NOXAP 800 PPM MOL/MOL, GAS MEDICINAL COMPRIMIDO

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de recién nacidos a partir de 34 semanas de gestación, con insuficiencia respiratoria hipoxémica, asociada a evidencia clínica o ecocardiográfica de hipertensión pulmonar, con el fin de mejorar la oxigenación y disminuir la necesidad de oxigenación por membrana extracorporal. Tratamiento de la hipertensión pulmonar perioperatoria y postoperatoria relacionada con la cirugía cardíaca en adultos, niños y recién nacidos con el fin de disminuir de forma selectiva la presión arterial pulmonar y mejorar la función y la oxigenación del ventrículo derecho.

4.2 Posología y forma de administración

Posología y forma de administración Tratamiento de la hipertensión pulmonar persistente en los recién nacidos (PPHN) El óxido nítrico debe recetarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en cuidados intensivos neonatales. La prescripción debe limitarse a aquellas unidades neonatales que hayan recibido capacitación adecuada en el uso de un sistema de administración de óxido nítrico. NOXAP sólo debe administrarse según las indicaciones del médico supervisor. NOXAP sólo debe emplearse cuando el apoyo respiratorio sea óptimo. NOXAP debe emplearse en los lactantes con aparato respirador que se prevea que requieran apoyo respiratorio durante más de 24 horas. Para obtener una respuesta óptima de NOXAP en la insuficiencia respiratoria hipóxica, se debe obtener un reclutamiento alveolar óptimo mediante el ajuste de la presión y el volumen corriente, el uso de surfactantes, la ventilación de alta frecuencia y la ventilación con presión positiva al final de la exhalación según las necesidades del paciente. Tratamiento de la hipertensión pulmonar asociada a la cirugía cardíaca La prescripción de óxido nítrico debe ser supervisada por un médico con experiencia en anestesia cardiotorácica y cuidados intensivos y está limitada a aquellas unidades cardiotorácicas que hayan recibido capacitación adecuada en el uso de un sistema de administración de óxido nítrico. NOXAP sólo debe administrarse bajo la prescripción de un anestesista o de un médico de cuidados intensivos. Posología Hipertensión pulmonar persistente en los recién nacidos (PPHN) Recién nacidos de más de 34 semanas de gestación: La dosis máxima recomendada de NOXAP es de 20 ppm y no debe sobrepasarse. Tan pronto como sea posible, tras el inicio del tratamiento y en las primeras 4-24 horas, la dosis debe disminuirse gradualmente a 5 ppm o menos, siempre que los parámetros clínicos (de oxigenación y presión arterial pulmonar) estén dentro de los límites deseados, y ajustándose a las necesidades individuales de cada paciente. El tratamiento con NOXAP debe mantenerse hasta que se observe una mejoría en la oxigenación del recién nacido, de manera que la fracción de oxígeno inhalado se reduzca a menos del 60% (FiO2 < 0,60). El tratamiento con NOXAP puede continuarse hasta que la desaturación de oxígeno se resuelva y el paciente esté listo para la retirada gradual del tratamiento. La duración requerida del tratamiento con NOXAP varía pero debe ser lo más breve posible, normalmente < 4 días Si no hay respuesta al óxido nítrico inhalado, consultar la sección 4.4. Retirada Debido al riesgo de un efecto de “rebote”, la administración de NOXAP no debe interrumpirse súbitamente. El tratamiento con NOXAP sólo debe detenerse una vez que los parámetros clínicos objetivo se hayan estabilizado dentro de unos límites satisfactorios o, en los casos de insuficiencia respiratoria hipóxica, cuando la respiración asistida requerida (FiO2 y PEEP) se reduzca considerablemente o después de 96 horas de tratamiento. Una vez que se decide interrumpir el tratamiento con NOXAP, la concentración de óxido nítrico inhalado debe disminuirse a 1 ppm, durante un período de 30 minutos a una hora. En los casos de insuficiencia respiratoria hipóxica, si la oxigenación es estable durante la administración de NOXAP a 1 ppm, la FiO2 se debe aumentar entre un 10 y un 20% y el tratamiento con NOXAP se puede interrumpir. Se debe vigilar atentamente la presencia de signos de hipoxemia en el paciente y si la oxigenación disminuye > 20%, el tratamiento con NOXAP debe reanudarse a 5 ppm y posteriormente interrumpirse solo al cabo de 12 a 24 horas de tratamiento y después de evaluar el nivel de oxigenación. Si no se cumplen los criterios de interrupción del tratamiento con NOXAP al cabo de 4 días de tratamiento, se debe someter al recién nacido a una amplia evaluación diagnóstica a fin de buscar posibles enfermedades concomitantes. Hipertensión pulmonar asociada a la cirugía cardíaca El tratamiento con NOXAP sólo debe utilizarse cuando se haya optimizado el apoyo respiratorio conservador. En ensayos clínicos se ha administrado óxido nítrico inhalado junto con otros regímenes de tratamiento estándar en el contexto perioperatorio, incluyendo medicamentos inotrópicos y vasoactivos. El tratamiento con NOXAP debe ir acompañado de una estricta monitorización de la hemodinámica y de la oxigenación. La dosis debe adecuarse al estado clínico del paciente (gravedad de la hipertensión arterial pulmonar) y al grupo de edad (neonato, niño o adulto). La dosis inicial recomendada es de 20 ppm. La dosis se debe ajustar a la dosis mínima eficaz y, solo en casos excepcionales, se puede aumentar por encima de los 20 ppm hasta un máximo de 40 ppm. Los efectos del óxido nítrico inhalado son rápidos, ya que se observa una disminución de la presión arterial pulmonar y una mejora de la oxigenación en un plazo de 5 a 20 minutos. En caso de que la respuesta sea insuficiente, la dosis se puede ajustar al cabo de 10 minutos como mínimo. Se debe considerar la posibilidad de interrumpir el tratamiento si al cabo de 30 minutos del tratamiento inicial no se observan efectos beneficiosos en los objetivos de los parámetros hemodinámicos y de oxigenación. El tratamiento se puede iniciar en cualquier momento durante el período perioperatorio a fin de mejorar la hemodinámica y la oxigenación pulmonares. En los ensayos clínicos, el tratamiento a menudo se inició antes de la retirada de la derivación cardiopulmonar. El tratamiento con óxido nítrico inhalado se ha administrado durante períodos de hasta 7 días en el contexto perioperatorio, pero lo más frecuente es que se administre durante 24-48 horas. Debido a la posible formación de concentraciones tóxicas de NO2 durante la administración del NO inhalado, se debe controlar constantemente la concentración de NO2 en la mezcla de gas inhalado. La duración del tratamiento con NOXAP dependerá de la patología y de la respuesta al NO inhalado del paciente. Se debe intentar retirar el tratamiento con NOXAP a intervalos hasta que la hemodinámica pulmonar sea estable. Retirada Se deben hacer intentos de retirar al paciente del tratamiento con NOXAP tan pronto como la hemodinámica se haya estabilizado, así como de reducir el apoyo inotrópico y con respirador. La retirada del tratamiento con óxido nítrico inhalado debe ser gradual: se debe reducir a 1 ppm durante 30 minutos mientras se observa detenidamente la hemodinámica sistémica y central antes de interrumpir el tratamiento. Se debe intentar una retirada gradual del paciente del tratamiento cada 12 horas como mínimo si la hemodinámica y la oxigenación del paciente son estables con una baja dosis de NOXAP. Si el tratamiento con óxido nítrico inhalado se retira demasiado rápido, existe el riesgo de un aumento del rebote en la presión arterial pulmonar con una posterior inestabilidad circulatoria. Información adicional en poblaciones especiales No hay disponible ninguna información relevante acerca de la recomendación de ajustar la posología en poblaciones de pacientes especiales, como por ejemplo, pacientes con insuficiencia renal o hepática o pacientes geriátricos. Por lo tanto, en estas poblaciones se recomienda precaución a la hora de considerar el tratamiento con NOXAP. Forma de administración Las distintas formas de administración de NOXAP afectan al perfil de toxicidad del fármaco y se deben seguir las recomendaciones sobre la forma de administración. Uso con ventilación mecánica El óxido nítrico normalmente se inhala a través del respirador mecánico del paciente e implica la dilución del gas con una mezcla de oxígeno y aire, con la ayuda de un aparato de administración de óxido nítrico específico cuyo uso esté aprobado de conformidad con las normas de la Unión Europea (marcado CE). La administración endotraqueal directa sin dilución está contraindicada, debido al riesgo de lesión local de la mucosa después de entrar en contacto con altas concentraciones de óxido nítrico. El sistema de administración debe suministrar una concentración constante de NOXAP inhalado, independientemente del tipo de equipo de respiración que se utilice. NOXAP puede administrarse por medio de un flujo respiratorio continuo o intermitente a través de la porción de inhalación del circuito del respirador. En el caso de los pacientes con respiración con flujo intermitente, el uso de flujos continuos de NO puede generar concentraciones superiores de NO2, así como la acumulación de una pequeña cantidad de NO en la porción inspiratoria del circuito durante la exhalación del paciente, y es una fuente de una concentración mayor de NO y una concentración menor de FiO2. Para evitar esta situación, el sistema de administración de óxido nítrico en el sistema de respiración con flujo intermitente debe evitar estos picos de concentración. Se recomienda la administración secuencial sincronizada en la fase inspiratoria. Uso con equipos de anestesia La administración de NOXAP por medio de una pieza en Y en la porción inspiratoria del equipo de anestesia situado cerca del paciente es un modo de administración que requiere una atención especial para eliminar cualquier óxido nítrico y NO2 espirado. Esto se debe a que el equipo de anestesia es un sistema semicerrado donde existe una mayor acumulación de óxido nítrico y dióxido de nitrógeno espirados. Se deben colocar correctamente filtros que eliminen el óxido nítrico y el dióxido de nitrógeno caducados para prevenir fluctuaciones extremas del óxido nítrico inspirado y concentraciones tóxicas de NO2. Monitorización de la administración de NOXAP El óxido nítrico debe mezclarse correctamente con otros gases en el circuito del respirador. Es aconsejable asegurar la mínima cantidad de tiempo de contacto posible entre el óxido nítrico y el oxígeno en el circuito inspiratorio, a fin de limitar el riesgo de formación de derivados de oxidación tóxicos en el gas inhalado. Por lo tanto, se recomienda administrar el óxido nítrico a través de la porción inspiratoria del circuito de respiración o por encima de la pieza en Y. Ésta debe estar por lo menos a 15 cm de la boca del paciente para permitir suficiente espacio para que se produzca una mezcla homogénea con el gas del respirador. NOXAP debe introducirse después del humidificador y lo más cerca del paciente que sea posible. A fin de evitar errores en la posología, la concentración de NOXAP inhalado debe monitorizarse continuamente y regularse correctamente en la porción de inhalación del circuito cercano al paciente y cerca de la punta de la sonda endotraqueal. La concentración de dióxido de nitrógeno (NO2) y el FiO2 también deben monitorizarse en el mismo lugar del circuito con la ayuda de un aparato de monitorización totalmente calibrado y aprobado por la CE. La concentración de dióxido de nitrógeno en la mezcla inhalada debe ser lo más baja posible y, si es superior a 0,5 ppm y la causa no es un funcionamiento defectuoso del sistema de administración, la dosis de NOXAP, el FiO2 o ambos deben disminuirse. También es vital para la seguridad del paciente que se instalen y configuren avisos de alarma adecuados para el óxido nítrico (± 2 ppm de la dosis recetada), el NO2 (máximo de 0,5 ppm) y el FiO2 (± 0,05). Si se produce un cambio inesperado de la concentración de NOXAP, se debe examinar la presencia de defectos en el sistema de administración y el analizador debe calibrarse de nuevo. La presión de la bala de gas de NOXAP también debe monitorizarse a fin de permitir el cambio de la bala de gas sin interrumpir o cambiar el tratamiento. Debe haber también una reserva de balas de gas a fin de poder sustituir las balas cuando se requiera. La alimentación de energía del equipo de monitorización debe ser independiente de la función del aparato de administración.Se necesita una batería de emergencia por si se produce un corte del suministro eléctrico. Debe disponerse del tratamiento con NOXAP para la respiración mecánica y manual a fin de poder continuar el tratamiento durante el posible transporte del paciente o durante la reanimación. El médico debe poder acceder fácilmente a la cabeza del paciente para poder administrar cualquier suministro de óxido nítrico de reserva. Límites de exposición para el personal del hospital En la mayoría de los países, el límite legal máximo de exposición del personal al óxido nítrico es de 25 ppm durante ocho horas (30 mg/m3), y el límite de exposición al dióxido de nitrógeno es de 2 a 3 ppm (4 a 6 mg/m3). Extrapolando, estos límites indican que en las unidades de cuidados intensivos en las que puede administrarse óxido nítrico inhalado durante un período de 24 horas se recomienda mantener las concentraciones atmosféricas ambientales de NO2 a < 1,5 ppm y es imprescindible la monitorización continua de las concentraciones atmosféricas ambientales de NO2. Monitorización de la formación de dióxido de nitrógeno El dióxido de nitrógeno se forma rápidamente en las mezclas de gases que contienen óxido nítrico y oxígeno y en cantidades que dependen de las concentraciones de NO y O2. El NO2 es un gas tóxico que pude provocar una reacción inflamatoria de las vías respiratorias y, por esta razón, su formación debe vigilarse meticulosamente. Inmediatamente antes de comenzar el tratamiento, es necesario aplicar los procedimientos adecuados para purgar el sistema de NO2. La concentración de NO2 debe mantenerse lo más baja posible y siempre en un valor inferior a 0,5 ppm. Si el NO2 es > 0,5 ppm, debe examinarse la presencia de defectos en el sistema de administración, el analizador de NO2 debe volver a calibrarse y, si es posible, las concentraciones de NOXAP y/o FiO2 deben reducirse. Monitorización de la formación de metahemoglobina (MetHb) Después de la inhalación, el óxido nítrico se procesa rápidamente y genera principalmente metahemoglobina y nitrato, que llegan a la circulación sistémica donde el nitrato se excreta a través de los riñones y la metahemoglobina es reducida por la metahemoglobina reductasa. Los recién nacidos presentan bajas concentraciones de la enzima MetHb reductasa en comparación con los adultos; por lo tanto, deben vigilarse con especial atención las concentraciones séricas de metahemoglobina en la sangre. La concentración de MetHb debe medirse en un plazo de cuatro horas después del comienzo del tratamiento con NOXAP, con ayuda de un analizador que distinga correctamente la hemoglobina fetal de la MetHb. Si la MetHb es superior a 2,5%, la dosis de NOXAP debe reducirse. Si es > 5%, el tratamiento con NOXAP debe interrumpirse y se debe evaluar la necesidad de la administración de agentes reductores como el azul de metileno. Aunque los aumentos clínicamente significativos de la concentración de MetHb son infrecuentes y las determinaciones iniciales indican concentraciones bajas, es aconsejable repetir las determinaciones de MetHb cada 12 a 24 horas.

4.3 Contraindicaciones

Recién nacidos con dependencia comprobada al cortocircuito de sangre derecha-izquierda o recién nacidos con cortocircuito izquierda-derecha significativo. Pacientes con deficiencia congénita o adquirida de metahemoglobina reductasa (MetHb reductasa) o glucosa 6 fosfato deshidrogenasa (G6PD). Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

4.5 Interacción con otros medicamentos

Oxígeno: En presencia de oxígeno, el óxido nítrico se oxida rápidamente, y forma derivados que son tóxicos para el epitelio bronquiolar y la membrana alveolocapilar. El dióxido de nitrógeno (NO2) es el principal compuesto que se forma y, durante el tratamiento con óxido nítrico, la concentración de NO2 debe ser inferior a 0,5 ppm en el intervalo de dosis inferior a 20 ppm de óxido nítrico. Si, en cualquier momento, la concentración de NO2 es superior a 1 ppm, la dosis de óxido nítrico debe reducirse inmediatamente. Véase la información acerca de la vigilancia del NO2 en la sección 4.2. Donantes de NO: Los compuestos donantes de óxido nítrico, incluso el nitroprusiato de sodio y la nitroglicerina, pueden tener un efecto aditivo al de NOXAP 800 en lo que respecta al riesgo de presentar metahemoglobinemia. Existe un mayor riesgo de presentar metahemoglobinemia si los fármacos que aumentan la concentración de metahemoglobina se administran junto con óxido nítrico (por ejemplo, alquilnitratos, sulfamidas y prilocaína). En consecuencia, los medicamentos que aumentan la metahemoglobina deben usarse con precaución durante la terapia con óxido nítrico por inhalación. Se han comunicado efectos sinérgicos con la administración de vasoconstrictores (almitrina, fenilefrina), prostaciclina e inhibidores de la fosfodiesterasa, sin aumentar las reacciones adversas. El óxido nítrico inhalado se ha usado al mismo tiempo que tolazolina, dopamina, dobutamina, norepinefrina, esteroides y sulfactantes, sin que se hayan observado interacciones. Los ensayos experimentales sugieren que el óxido nítrico y también el dióxido de nitrógeno pueden reaccionar químicamente con el sulfactante y sus proteínas, sin consecuencias clínicas demostradas. Aunque no se han hecho estudios controlados, no se han observado interacciones con alimentos en estudios clínicos en pacientes con administración ambulatoria prolongada.