recomienda el uso, a menos que se espere que los beneficios superen los riesgos. Si se usa, un comprimido de 100 mg de tezacaftor/150 mg de ivacaftor una vez al día o con una frecuencia menor de acuerdo con la respuesta clínica y la tolerabilidad. Ninguna dosis de ivacaftor por la noche. A partir de 12 años de edad Un comprimido por la mañana de 100 mg de tezacaftor/150 mg de ivacaftor una vez al día. Ninguna dosis de ivacaftor por la noche. No se recomienda el uso, a menos que se espere que los beneficios superen los riesgos. Si se usa, un comprimido por la mañana de 100 mg de tezacaftor/150 mg de ivacaftor una vez al día o con una frecuencia menor de acuerdo con la respuesta clínica y la tolerabilidad. Ninguna dosis de ivacaftor por la noche. Ivacaftor en un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor 6 a <12 años, <30 kg No se recomienda el uso, a menos que se espere que los beneficios superen los riesgos. Si se usa, la dosis se debe ajustar de la siguiente manera: Día 1: dos comprimidos de 37,5 mg de ivacaftor/25 mg de tezacaftor/50 mg de elexacaftor por la mañana Día 2: un comprimido de 37,5 mg de ivacaftor/25 mg de tezacaftor/50 mg de elexacaftor por la mañana A partir de entonces, continuar alternando la administración del día 1 y del día 2. Ninguna dosis de ivacaftor por la noche. No se debe usar. 6 a <12 años, ≥30 kg No se recomienda el uso, a menos que se espere que los beneficios superen los riesgos. Si se usa, la dosis se debe ajustar de la siguiente manera: Día 1: dos comprimidos de 75 mg de ivacaftor/50 mg de tezacaftor/100 mg de elexacaftor por la mañana Día 2: un comprimido de 75 mg de ivacaftor/50 mg de tezacaftor/100 mg de elexacaftor por la mañana A partir de entonces, continuar alternando la administración del día 1 y del día 2. Ninguna dosis de ivacaftor por la noche. No se debe usar. A partir de 12 años de edad No se recomienda el uso, a menos que se espere que los beneficios superen los riesgos. Si se usa, la dosis se debe ajustar de la siguiente manera: Día 1: dos comprimidos de 75 mg de ivacaftor/50 mg de tezacaftor/100 mg de elexacaftor por la mañana Día 2: un comprimido de 75 mg de ivacaftor/50 mg de tezacaftor/100 mg de elexacaftor por la mañana A partir de entonces, continuar alternando la administración del día 1 y del día 2. Ninguna dosis de ivacaftor por la noche. No se debe usar. Población pediátrica No se ha establecido la seguridad y eficacia de ivacaftor en monoterapia en niños menores de 1 mes, ni en niños menores de 6 meses nacidos prematuramente (menos de 37 semanas de edad gestacional), ni en un esquema combinado con tezacaftor/ivacaftor en niños menores de 6 años, ni en un esquema combinado con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor en niños menores de 2 años. No se dispone de datos. Los datos disponibles en pacientes menores de 6 años con una mutación R117H en el gen CFTR son limitados. Los datos disponibles en pacientes a partir de de 6 años de edad están descritos en las secciones 4.8, 5.1 y 5.2. Forma de administración Vía oral. Se debe indicar a los pacientes que ingieran los comprimidos enteros. Los comprimidos no se deben masticar, triturar ni partir antes de tomarlos ya que actualmente no hay datos clínicos que respalden otras formas de administración. Los comprimidos de ivacaftor se deben tomar con alimentos que contengan grasas. Se deben evitar los alimentos o bebidas que contienen pomelo durante el tratamiento (ver sección 4.5).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.5 Interacción con otros medicamentos

Ivacaftor es un sustrato de CYP3A4 y CYP3A5. Es un inhibidor débil de CYP3A y de la glucoproteína P (P-gp) y un posible inhibidor de CYP2C9. Los estudios in vitro demostraron que ivacaftor no es un sustrato de P-gp. Medicamentos que afectan a la farmacocinética de ivacaftor Inductores de CYP3A La administración conjunta de ivacaftor con rifampicina, un inductor potente de CYP3A, disminuyó la exposición a ivacaftor (AUC) en un 89 % y a hidroximetil-ivacaftor (M1), aunque en menor grado que a ivacaftor. No se recomienda la administración conjunta de ivacaftor con inductores potentes de CYP3A, tales como rifampicina, rifabutina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoína y hierba de san Juan (Hypericum perforatum) (ver sección 4.4). No se recomienda un ajuste de la dosis cuando se utilice ivacaftor junto con inductores débiles o moderados de CYP3A. Inhibidores de CYP3A Ivacaftor es un sustrato sensible de CYP3A. La administración conjunta con ketoconazol, un inhibidor potente de CYP3A, aumentó la exposición a ivacaftor (determinada como área bajo la curva [AUC]) en 8,5 veces y a su metabolito M1, aunque en menor grado que a ivacaftor. Se recomienda disminuir la dosis de ivacaftor si se coadministra con inhibidores potentes de CYP3A, tales como ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, telitromicina y claritromicina (ver la Tabla 2 en las secciones 4.2 y 4.4). La administración conjunta con fluconazol, un inhibidor moderado de CYP3A, aumentó la exposición a ivacaftor en 3 veces y a su metabolito M1, aunque en menor grado que a ivacaftor. Se recomienda disminuir la dosis de ivacaftor en los pacientes que tomen de forma concomitante inhibidores moderados de CYP3A, tales como fluconazol, eritromicina y verapamilo (ver la Tabla 2 en las secciones 4.2 y 4.4). La administración conjunta de ivacaftor con zumo de pomelo, que contiene uno o más componentes que inhiben de forma moderada CYP3A, puede aumentar la exposición a ivacaftor. Se deben evitar los alimentos o bebidas que contengan pomelo durante el tratamiento con ivacaftor (, ver sección 4.2). Capacidad de ivacaftor para interactuar con transportadores Los estudios in vitro demostraron que ivacaftor no es un sustrato de OATP1B1 ni de OATP1B3. Ivacaftor y sus metabolitos son sustratos de BCRP in vitro. Debido a su alta permeabilidad intrínseca y baja probabilidad de excretarse de forma intacta, no se espera que la administración conjunta de inhibidores de BCRP altere la exposición de ivacaftor o de su metabolito M1-IVA, ni tampoco que cualquier posible cambio en la exposición de su metabolito M6-IVA sea clínicamente relevante. Ciprofloxacino La administración conjunta de ciprofloxacino con ivacaftor no afectó a la exposición a ivacaftor. No es necesario ajustar la dosis cuando ivacaftor se administra conjuntamente con ciprofloxacino. Medicamentos a los que afecta ivacaftor La administración de ivacaftor puede aumentar la exposición sistémica de los medicamentos que son sustratos sensibles de CYP2C9, y/o P-gp y/o CYP3A, lo que puede aumentar o prolongar su efecto terapéutico y las reacciones adversas. Sustratos de CYP2C9 Ivacaftor puede inhibir CYP2C9. Por lo tanto, se recomienda controlar la razón internacional normalizada (INR) durante la administración conjunta de warfarina con ivacaftor . Los otros medicamentos cuya exposición puede verse aumentada incluyen glimepirida y glipizida; estos medicamentos se deben utilizar con precaución. Digoxina y otros sustratos de P-gp La administración conjunta con digoxina, un sustrato sensible de la P-gp, aumentó la exposición a digoxina en 1,3 veces, lo que es coherente con la inhibición débil de la P-gp por ivacaftor. La administración de ivacaftor puede aumentar la exposición sistémica a los medicamentos que son sustratos sensibles de P-gp, lo que puede aumentar o prolongar su efecto terapéutico y las reacciones adversas. Se recomienda tener precaución y controlar de forma adecuada cuando se administre junto con digoxina u otros sustratos de P-gp con un índice terapéutico estrecho como ciclosporina, everolimus, sirolimus o tacrolimus Sustratos de CYP3A La administración conjunta con midazolam (oral), un sustrato de CYP3A sensible, aumentó la exposición a midazolam en 1,5 veces, lo que es coherente con la inhibición débil de CYP3A por ivacaftor. No es necesario ajustar la dosis de los sustratos de CYP3A, como midazolam, alprazolam, diazepam o triazolam, cuando se administran junto con ivacaftor. Anticonceptivos hormonales Se ha estudiado ivacaftor con un anticonceptivo oral de estrógeno/progesterona y se observó que no afectaba significativamente a la exposición al anticonceptivo oral. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis de los anticonceptivos orales. Población pediátrica Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos.