TREPROSTINILO FERRER 2,5 MG/ML SOLUCION PARA PERFUSION EFG

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) idiopática o hereditaria para mejorar la tolerancia al ejercicio y los síntomas de la enfermedad en pacientes con la clase funcional III de la New York Heart Association (NYHA).

4.2 Posología y forma de administración

Posología y forma de administración Posología Treprostinilo Ferrer se administra mediante perfusión subcutánea o intravenosa continua. Debido a los riesgos asociados a los catéteres venosos centrales permanentes, especialmente las infecciones sistémicas graves, se recomienda la forma de administración subcutánea (no diluida), reservándose la administración intravenosa continua únicamente para aquellos pacientes estabilizados con perfusión subcutánea de treprostinilo pero que ya no toleran la vía subcutánea, y en los que se considera aceptable el nivel de riesgo que conlleva la vía intravenosa central. El tratamiento debe iniciarlo y supervisarlo un médico con experiencia en el tratamiento de la hipertensión pulmonar. Adultos Inicio del tratamiento en pacientes sin tratamiento previo con prostaciclinas: El tratamiento se iniciará bajo estrecha vigilancia médica en un entorno médico con posibilidad de aplicar cuidados intensivos. La velocidad de perfusión recomendada para el inicio del tratamiento es de 1,25 nanogramos/kg/min. Si esta dosis inicial no se tolera bien, puede reducirse la velocidad a 0,625 nanogramos/kg/min. Ajustes de la dosis: La velocidad de perfusión podrá aumentarse bajo vigilancia médica en intervalos de 1,25 nanogramos/kg/min por semana durante las cuatro primeras semanas de tratamiento, aplicándose después incrementos de 2,5 nanogramos/kg/min por semana. La dosis se ajustará individualmente y bajo control médico a fin de alcanzar la dosis de mantenimiento, que garantice la mejora de los síntomas con una tolerabilidad aceptable para el paciente. En los ensayos pivotales de 12 semanas de duración, la eficacia solo se mantuvo aumentando la dosis una media de 3 a 4 veces al mes. El objetivo de los ajustes de la dosis a largo plazo es establecer la dosis a la que mejoren los síntomas de la hipertensión arterial pulmonar, a la vez que se reduzcan al mínimo los efectos farmacodinámicos excesivos de treprostinilo. Las reacciones adversas como rubefacción, cefaleas, hipotensión, náuseas, vómitos y diarrea dependen, en general, de la dosis de treprostinilo administrada. Pueden desaparecer al continuar con el tratamiento, pero si persisten o el paciente no puede tolerarlas, deberá reducirse la velocidad de perfusión para disminuir su intensidad. En las fases de seguimiento de los ensayos clínicos, se alcanzaron dosis medias de 26 nanogramos/kg/min después de 12 meses de tratamiento, de 36 nanogramos/kg/min después de 24 meses y de 42 nanogramos/kg/min después de 48 meses. En el caso de pacientes obesos (peso igual o superior al 30% del peso ideal teórico), la dosis inicial y los incrementos de dosis posteriores deben basarse en el peso corporal ideal. Una interrupción o una reducción brusca de la dosis de treprostinilo pueden provocar la reaparición de la hipertensión arterial pulmonar. Se recomienda, por lo tanto, evitar la interrumpción del tratamiento con treprostinilo y que después de una reducción o interrupción brusca accidental se reanude la perfusión lo antes posible. La estrategia adecuada para reanudar la perfusión de treprostinilo debe ser determinada caso por caso por el personal médico cualificado. En la mayor parte de los casos, si la duración de la interrupción se limita a unas pocas horas, la perfusión podrá reanudarse a la misma velocidad. Las interrupciones más largas pueden requerir una nueva fase de inicio y ajuste de la dosis. Pacientes de edad avanzada Los estudios clínicos realizados con treprostinilo no incluyeron un número suficiente de pacientes de 65 años o mayores para determinar si su respuesta al tratamiento es diferente a la de los pacientes más jóvenes. Los resultados de un análisis farmacocinético poblacional han mostrado una disminución del 20% del aclaramiento plasmático de treprostinilo en pacientes de edad avanzada. En general, el ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada debe realizarse con precaución, teniendo en cuenta que en esta población son más frecuentes las alteraciones de la función hepática, renal o cardiaca, las enfermedades concomitantes o los tratamientos farmacológicos asociados. Población pediátrica Se dispone de pocos datos sobre pacientes menores de 18 años. Los estudios clínicos disponibles no permiten determinar si la eficacia y la seguridad de la pauta posológica recomendada en el adulto son extrapolables a niños y adolescentes. Poblaciones de riesgo Insuficiencia hepática La exposición sistémica a treprostinilo (área bajo la curva concentración plasmática-tiempo; AUC), aumenta entre el 260% y el 510% en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (estadios A y B de la clasificación de Child-Pugh, respectivamente). En pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada, se ha observado una reducción del aclaramiento plasmático de treprostinilo de hasta el 80%. Por lo tanto, se recomienda precaución en el tratamiento de pacientes con insuficiencia hepática, debido al riesgo de una mayor exposición sistémica, que puede reducir la tolerabilidad y dar lugar a un aumento de las reacciones adversas dependientes de la dosis. La dosis inicial de treprostinilo se reducirá a 0,625 nanogramos/kg/min y se procederá con la máxima precaución en cada aumento de la dosis. Insuficiencia renal No se requieren ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia renal. Treprostinilo no se elimina por diálisis [consulte Propiedades farmacocinéticas (5.2)]. Cambio a un tratamiento con epoprostenol intravenoso Cuando se necesite pasar a un tratamiento con epoprostenol por vía intravenosa, la fase de transición de treprostinilo deberá realizarse bajo vigilancia médica estrecha. A modo indicativo, se sugiere el siguiente esquema de transición. En un primer momento, la perfusión de treprostinilo se reducirá lentamente en 2,5 nanogramos/kg/min. Después de mantenerse esta nueva dosis de treprostinilo durante al menos una hora, podrá iniciarse el tratamiento con epoprostenol intravenoso con una dosis máxima de 2 nanogramos/kg/min. A continuación, se reducirá la dosis de treprostinilo en intervalos sucesivos de al menos 2 horas, a la vez que se aumenta progresivamente la dosis de epoprostenol, después de haber mantenido la dosis inicial durante al menos una hora. Forma de administración Perfusión subcutánea continua Treprostinilo Ferrer se administra mediante perfusión subcutánea continua con un catéter subcutáneo, empleando una bomba de perfusión ambulatoria. Para evitar la posible interrupción de la administración del medicamento, el paciente debe tener acceso a una bomba de repuesto y a material de perfusión de sustitución en caso de funcionamiento incorrecto del dispositivo de administración. La bomba de perfusión ambulatoria utilizada para la administración subcutánea de treprostinilo no diluido debe: 1) ser pequeña y ligera, 2) permitir ajustes de la velocidad en intervalos de aproximadamente 0,002 ml/h, 3) disponer de una alarma que indique obstrucciones, descarga de la batería, errores de programación y fallos de funcionamiento del motor, 4) permitir una precisión de al menos ±6% con respecto a la velocidad programada, 5) funcionar por presión positiva (continua o pulsátil). El depósito debe ser de cloruro de polivinilo, polipropileno o vidrio. Los pacientes deben ser instruidos sobre el modo de empleo y de programación de la bomba de perfusión, así como sobre las modalidades de conexión y mantenimiento del material de perfusión. Purgar la línea de perfusión de la bomba cuando ésta está conectada al paciente puede provocar una sobredosis accidental. Las velocidades de perfusión ? (ml/h) se calculan con la fórmula siguiente: ? (ml/h) = D (nanogramos/kg/min) × P (kg) × [0,00006/concentración de treprostinilo (mg/ml)] D = dosis prescrita expresada en nanogramos/kg/min P = peso corporal del paciente expresado en kg Treprostinilo Ferrer se suministra en las concentraciones de 1, 2,5, 5 y 10 mg/ml. Para la perfusión subcutánea, el contenido de los viales de treprostinilo se administra no diluido según la velocidad de perfusión subcutánea calculada (ml/h) en función de la dosis prescrita (nanogramos/kg/min), del peso corporal del paciente (kg), y de la concentración del vial utilizado (mg/ml). Durante el uso, puede administrarse un único depósito (jeringa) de treprostinilo no diluido durante un período máximo de 14 días a una temperatura de 37ºC. La velocidad de perfusión subcutánea se calcula con ayuda de la fórmula siguiente: Velocidad de perfusión subcutánea (ml/h) = Dosis prescrita (nanogramos/kg/min) × Peso corporal (kg) × 0,00006* Concentración del vial de treprostinilo utilizado (mg/ml) *Factor de conversión de 0,00006 = 60 minutos/hora × 0,000001 mg/nanogramos. A continuación, se muestran a modo de ejemplo cálculos para la perfusión subcutánea: Ejemplo 1: Cálculo de la velocidad de perfusión para una dosis inicial de 1,25 nanogramos/kg/min en un paciente con un peso corporal de 60 kg utilizando la solución treprostinilo en un vial con una concentración de 1 mg/ml: Velocidad de perfusión subcutánea (ml/h) = 1,25 nanogramos/kg/min × 60 kg × 0,00006 = 0,005 ml/h 1 mg/ml Ejemplo 2: Cálculo de la velocidad de perfusión para una dosis prescrita de 40 nanogramos/kg/min en un paciente con un peso corporal de 65 kg utilizando la solución treprostinilo en un vial con una concentración de 5 mg/ml: Velocidad de perfusión subcutánea (ml/h) = 40 nanogramos/kg/min × 65 kg × 0,00006 = 0,031 ml/h 5 mg/ml A modo indicativo, la Tabla 1 presenta, para los viales de treprostinilo de 2,5 mg/ml, las velocidades de perfusión subcutánea en función del peso corporal del paciente y de la dosis prescrita hasta 42,5 nanogramos/kg/min. Tabla 1 Velocidad de perfusión de la bomba de perfusión subcutánea (ml/h) para treprostinilo con una concentración de treprostinilo de 2,5 mg/ml: Peso del paciente (kg) Dosis (ng/kg/min) 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 5 0,003 0,004 0,004 0,005 0,005 0,006 0,007 0,007 0,008 0,008 0,009 0,010 0,010 0,011 0,011 0,012 6,25 0,004 0,005 0,005 0,006 0,007 0,008 0,008 0,009 0,010 0,011 0,011 0,012 0,013 0,014 0,014 0,015 7,5 0,005 0,005 0,006 0,007 0,008 0,009 0,010 0,011 0,012 0,013 0,014 0,014 0,015 0,016 0,017 0,018 8,75 0,005 0,006 0,007 0,008 0,009 0,011 0,012 0,013 0,014 0,015 0,016 0,017 0,018 0,019 0,020 0,021 10 0,006 0,007 0,008 0,010 0,011 0,012 0,013 0,014 0,016 0,017 0,018 0,019 0,020 0,022 0,023 0,024 11,25 0,007 0,008 0,009 0,011 0,012 0,014 0,015 0,016 0,018 0,019 0,020 0,022 0,023 0,024 0,026 0,027 12,5 0,008 0,009 0,011 0,012 0,014 0,015 0,017 0,018 0,020 0,021 0,023 0,024 0,026 0,027 0,029 0,030 13,75 0,008 0,010 0,012 0,013 0,015 0,017 0,018 0,020 0,021 0,023 0,025 0,026 0,028 0,030 0,031 0,033 15 0,009 0,011 0,013 0,014 0,016 0,018 0,020 0,022 0,023 0,025 0,027 0,029 0,031 0,032 0,034 0,036 16,25 0,010 0,012 0,014 0,016 0,018 0,020 0,021 0,023 0,025 0,027 0,029 0,031 0,033 0,035 0,037 0,039 17,5 0,011 0,013 0,015 0,017 0,019 0,021 0,023 0,025 0,027 0,029 0,032 0,034 0,036 0,038 0,040 0,042 18,75 0,011 0,014 0,016 0,018 0,020 0,023 0,025 0,027 0,029 0,032 0,034 0,036 0,038 0,041 0,043 0,045 20 0,012 0,014 0,017 0,019 0,022 0,024 0,026 0,029 0,031 0,034 0,036 0,038 0,041 0,043 0,046 0,048 21,25 0,013 0,015 0,018 0,020 0,023 0,026 0,028 0,031 0,033 0,036 0,038 0,041 0,043 0,046 0,048 0,051 22,5 0,014 0,016 0,019 0,022 0,024 0,027 0,030 0,032 0,035 0,038 0,041 0,043 0,046 0,049 0,051 0,054 23,75 0,014 0,017 0,020 0,023 0,026 0,029 0,031 0,034 0,037 0,040 0,043 0,046 0,048 0,051 0,054 0,057 25 0,015 0,018 0,021 0,024 0,027 0,030 0,033 0,036 0,039 0,042 0,045 0,048 0,051 0,054 0,057 0,060 27,5 0,017 0,020 0,023 0,026 0,030 0,033 0,036 0,040 0,043 0,046 0,050 0,053 0,056 0,059 0,063 0,066 30 0,018 0,022 0,025 0,029 0,032 0,036 0,040 0,043 0,047 0,050 0,054 0,058 0,061 0,065 0,068 0,072 32,5 0,020 0,023 0,027 0,031 0,035 0,039 0,043 0,047 0,051 0,055 0,059 0,062 0,066 0,070 0,074 0,078 35 0,021 0,025 0,029 0,034 0,038 0,042 0,046 0,050 0,055 0,059 0,063 0,067 0,071 0,076 0,080 0,084 37,5 0,023 0,027 0,032 0,036 0,041 0,045 0,050 0,054 0,059 0,063 0,068 0,072 0,077 0,081 0,086 0,090 40 0,024 0,029 0,034 0,038 0,043 0,048 0,053 0,058 0,062 0,067 0,072 0,077 0,082 0,086 0,091 0,096 42,5 0,026 0,031 0,036 0,041 0,046 0,051 0,056 0,061 0,066 0,071 0,077 0,082 0,087 0,092 0,097 0,102 Perfusión intravenosa continua Treprostinilo Ferrer se administra mediante perfusión intravenosa continua con un catéter venoso central con ayuda de una bomba de perfusión ambulatoria. De modo temporal, también puede administrarse por vía cánula venosa periférica utilizando una vena de gran calibre. La perfusión venosa periférica durante más de unas horas expone a un mayor riesgo de sufrir tromboflebitis (ver sección 4.8). Para evitar posibles interrupciones de la administración del medicamento, el paciente debe poder acceder a una bomba de perfusión de repuesto y a material de perfusión de sustitución en caso de funcionamiento incorrecto del dispositivo de administración. La bomba de perfusión ambulatoria utilizada para la administración por vía intravenosa de treprostinilo diluido debe: 1) ser pequeña y ligera, 2) permitir ajustes de la velocidad en intervalos de aproximadamente 0,05 ml/hora. Las velocidades típicas estarían entre 0,4 ml y 2 ml/hora, 3) disponer de una alarma que indique obstrucciones, batería baja, errores de programación y fallos de funcionamiento del motor, 4) permitir una precisión de al menos ±6% de la dosis horaria, 5) funcionar por presión positiva. El depósito debe ser de cloruro de polivinilo, polipropileno o vidrio. Treprostinilo Ferrer debe diluirse en agua estéril para inyectables o en una solución de cloruro sódico al 0,9% para inyectables, y se administrará mediante perfusión continua a través de un catéter venoso central fijo colocado quirúrgicamente o, de modo temporal, mediante una cánula venosa periférica, con ayuda de una bomba de perfusión diseñada para la liberación intravenosa del fármaco. Al utilizar una bomba de perfusión equipada con el depósito adaptado, debe seleccionarse primero la velocidad de perfusión predeterminada para garantizar la perfusión en los tiempos seleccionados. La solución de treprostinilo diluida no debe utilizarse durante más de 24 horas (ver sección 6.3). El volumen de los depósitos estándar de los dispositivos para perfusión intravenosa es de 20, 50 o 100 ml. Una vez determinada la velocidad de perfusión intravenosa (ml/h) necesaria, la dosis del paciente (nanogramos/kg/min) y el peso (kg) del paciente, puede calcularse la concentración de treprostinilo intravenoso diluido (mg/ml) utilizando la fórmula siguiente: Etapa 1 Concentración de treprostinilo diluido intravenoso (mg/ml) = Dosis (nanogramos/kg/min) × Peso (kg) × 0,00006 Velocidad de perfusión intravenosa (ml/h) La cantidad de treprostinilo necesaria para obtener la concentración de la solución diluida para administración por vía intravenosa en función del tamaño del depósito puede calcularse con la fórmula siguiente: Etapa 2 Cantidad de treprostinilo (ml) = Concentración de treprostinilo diluido intravenoso (mg/ml) × Volumen total de la solución de treprostinilo diluido en el depósito (ml) Concentración de treprostinilo en vial (mg/ml) La cantidad calculada se vierte en el depósito en el que se añadirá el volumen del diluyente (agua estéril para inyectables o solución de cloruro sódico al 0,9% para perfusión), a fin de obtener el volumen total de solución para la inyección que se inyectará en el depósito. Ejemplos de cálculos para la perfusión intravenosa: Ejemplo 3: Cálculo de la concentración de la solución de treprostinilo diluido para administración intravenosa en un paciente de 60 kg, a una dosis de 5 nanogramos/kg/min, con una velocidad de perfusión intravenosa predeterminada de 1 ml/h y un depósito de 50 ml: Etapa 1 Concentración de treprostinilo intravenoso (mg/ml) = 5 nanogramos/kg/min × 60 kg × 0,00006 = 0,018 mg/ml (18.000 nanogramos/ml) 1 ml/h Cálculo de la cantidad de treprostinilo (con un vial de 1 mg/ml) necesaria para obtener una concentración total de treprostinilo diluido de 0,018 mg/ml y un volumen total de 50 ml: Etapa 2 Cantidad de treprostinilo (ml) = 0,018 mg/ml × 50 ml = 0,9 ml 1 mg/ml La concentración de treprostinilo diluido para perfusión intravenosa en el paciente del ejemplo 3 se preparará añadiendo 0,9 ml de treprostinilo 1 mg/ml en un depósito adaptado con un volumen de diluyente suficiente para obtener un volumen total de 50 ml en el depósito. En este ejemplo, la velocidad de la bomba será de 1 ml/h. Ejemplo 4: Cálculo de la concentración de la solución de treprostinilo diluido para administración intravenosa en un paciente de 75 kg, a una dosis de 30 nanogramos/kg/min, con una velocidad de perfusión intravenosa predeterminada de 2 ml/h y un depósito de 100 ml: Etapa 1 Concentración de treprostinilo diluido intravenoso (mg/ml) = 30 nanogramos/kg/min × 75 kg × 0,00006 = 0,0675 mg/ml (67.500 nanogramos/ml) 2 ml/h Cálculo de la cantidad de treprostinilo (con un vial de 2,5 mg/ml) necesaria para obtener una concentración total de treprostinilo diluido de 0,0675 mg/ml y un volumen total de 100 ml: Etapa 2 Cantidad de treprostinilo (ml) = 0,0675 mg/ml × 100 ml = 2,7 ml 2,5 mg/ml La concentración de treprostinilo diluido para perfusión intravenosa en el paciente del ejemplo 4 se preparará añadiendo 2,7 ml de treprostinilo 2,5 mg/ml en un depósito adaptado con un volumen de diluyente suficiente para obtener un volumen total de 100 ml en el depósito. En este ejemplo, la velocidad de la bomba será de 2 ml/h. A título indicativo, la Tabla 2 a continuación presenta, para los viales de treprostinilo 2,5 mg/ml, el volumen (ml) de treprostinilo que debe diluirse en los depósitos de 20 ml, 50 ml o 100 ml (velocidad de perfusión de 0,4, 1 o 2 ml/h, respectivamente) en función del peso corporal del paciente y de la dosis prescrita hasta 42,5 nanogramos/kg/min. Tabla 2 Volumen (ml) de treprostinilo 2,5 mg/ml que debe diluirse en los depósitos o jeringas Depósito de 20 ml (velocidad de perfusión de 0,4 ml/h), 50 ml (velocidad de perfusión de 1 ml/h), 100 ml (velocidad de perfusión de 2 ml/h) Dosis (ng/kg/min) Peso del paciente (kg) 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 5 0,150 0,180 0,210 0,240 0,270 0,300 0,330 0,360 0,390 0,420 0,450 0,480 0,510 0,540 0,570 0,60 6,25 0,188 0,225 0,263 0,300 0,338 0,375 0,413 0,450 0,488 0,525 0,563 0,600 0,638 0,675 0,7125 0,75 7,5 0,225 0,270 0,315 0,360 0,405 0,450 0,495 0,540 0,585 0,630 0,675 0,720 0,765 0,810 0,855 0,900 8,75 0,263 0,315 0,368 0,420 0,473 0,525 0,578 0,630 0,683 0,735 0,788 0,840 0,893 0,945 0,998 1,050 10 0,300 0,360 0,420 0,480 0,540 0,600 0,660 0,720 0,780 0,840 0,900 0,960 1,020 1,080 1,140 1,200 11,25 0,334 0,405 0,473 0,540 0,608 0,675 0,743 0,810 0,878 0,945 1,013 1,080 1,148 1,215 1,283 1,350 12,5 0,375 0,450 0,525 0,600 0,675 0,750 0,825 0,900 0,975 1,050 1,125 1,200 1,275 1,350 1,425 1,500 13,75 0,413 0,495 0,578 0,660 0,743 0,825 0,908 0,990 1,073 1,155 1,238 1,320 1,403 1,485 1,568 1,650 15 0,450 0,540 0,630 0,720 0,810 0,900 0,990 1,080 1,170 1,260 1,350 1,440 1,530 1,620 1,710 1,800 16,25 0,488 0,585 0,683 0,780 0,878 0,975 1,073 1,170 1,268 1,365 1,463 1,560 1,658 1,755 1,853 1,950 17,5 0,525 0,630 0,735 0,840 0,945 1,050 1,155 1,260 1,365 1,470 1,575 1,680 1,785 1,890 1,995 2,100 18,75 0,563 0,675 0,788 0,900 1,013 1,125 1,238 1,350 1,463 1,575 1,688 1,800 1,913 2,025 2,138 2,250 20 0,600 0,720 0,840 0,960 1,080 1,200 1,320 1,440 1,560 1,680 1,800 1,920 2,040 2,160 2,280 2,400 21,25 0,638 0,765 0,893 1,020 1,148 1,275 1,403 1,530 1,658 1,785 1,913 2,040 2,168 2,295 2,423 2,550 22,5 0,675 0,810 0,945 1,080 1,215 1,350 1,485 1,620 1,755 1,890 2,025 2,160 2,295 2,430 2,565 2,700 23,75 0,713 0,855 0,998 1,140 1,283 1,425 1,568 1,710 1,853 1,995 2,138 2,280 2,423 2,565 2,708 2,850 25 0,750 0,900 1,050 1,200 1,350 1,500 1,650 1,800 1,950 2,100 2,250 2,400 2,550 2,700 2,850 3,000 27,5 0,825 0,990 1,155 1,320 1,485 1,650 1,815 1,980 2,145 2,310 2,475 2,640 2,805 2,970 3,135 3,300 30 0,900 1,080 1,260 1,440 1,620 1,800 1,980 2,160 2,340 2,520 2,700 2,880 3,060 3,240 3,420 3,600 32,5 0,975 1,170 1,365 1,560 1,755 1,950 2,145 2,340 2,535 2,730 2,925 3,120 3,315 3,510 3,705 3,900 35 1,050 1,260 1,470 1,680 1,890 2,100 2,310 2,520 2,730 2,940 3,150 3,360 3,570 3,780 3,990 4,200 37,5 1,125 1,350 1,575 1,800 2,025 2,250 2,475 2,700 2,925 3,150 3,375 3,600 3,825 4,050 4,275 4,500 40 1,200 1,440 1,680 1,920 2,160 2,400 2,640 2,880 3,120 3,360 3,600 3,840 4,080 4,320 4,560 4,800 42,5 1,275 1,530 1,785 2,040 2,295 2,550 2,805 3,060 3,315 3,570 3,825 4,080 4,335 4,590 4,845 5,100 Instrucciones para los pacientes tratados mediante perfusión intravenosa continua: El equipo clínico responsable del tratamiento debe asegurarse de que el paciente recibe la formación adecuada y es competente para usar el dispositivo de perfusión elegido. El periodo de formación y supervisión debe continuar hasta que el paciente sea totalmente capaz de cambiar los dispositivos de perfusión, modificar la velocidad/la dosis según la prescripción y manejar la situación en caso de activación de las alarmas de la bomba. Además, los pacientes deben ser instruidos para preparar la solución diluida, llenar el depósito de la bomba y conectar y activar el circuito de perfusión en rigurosas condiciones de higiene y asepsia. Se le debe entregar documentación relacionada con el uso de la bomba, bien a través de la nota explicativa del fabricante de la bomba, bien en forma de consejos específicos redactados por el médico que haya prescrito el tratamiento. La documentación deberá incluir el conjunto de prácticas para la administración del medicamento, las acciones adaptadas para solucionar una obstrucción del sistema de perfusión u otros problemas de funcionamiento señalados por las alarmas de la bomba, así como los datos de la persona con quien ponerse en contacto en caso de urgencia. Medidas para minimizar el riesgo de infección sistémica inducida por el catéter: Debe prestarse especial atención a las recomendaciones que figuran a continuación y cuyo objetivo es minimizarel riesgo de infección sistémica causada por el catéter en pacientes tratados con treprostinilo mediante perfusión intravenosa (ver sección 4.4). Esta información se ha extraído de las recomendaciones vigentes para la mejora de las prácticas y para la prevención de las infecciones sistémicas inducidas por catéter: Principios generales Uso de un catéter venoso central (CVC) y tunelizado con manguito y línea de perfusión con un número mínimo de puertos. Colocación del catéter venoso central en rigurosas condiciones de higiene y asepsia. Uso de técnicas adaptadas para una perfecta higiene de las manos y asepsia durante la colocación, la sustitución, el acceso y la manipulación del circuito de perfusión y del catéter, o durante la exploración del lugar de inserción del catéter y/o la aplicación del apósito. Debe utilizarse un apósito de gasa estéril (cambio cada dos días) o un apósito estéril transparente semipermeable (cambio al menos una vez por semana) para cubrir el lugar de inserción del catéter. El apósito deberá cambiarse cuando esté húmedo, se despegue o parezca deteriorado, o después de la exploración del lugar de inserción. No deben aplicarse pomadas ni cremas antibióticas tópicas que puedan favorecer las infecciones locales fúngicas y la colonización por bacterias resistentes. Período de uso de la solución de treprostinilo diluido La duración máxima de uso del producto diluido no debe superar las 24 horas. Uso de un filtro en línea de 0,2 micras Deberá colocarse un filtro de 0,2 micras entre la línea de perfusión y la conexión del catéter, y deberá cambiarse cada 24 horas al sustituir el depósito de perfusión. Otras dos recomendaciones son potencialmente importantes para la prevención de las infecciones por bacterias gramnegativas causadas por contaminación de origen hídrico, con respecto con la manipulación de la conexión del catéter. Éstas incluyen: Uso de un sistema cerrado con conexión con tabique preabierto El uso de un sistema cerrado (con conexión con tabique preabierto en lugar de válvula antirretorno) debe permitir la obturación de la luz del catéter cada vez que se desconecte el sistema de perfusión. Su objetivo es minimizar el riesgo de contaminación microbiana. El sistema cerrado con tabique preabierto debe sustituirse cada 7 días. Conexiones Luer Lock del sistema de perfusión El riesgo de contaminación por bacterias gramnegativas de origen hídrico puede aumentar si el conector Luer Lock está mojado en el momento de la sustitución del circuito de perfusión o del sistema cerrado. Por consiguiente: Se desaconseja totalmente mojar o sumergir la conexión del sistema de perfusión al nivel del catéter. Al sustituir el sistema cerrado, no debe verse agua en las conexiones Luer Lock. La línea de perfusión solo se desconectará del sistema cerrado una vez cada 24 horas, en el momento de su cambio. Posología Forma de administración

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Hipertensión arterial pulmonar asociada a una enfermedad venooclusiva. Insuficiencia cardiaca congestiva debida a disfunción grave del ventrículo izquierdo. Insuficiencia hepática grave (estadio C de Child-Pugh). Úlcera gastrointestinal en evolución, hemorragia intracraneal, traumatismo reciente u otro estado clínico que pueda conllevar sangrado. Anomalías valvulares congénitas o adquiridas con repercusión cardiaca, no relacionada con la hipertensión arterial pulmonar en sí. Cardiopatía isquémica grave o angina inestable; infarto de miocardio sufrido en los seis últimos meses; insuficiencia cardiaca descompensada si no se encuentra bajo estrecha supervisión médica; arritmias graves; lesiones cerebrovasculares (como accidente isquémico transitorio, accidente cerebrovascular) sufridas en los tres últimos meses.

4.5 Interacción con otros medicamentos

Asociaciones que deben tenerse en cuenta Diuréticos, antihipertensivos u otros vasodilatadores: La administración concomitante de treprostinilo con diuréticos, antihipertensivos u otros vasodilatadores aumenta el riesgo de hipotensión sistémica. Antiagregantes plaquetarios, incluyendo los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) y anticoagulantes: El treprostinilo puede inhibir la función plaquetaria. La administración concomitante de treprostinilo con antiagregantes plaquetarios, incluidos los AINE, los denominados «donantes de óxido nítrico (NO)» o los anticoagulantes, puede aumentar el riesgo de hemorragia. Los pacientes en tratamiento anticoagulante deberán someterse a una estrecha vigilancia de acuerdo con las recomendaciones de la práctica médica habitual en materia de monitorización de estos tratamientos. Debe evitarse el uso concomitante de antiagregantes plaquetarios complementarios en pacientes que reciban anticoagulantes. La perfusión subcutánea continua de treprostinilo no ha afectado a las propiedades farmacodinámicas o farmacocinéticas de una dosis única (25 mg) de warfarina. No se dispone de datos sobre el riesgo de hemorragia en caso de administración concomitante de treprostinilo y medicamentos conocidos como «donantes de óxido nítrico». - Furosemida El aclaramiento plasmático de treprostinilo puede verse levemente reducido en pacientes tratados con furosemida. Esta interacción probablemente se debe a la existencia de algunas caracteríaticas metabolicas comunes entre las dos moléculas (glucuroconjugación en su grupo carboxilato). - Inductores/inhibidores del citocromo P450 (CYP) 2C8 Gemfibrozilo — Los estudios farmacocinéticos realizados en seres humanos con diolamina de treprostinilo por vía oral han mostrado que la administración simultánea de gemfibrozilo, un inhibidor del citocromo P450 (CYP) 2C8, duplica la exposición sistémica (Cmáx y AUC) a treprostinilo. No se ha determinado si los inhibidores de la isoenzima CYP2C8 alteran la eficacia y la seguridad de treprostinilo por vía parenteral (subcutánea o intravenosa). Si se añade o interrumpe el tratamiento con un inhibidor de la CYP2C8 (p. ej., gemfibrozilo, trimetoprim y deferasirox) durante el tratamiento con treprostinilo, se debe considerar un reajuste de la dosis de treprostinilo. Rifampicina – Los estudios farmacocinéticos realizados en seres humanos con diolamina de treprostinilo por vía oral han mostrado que la administración simultánea de rifampicina, un inductor del citocromo CYP2C8, disminuye la exposición sistémica a treprostinilo (en aproximadamente el 20%). No se ha determinado el efecto de la asociación de la rifampicina en la seguridad y la eficacia del tratamiento con treprostinilo por vía parenteral (subcutánea o intravenosa). Si se añade o interrumpe el tratamiento con rifampicina durante el tratamiento con treprostinilo, se deberá considerar un reajuste de la dosis de treprostinilo. Los inductores de la CYP2C8 (como fenitoína, carbamazepina, fenobarbital y hierba de San Juan) pueden reducir la exposición sistémica a treprostinilo. Si se añade o interrumpe el tratamiento con un inductor de la CYP2C8 durante el tratamiento con treprostinilo, se deberá considerar un reajuste de la dosis de treprostinilo. - Bosentán En un estudio farmacocinético realizado en seres humanos con bosentán (250 mg/día) y diolamina de treprostinilo (dosis oral de 2 mg/día), no se observó ninguna interacción farmacocinética entre treprostinilo y bosentán. - Sildenafilo En un estudio farmacocinético realizado en seres humanos con sildenafilo (60 mg/día) y diolamina de treprostinilo (dosis oral de 2 mg/día), no se observó ninguna interacción farmacocinética entre treprostinilo y sildenafilo.