Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

 

AGAMREE 40 mg/ml suspensión oral

 

 

Cada ml de suspensión contiene 40 mg de vamorolona.

 

Excipiente con efecto conocido

 

La suspensión contiene 1 mg de benzoato de sodio (E 211) en cada ml.

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

 

Suspensión oral.

 

Suspensión de color blanco a blanquecino.

 

 

AGAMREE está indicado para el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne (DMD) en pacientes a partir de 2 años de edad.

 

 

El tratamiento con AGAMREE solo deben iniciarlo médicos especialistas con experiencia en el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne.

 

Posología

 

La dosis recomendada de vamorolona es de 6 mg/kg una vez al día en pacientes con un peso inferior a 40 kg.

 

En pacientes que pesen 40 kg o más, la dosis recomendada de vamorolona es de 240 mg (equivalente a 6 ml) una vez al día.

 

La dosis diaria puede rebajarse hasta 4 mg/kg/día o 2 mg/kg/día en función de la tolerancia individual. Los pacientes deben mantenerse en la dosis máxima tolerada dentro del intervalo posológico.

Tabla 1:              Tabla de dosificación

	6 mg/kg/día		4 mg/kg/día		2 mg/kg/día
Peso (kg)	Dosis en mg	Dosis en ml	Dosis en mg	Dosis en ml	Dosis en mg	Dosis en ml
8-9	48	1,2	32	0,8	16	0,4
10-11	60	1,5	40	1	20	0,5
12-13	72	1,8	48	1,2	24	0,6
14-15	84	2,1	56	1,4	28	0,7
16-17	96	2,4	64	1,6	32	0,8
18-19	108	2,7	72	1,8	36	0,9
20-21	120	3	80	2	40	1
22-23	132	3,3	88	2,2	44	1.1
24-25	144	3,6	96	2,4	48	1,2
26-27	156	3,9	104	2,6	52	1,3
28-29	168	4,2	112	2,8	56	1,4
30-31	180	4,5	120	3	60	1,5
32-33	192	4,8	128	3,2	64	1,6
34-35	204	5,1	136	3,4	68	1,7
36-37	216	5,4	144	3,6	72	1,8
38-39	228	5,7	152	3,8	76	1,9
40 kg o más	240	6	160	4	80	2

 

La dosis de vamorolona no debe reducirse bruscamente si el tratamiento se ha administrado durante más de una semana (ver sección 4.4). La reducción de dosis debe hacerse progresivamente a lo largo de varias semanas, en intervalos de aproximadamente un 20 % de disminución con respecto a la dosis anterior. La duración del tratamiento en cada dosis de reducción debe ajustarse en función de la tolerancia de cada paciente.

 

Poblaciones especiales

 

Insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve (clase A de Child-Pugh).

 

La dosis diaria recomendada de vamorolona para pacientes con insuficiencia hepática moderada (clase B de Child-Pugh) es de 2 mg/kg/día para pacientes de hasta 40 kg y de 80 mg para pacientes con un peso corporal de 40 kg o más (ver sección 5.2). Los pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh) no deben ser tratados con vamorolona. Ver secciones 4.3 y 4.4.

 

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de AGAMREE en niños menores de 2 años de edad.

 

Forma de administración

 

AGAMREE se administra por vía oral. AGAMREE se debe tomar preferiblemente con comida (ver sección 5.2).

 

La suspensión oral requiere una nueva dispersión agitando el frasco antes de la administración.

 

Para medir la dosis de AGAMREE en ml solo se debe utilizar la jeringa oral que se proporciona con el medicamento. Después de sacar la dosis adecuada en la jeringa oral, debe dispensarse directamente a la boca.

 

La jeringa oral debe desmontarse después de su uso, enjuagarse con agua fría del grifo y secarse al aire. Se debe conservar en la caja hasta el siguiente uso. Se puede utilizar una jeringa de uso oral durante un máximo de 45 días, después se debe desechar y se debe utilizar la segunda jeringa incluida en el envase.

 

Administración de la suspensión oral AGAMREE a través de una sonda de alimentación enteral

La suspensión oral AGAMREE se puede administrar a través de una sonda de alimentación enteral (ver sección 6.6).

 

 

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

 

Insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh).

 

Uso de vacunas vivas o vivas atenuadas en las 6 semanas previas al inicio del tratamiento y durante el tratamiento (ver sección 4.4).

 

 

Alteraciones de la función endocrina

 

La vamorolona provoca alteraciones en la función endocrina, especialmente con el uso crónico.

 

Además, los pacientes con alteración de la función tiroidea o con feocromocitoma pueden presentar un mayor riesgo de efectos endocrinos.

 

Riesgo de insuficiencia suprarrenal

 

La vamorolona produce una supresión reversible y dependiente de la dosis del eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal (eje HHS), lo que puede dar lugar a una insuficiencia suprarrenal secundaria, que puede persistir durante meses tras la interrupción del tratamiento prolongado. El grado de insuficiencia suprarrenal crónica que se produce es variable entre los pacientes y depende de la dosis y la duración del tratamiento.

 

La insuficiencia suprarrenal aguda (también conocida como crisis suprarrenal) puede producirse durante un período de mayor estrés o si la dosis de vamorolona se reduce o se retira bruscamente. Esta afección puede ser mortal. Los síntomas de la crisis suprarrenal pueden incluir cansancio excesivo, debilidad inesperada, vómitos, mareos o desorientación. El riesgo se reduce disminuyendo gradualmente la dosis al reducir o poner fin al tratamiento (ver sección 4.2).

 

Durante los períodos de mayor estrés, como infección aguda, lesiones traumáticas o intervención quirúrgica, se debe vigilar a los pacientes para detectar signos de insuficiencia suprarrenal aguda y el tratamiento habitual con AGAMREE se debe complementar temporalmente con hidrocortisona sistémica para evitar el riesgo de crisis suprarrenal. No se dispone de datos sobre los efectos que puede tener incrementar la dosis de AGAMREE en situaciones de aumento del estrés.

 

Se debe aconsejar al paciente que lleve siempre consigo la tarjeta de alerta para el paciente, que contiene información de seguridad importante para apoyar el reconocimiento y tratamiento tempranos de las crisis suprarrenales.

 

Si el tratamiento con glucocorticoides se interrumpe bruscamente, también puede producirse un «síndrome de abstinencia» esteroideo, aparentemente no relacionado con la insuficiencia corticosuprarrenal. Este síndrome incluye síntomas como anorexia, náuseas, vómitos, letargo, dolor de cabeza, fiebre, dolor en las articulaciones, descamación, mialgia o pérdida de peso. Se cree que estos efectos se deben al cambio repentino de la concentración de glucocorticoides y no a los bajos niveles de glucocorticoides.

 

Cambio de un tratamiento con glucocorticoides a uno con AGAMREE

 

Los pacientes pueden pasar de un tratamiento oral con glucocorticoides (como prednisona o deflazacort) a uno con AGAMREE sin necesidad de interrumpir el tratamiento o de reducir previamente la dosis de glucocorticoides. Los pacientes que ya estén tomando glucocorticoides crónicos deberán cambiar a AGAMREE 6 mg/kg/día para minimizar el riesgo de crisis suprarrenal.

 

Aumento de peso

 

La vamorolona se asocia a un aumento del apetito y a un aumento de peso dependientes de la dosis, principalmente en los primeros meses de tratamiento. Se debe proporcionar un asesoramiento dietético adecuado para la edad antes y durante el tratamiento con AGAMREE, de acuerdo con las recomendaciones generales para el manejo de la nutrición en pacientes con DMD.

 

Consideraciones para el uso en pacientes con alteración de la función tiroidea

 

El aclaramiento metabólico de los glucocorticoides se puede reducir en los pacientes con hipotiroidismo y aumentar en los pacientes con hipertiroidismo. Se desconoce si la vamorolona se ve afectada de la misma manera, pero los cambios en el estado tiroideo del paciente pueden requerir un ajuste de la dosis.

 

Efectos oftálmicos

 

Los glucocorticoides pueden inducir cataratas subcapsulares posteriores, glaucoma con posible lesión de los nervios ópticos, y pueden aumentar el riesgo de infecciones oculares secundarias provocadas por bacterias, hongos o virus.

 

Se desconoce el riesgo de efectos oftálmicos cuando se administra AGAMREE.

 

Aumento del riesgo de infecciones

 

La supresión de la respuesta inflamatoria y de la función inmunitaria puede aumentar la susceptibilidad a las infecciones y su gravedad. Se puede producir activación de infecciones latentes o exacerbación de infecciones intercurrentes. La presentación clínica puede ser a menudo atípica y las infecciones graves pueden enmascararse y llegar a una fase avanzada antes de ser reconocidas.

Estas infecciones pueden ser graves y a veces mortales.

 

Aunque en los estudios clínicos no se observó un aumento de la incidencia ni de la gravedad de las infecciones con vamorolona, la limitada experiencia a largo plazo no permite excluir un aumento del riesgo de infecciones.

 

Debe vigilarse la evolución de las infecciones. Deben aplicarse estrategias diagnósticas y terapéuticas en pacientes que presentan síntomas de infección mientras reciben tratamiento crónico con vamorolona. Debe considerarse la administración de un suplemento de hidrocortisona a pacientes que presenten infecciones moderadas o graves y que sigan un tratamiento con vamorolona.

 

Diabetes mellitus

 

El tratamiento a largo plazo con corticosteroides puede aumentar el riesgo de padecer diabetes mellitus.

 

No se han observado cambios clínicamente relevantes en el metabolismo de la glucosa en los estudios clínicos con vamorolona; los datos a largo plazo son limitados. Los niveles de glucosa en sangre se deben controlar a intervalos regulares en los pacientes tratados de forma crónica con vamorolona.

 

Vacunación

 

La respuesta a las vacunas vivas o vivas atenuadas puede verse alterada en pacientes tratados con glucocorticoides.

Se desconoce el riesgo cuando se administra AGAMREE.

 

Las vacunas vivas atenuadas o vivas deben administrarse al menos 6 semanas antes de iniciar el tratamiento con AGAMREE.

 

En pacientes sin antecedentes de varicela o de vacunación, la vacunación contra el virus varicela-zóster debe iniciarse antes del tratamiento con AGAMREE.

 

Episodios tromboembólicos

 

Los estudios observacionales con glucocorticoides han demostrado un mayor riesgo de tromboembolia (incluida la tromboembolia venosa), especialmente con mayores dosis acumuladas de glucocorticoides.

 

Se desconoce el riesgo cuando se administra AGAMREE. AGAMREE debe administrarse con precaución a pacientes que padecen trastornos tromboembólicos o que pueden estar predispuestos a ellos.

 

Anafilaxia

 

Se han producido casos raros de anafilaxia en pacientes que recibían tratamiento con glucocorticoides.

 

La vamorolona comparte similitudes estructurales con los glucocorticoides y debe utilizarse con precaución en el tratamiento de pacientes con hipersensibilidad conocida a los glucocorticoides.

 

Insuficiencia hepática

 

La vamorolona no se ha estudiado en pacientes con lesión hepática grave preexistente (clase C de Child-Pugh) y no debe administrarse a estos pacientes (ver sección 4.3).

 

Uso concomitante con otros medicamentos

 

Inhibidores de las glucuronosiltransferasas (UGT)

No se ha evaluado completamente el potencial de interacciones medicamentosas con las UGT, por lo que todos los inhibidores de las UGT deben evitarse como medicación concomitante y deben utilizarse con precaución si es médicamente necesario.

 

Excipientes

 

Benzoato de sodio

Este medicamento contiene 1 mg de benzoato de sodio por cada 1 ml, lo que equivale a 100 mg/100 ml.

 

Sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por 7,5 ml; esto es, esencialmente «exento de sodio».

 

 

Interacciones farmacodinámicas

 

La vamorolona actúa como antagonista del receptor mineralocorticoide. El uso de vamorolona en combinación con un antagonista de los receptores de mineralocorticoides puede aumentar el riesgo de hiperpotasemia. No se han observado casos de hiperpotasemia en pacientes que toman vamorolona en monoterapia o en combinación con eplerenona o espironolactona. Se recomienda controlar los niveles de potasio un mes después del inicio de una combinación entre la vamorolona y un antagonista de los receptores de mineralocorticoides. En caso de hiperpotasemia, debe considerarse una reducción de la dosis del antagonista de los receptores de mineralocorticoides.

 

Interacciones farmacocinéticas

 

Efecto de otros medicamentos sobre la vamorolona

La administración concomitante con itraconazol, un inhibidor potente de la enzima CYP3A4, produjo un aumento del área de vamorolona bajo la curva de concentración plasmática-tiempo de 1,45 veces en personas sanas. La dosis recomendada de vamorolona cuando se administra con inhibidores potentes de la CYP3A4 (p. ej., telitromicina, claritromicina, voriconazol, zumo de pomelo) es de 4 mg/kg/día.

 

Los inductores potentes de la CYP3A4 o los inductores potentes del receptor PXR (p. ej., carbamazepina, fenitoína, rifampicina, hierba de San Juan) pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de vamorolona y provocar una falta de eficacia, por lo que deben considerarse tratamientos alternativos que no sean inductores potentes de la actividad de la CYP3A4. El tratamiento concomitante con un inductor moderado del PXR o de la CYP3A4 debe utilizarse con precaución, ya que la concentración plasmática de vamorolona puede disminuir de forma relevante.

 

Interacciones mediadas por transportadores

La vamorolona no es un inhibidor de P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, MATE1 ni BSEP. La vamorolona muestra una inhibición débil de los transportadores OAT3 y MATE2-K in vitro. La vamorolona no es un sustrato de P-gp, BCRP, OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, MATE2-K ni BSEP.

 

 

Embarazo

 

No se dispone de datos sobre el uso de vamorolona en mujeres embarazadas. Los estudios de toxicidad para la reproducción en animales con vamorolona han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). En estudios realizados con animales, los glucocorticoides se han asociado a varios tipos de malformaciones (fisura palatina, malformaciones esqueléticas).

 

No se debe administrar AGAMREE durante el embarazo a menos que el estado clínico de la mujer requiera un tratamiento con vamorolona.

 

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con AGAMREE.

 

Lactancia

 

No se dispone de datos sobre la excreción de vamorolona o de sus metabolitos en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/lactantes. La lactancia materna debe interrumpirse durante el tratamiento con AGAMREE.

 

Fertilidad

 

No hay datos clínicos sobre los efectos de la vamorolona en la fertilidad.

 

El tratamiento a largo plazo con vamorolona inhibió la fertilidad de machos y hembras en perros (ver sección 5.3).

 

 

La influencia de AGAMREE sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula.

 

 

Resumen del perfil de seguridad

 

Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia en relación con la vamorolona 6 mg/kg/día son síntomas del síndrome de Cushing (28,6 %), vómitos (14,3 %), aumento del peso (10,7 %) e irritabilidad (10,7 %). Estas reacciones, normalmente notificadas en los primeros meses de tratamiento, dependen de la dosis y tienden a disminuir o estabilizarse a lo largo del tiempo con un tratamiento continuo.

 

La vamorolona provoca la supresión del eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal, que se correlaciona con la dosis y la duración del tratamiento. La insuficiencia suprarrenal aguda (crisis suprarrenal) es un efecto grave que puede producirse durante un período de aumento del estrés o si la dosis de vamorolona se reduce o se interrumpe bruscamente (ver sección 4.4).

 

Tabla de reacciones adversas

 

A continuación se enumeran las reacciones adversas de acuerdo con la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA y en función de la frecuencia. La tabla contiene reacciones adversas en pacientes tratados en el estudio aleatorizado controlado con placebo para pacientes tratados con vamorolona 6 mg/kg/día. Las frecuencias se definen de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000) (incluidos casos aislados) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

 

Tabla 2:              Reacciones adversas

 

Clasificación por órganos y sistemas (SOC, por sus siglas en inglés)	Reacción adversa (término preferente)	Frecuencia
Trastornos endocrinos	Síndrome de Cushing	Muy frecuentes
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Aumento de peso Aumento del apetito	Muy frecuentes
Trastornos psiquiátricos	Irritabilidad	Muy frecuentes
Trastornos gastrointestinales	Vómitos Dolor abdominal, Dolor abdominal superior Diarrea	Muy frecuente Frecuentes Frecuentes Frecuentes
Trastornos del sistema nervioso	Cefalea	Frecuentes

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

 

Síntomas del síndrome de Cushing

Los síntomas del síndrome de Cushing (hipercortisolismo) fueron la reacción adversa notificada con mayor frecuencia con vamorolona 6 mg/kg/día (28,6 %). La frecuencia de los síntomas del síndrome de Cushing fue menor en el grupo de vamorolona 2 mg/kg/día (6,7 %). En el estudio clínico, los síntomas del síndrome de Cushing se notificaron como «aumento de peso en la cara», o «cara de luna llena», de leve a moderado. La mayoría de los pacientes presentaron síntomas del síndrome de Cushing en los primeros 6 meses de tratamiento (28,6 % en los meses 0 a 6 frente al 3,6 % en los meses 6 a 12 con vamorolona 6 mg/kg/día) y no dieron lugar a la interrupción del tratamiento.

 

Problemas de comportamiento

Se notificaron problemas de comportamiento en los primeros 6 meses de tratamiento con una frecuencia más elevada con vamorolona 6 mg/kg/día (21,4 %) que con vamorolona 2 mg/kg/día (16,7 %) o placebo (13,8 %), debido a una mayor frecuencia de eventos descritos como irritabilidad leve (10,7 % con 6 mg/kg/día, ningún paciente con 2 mg/kg/día o placebo). La mayoría de los problemas de comportamiento se produjeron en los primeros 3 meses de tratamiento y se resolvieron sin interrupción del tratamiento. Entre el mes 6 y el mes 12, la frecuencia de los problemas de comportamiento disminuyó en ambas dosis de vamorolona (10,7 % con vamorolona 6 mg/kg/día y 7,1 % con vamorolona 2 mg/kg/día).

 

Aumento de peso

La vamorolona se asocia a un aumento del apetito y del peso. La mayoría de los casos de aumento de peso en el grupo de 6 mg/kg/día de vamorolona se notificaron en los primeros 6 meses de tratamiento (17,9 % en los meses 0 a 6 frente a 0 % en los meses 6 a 12). El aumento de peso fue similar entre la vamorolona 2 mg/kg/día (3,3 %) y el placebo (6,9 %). Se deben proporcionar consejos dietéticos adecuados a la edad antes y durante el tratamiento con AGAMREE, de acuerdo con las recomendaciones generales para el manejo de la nutrición en pacientes con DMD (ver sección 4.4).

 

Signos y síntomas de abstinencia

 

La reducción brusca o la interrupción brusca de la dosis diaria de vamorolona tras un tratamiento prolongado durante más de una semana puede provocar una crisis suprarrenal (ver secciones 4.2 y 4.4).

 

Población pediátrica

 

El tipo y la frecuencia de las reacciones adversas en pacientes de 2 a <4 años o mayores de 7 años fueron similares a las notificadas en pacientes de 4 a <7 años de edad. No se han estudiado los efectos de la vamorolona en el desarrollo puberal.

 

En los pacientes de 2 a <4 años, se notificó supresión suprarrenal asintomática en la mitad de los pacientes tratados con 6 mg/kg/día de vamorolona, según los valores de cortisol matutino de la semana 12.

Se observó una mayor frecuencia de problemas de comportamiento en pacientes <5 años en comparación con pacientes ≥5 años cuando se trataron con vamorolona 2-6 mg/kg/día en un estudio pivotal.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

 

 

El tratamiento de la sobredosis aguda se realiza mediante un tratamiento de apoyo inmediato y sintomático. Puede considerarse el lavado gástrico o la émesis.

 

 

Grupo farmacoterapéutico: Glucocorticoides, código ATC: H02AB18

 

Mecanismo de acción

 

La vamorolona es un corticosteroide disociativo que se une de forma selectiva al receptor de los glucocorticoides y que desencadena efectos antiinflamatorios por medio de la inhibición de transcripciones de genes mediadas por el factor NF-kB, pero provoca una menor activación transcripcional de otros genes. Además, la vamorolona inhibe la activación del receptor mineralocorticoide por la aldosterona. Debido a su estructura específica, es probable que la vamorolona no sea un sustrato para las deshidrogenasas 11ß-hidroxisteroides y, por lo tanto, no está sujeta a la amplificación de tejidos locales. Se desconoce el mecanismo preciso mediante el cual la vamorolona ejerce sus efectos terapéuticos en pacientes con DMD.

 

Efectos farmacodinámicos

 

En los estudios clínicos, la vamorolona produjo una disminución dependiente de la dosis en los niveles de cortisol por la mañana. En los estudios clínicos con vamorolona se observó un aumento dependiente de la dosis en la hemoglobina, los valores hematócritos, los eritrocitos, los recuentos de leucocitos y los recuentos de linfocitos. No se observaron cambios relevantes en los recuentos medios de neutrófilos ni en los granulocitos inmaduros. Los valores de los triglicéridos y del colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL) aumentaron en función de la dosis. No hubo ningún efecto relevante sobre el metabolismo de la glucosa hasta los 30 meses de tratamiento.

 

A diferencia de los corticosteroides, la vamorolona no dio lugar a una reducción del metabolismo óseo medido mediante marcadores de remodelado óseo, ni a una reducción significativa en los parámetros de mineralización ósea de las vértebras lumbares cuantificada mediante absorciometría de rayos X de doble energía (densitometría ósea o DXA) después de 48 semanas en los estudios clínicos. No se ha establecido el riesgo de fracturas óseas en pacientes con DMD tratados con vamorolona.

 

Eficacia clínica y seguridad

 

La eficacia de AGAMREE para el tratamiento de la DMD se evaluó en el Estudio 1, un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, en grupos paralelos, controlado con placebo y con control activo de 24 semanas de duración, seguido de una fase de extensión doble ciego. La población estudiada estaba formada por 121 pacientes pediátricos varones con un diagnóstico confirmado de DMD, de entre 4 y 7 años de edad en el momento de la inscripción en el estudio, sin tratamiento previo con corticosteroides y en fase ambulatoria.

 

En el Estudio 1 se aleatorizó a 121 pacientes a uno de los tratamientos siguientes: vamorolona 6 mg/kg/día (n = 30), vamorolona 2 mg/kg/día (n = 30), prednisona 0,75 mg/kg/día como comparador activo (n = 31) o placebo (n = 30). Tras 24 semanas (período 1, análisis primario de eficacia), los pacientes que habían recibido prednisona o placebo se reasignaron, de acuerdo con un sistema de aleatorización inicialmente definido, a vamorolona 6 mg/kg/día o a vamorolona 2 mg/kg/día durante otras 20 semanas de tratamiento (período 2).

 

En el Estudio 1, la eficacia se evaluó analizando el cambio entre el situación basal y la semana 24 en la velocidad de la prueba cronometrada de levantarse del suelo (también conocida como TTSTAND) para vamorolona 6 mg/kg/día en comparación con el placebo. Un análisis jerárquico predeterminado de las variables secundarias relevantes consistió en un cambio con respecto a la situación basal en la velocidad de TTSTAND para el grupo de vamorolona de 2 mg/kg/día frente al grupo de placebo, un cambio con respecto a la situación basal en la prueba de la marcha de 6 minutos (6MWT) para vamorolona de 6 mg/kg/día seguido de 2 mg/kg/día frente a placebo.

 

El tratamiento con vamorolona 6 mg/kg/día y 2 mg/kg/día dio lugar a una mejora estadísticamente significativa en el cambio en la velocidad de TTSTAND y en la distancia de 6MWT entre la situación basal y la semana 24 en comparación con el placebo (véase la tabla 3). El Estudio 1 no se diseñó para mantener la tasa de error global de tipo I para las comparaciones de cada grupo de vamorolona frente a la prednisona, por lo que en la Figura 1 se presenta una evaluación global de las diferencias de tratamiento entre las variables, expresadas en un cambio porcentual respecto a la situación basal con intervalos de confianza del 95 % para estos criterios de valoración.

 

Tabla 3:              Análisis del cambio con respecto a la situación basal con vamorolona 6 mg/kg/día o vamorolona 2 mg/kg/día en comparación con el placebo en la semana 24 (estudio 1)

Velocidad TTSTAND (subidas/seg)/TTSTAND en segundos (seg/bajada)	Placebo	Vam 2 mg/kg/día	Vam 6 mg/kg/día	Pred 0,75 mg/kg/día
Situación basal, subidas/seg Situación basal, seg/subida	0,20 5,555	0,18 6,07	0,19 5,97	0,22 4,92
Cambio medio a las 24 semanas Subidas/seg Mejoría en seg/subida	-0,012 -0,62	0,031 0,31	0,046 1,05	0,066 1,24
Diferencia frente al placebo* Subidas/seg Seg/subida	-	0,043 (0,007; 0,079) 0,927 (0,042; 1,895)	0,059 (0,022; 0,095) 1,67 (0,684; 2,658)	no se ha administrado no se ha administrado
Valor de p	-	0,020	0,002	no se ha administrado
Distancia de 6 MWT (metros)	Placebo	Vam 2 mg/kg/día	Vam 6 mg/kg/día	Pred 0,75 mg/kg/día
Media de situación basal (m)	354,5	316,1	312,5	343,3
Cambio medio a las 24 semanas	-11,4	+25,0	+24,6	+44,1
Diferencia frente al placebo*	-	36,3 (8,3; 64,4)	35,9 (8,0; 63,9)	no se ha administrado
Valor de p	-	0,011	0,012	no se ha administrado

Los cambios medios y las diferencias son medias de mínimos cuadrados (LSM) basadas en modelos y diferencias medias.

Las cifras positivas indican una mejoría en comparación con el valor de la situación basal. *Diferencias en las LSM presentadas con un IC del 95 %

 

Figura 1              Comparaciones entre la vamorolona y la prednisona en pruebas de tiempo de la función motora, analizados como cambios porcentuales con respecto a la situación basal (población mITT-1)

 

 

Los datos de las pruebas se normalizan utilizando como variable el cambio porcentual respecto a la situación basal. Los cambios del percentil se calculan como (valor en la visita – valor basal)/valor basal x 100 %. VAM: vamorolona, PDN: prednisona

Todos los valores de variación porcentual de los dos criterios de valoración se introducen en un modelo estadístico único (MMRM).

 

En el caso de vamorolona 6 mg/kg/día, las mejoras en todas las mediciones evaluadas de la función de las extremidades inferiores observadas a las 24 semanas se mantuvieron en gran medida durante 48 semanas de tratamiento, mientras que los resultados de las medidas de eficacia obtenidas con la dosis de vamorolona 2 mg/kg/día no fueron consistentes, con reducciones de resultados funcionales relevantes en la semana 48, es decir, la velocidad de TTSTAND y la distancia en la 6MWT, alcanzándose diferencias clínicamente significativas en comparación con la vamorolona 6 mg/kg/día, pero solo una reducción mínima en la puntuación NSAA.

 

Los pacientes que cambiaron durante el Estudio 1 de prednisona 0,75 mg/kg/día en el Período 1 a vamorolona 6 mg/kg/día en el Período 2 parecieron mantener el beneficio en términos de estos parámetros de función motora, mientras que se observaron reducciones en los pacientes que cambiaron a vamorolona 2 mg/kg/día.

 

En la situación basal, los niños de los grupos de vamorolona tenían una estatura menor (mediana de -0,74 DE y -1,04 DE en la puntuación Z de la estatura para los grupos de 2 mg/kg/día y 6 mg/kg/día, respectivamente) que los niños que recibieron placebo (-0,54 DE) o prednisona 0,75 mg/kg/día (-0,56 DE). El cambio en el percentil de estatura y la puntuación Z de estatura fue similar en los niños tratados con vamorolona o placebo durante 24 semanas, mientras que disminuyó con prednisona. Los percentiles de estatura y las puntuaciones Z no disminuyeron con la vamorolona durante el período de estudio de 48 semanas en el Estudio 1. El cambio de prednisona tras 24 semanas en el Período 1 a vamorolona en el Período 2 dio lugar a un aumento de la puntuación Z de la estatura media y mediana hasta la semana 48.

 

La eficacia de AGAMREE se ha evaluado como parte de los objetivos exploratorios en pacientes de 2 a <4 años y de 7 a <18 años en un estudio de fase II, abierto, de dosis múltiples y de 12 semanas de duración (Estudio 2). La población del estudio incluyó 54 pacientes varones: 20 pacientes de 2 a <4 años que no habían recibido corticosteroides previamente y 34 pacientes de 7 a <18 años que no habían recibido tratamiento con corticosteroides (durante al menos 3 meses antes de iniciar el tratamiento con vamorolona) o que habían recibido tratamiento con corticosteroides. Los pacientes eran deambulantes o no deambulantes y con un diagnóstico confirmado de DMD.

 

Una vez evaluadas la farmacocinética y la seguridad en los primeros 6 pacientes de cada grupo de edad con la dosis de 2 mg/kg/día, a los siguientes pacientes se les administró una dosis de 2 mg/kg/día o de 6 mg/kg/día. En total, 10 pacientes de 2 a <4 años y 12 pacientes de 7 a <18 años recibieron 2 mg/kg/día de vamorolona. Otros 10 pacientes de 2 a <4 años y 22 pacientes de 7 a <18 años recibieron 6 mg/kg/día de vamorolona.

 

En este estudio, se evaluó la eficacia en el grupo de edad de 2 a <4 años valorando el cambio desde el inicio hasta la semana 12 en la puntuación de la escala de motricidad gruesa de las escalas Bayley de desarrollo infantil-III (Bayley-III), y en el grupo de edad de 7 a <18 años únicamente valorando el cambio desde el inicio hasta la semana 12 en la escala de evaluación funcional de las extremidades superiores (PUL).

 

Según las estadísticas descriptivas, la mayoría de los pacientes de 2 a <4 años (9/10) del grupo de vamorolona 6 mg/kg/día mostró mejoras en las puntuaciones de la escala de motricidad gruesa de Bayley-III desde el inicio hasta la semana 12, en comparación con los pacientes del grupo de vamorolona 2 mg/kg/día.

 

 

Absorción

 

La vamorolona se absorbe bien y se distribuye rápidamente en los tejidos. Tras la administración oral con alimentos, la mediana de Tmax es de unas 2 horas (intervalo de 0,5 a 5 horas).

 

Efecto de los alimentos

La administración conjunta de vamorolona con una comida redujo la Cmax hasta un 8 % y la Tmax se retrasó 1 hora, en comparación con la administración en ayunas. La absorción sistémica global, medida por el AUC, aumentó hasta un 14 % cuando vamorolona se tomó con alimentos. En la población adulta china, el AUCinf y la Cmax aumentaron un 24 % y un 25 % respectivamente y la mediana de Tmax se retrasó 3 horas con una comida rica en grasas. Es poco probable que este efecto de los alimentos suponga un problema de seguridad. Aunque los alimentos no alteran de modo significativo la biodisponibilidad global de la vamorolona, la administración constante acompañada de una comida podría reducir las variaciones de biodisponibilidad.

 

Distribución

 

El volumen aparente de distribución de vamorolona para un paciente con DMD con un peso corporal de 20 kg que toma vamorolona es de 28,5 l, según el análisis farmacocinético de población. La unión a las proteínas es del 88,1 % in vitro. La relación entre sangre y plasma es aproximadamente de 0,87.

 

Biotransformación

 

La vamorolona se metaboliza a través de múltiples vías de las fases I y II, como la glucuronidación, la hidroxilación y la reducción. Los principales metabolitos plasmáticos y urinarios se forman a través de la glucuronidación directa, así como de la hidrogenación con glucuronidación posterior. No se ha demostrado de forma concluyente la participación de enzimas UGT y CYP específicas en el metabolismo de la vamorolona.

 

Eliminación

 

La principal vía de eliminación es el metabolismo, con la posterior excreción de metabolitos a la orina y las heces. El aclaramiento de vamorolona para un paciente con DMD con un peso corporal de 20 kg que toma vamorolona es de 58 l/h, según el análisis farmacocinético de población. La semivida terminal de la vamorolona en niños con DMD es de aproximadamente 2 horas.

 

Aproximadamente el 30 % de la dosis de vamorolona se excreta en las heces (15,4 % inalterado) y el 57 % de la dosis de vamorolona se excreta en la orina en forma de metabolitos (< 1 % inalterado). Los principales metabolitos de la orina son los glucurónidos.

 

Linealidad/No linealidad

 

La farmacocinética es lineal y la exposición a la vamorolona aumenta proporcionalmente con dosis únicas o múltiples. La vamorolona no se acumula con una administración repetida.

 

Poblaciones especiales

 

Insuficiencia hepática

El efecto de insuficiencia hepática moderada (clase B de Child-Pugh) provocada por la vamorolona se estudió en humanos. Los valores de Cmax y AUC0inf de vamorolona fueron aproximadamente 1,7 y 2,6 veces mayores en personas con insuficiencia hepática moderada en comparación con la edad, el peso y el sexo de las personas adultas sanas. En pacientes con insuficiencia hepática moderada, la dosis de AGAMREE debe reducirse a 2 mg/kg/día para aquellos que no superen los 40 kg y a 80 mg para quienes tengan un peso corporal igual o superior a 40 kg.

 

Sobre la base de los datos disponibles, el aumento de la exposición a la vamorolona es proporcional a la gravedad de la disfunción hepática. No se espera que los pacientes con insuficiencia hepática leve (clase A de Child-Pugh) presenten un aumento significativo de la exposición, por lo que no se recomienda ajustar la dosis.

No hay experiencia con vamorolona en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh) y la vamorolona no debe administrarse a estos pacientes (ver sección 4.3).

 

Insuficiencia renal

No hay experiencia clínica en pacientes con insuficiencia renal. La vamorolona no se excreta inalterada por vía renal, por lo que se considera improbable un aumento de la exposición debido a la insuficiencia renal.

 

Población pediátrica

 

Tras la administración oral, la vamorolona presenta una farmacocinética dependiente de la dosis en pacientes pediátricos de 2 a <18 años. La exposición (Cmax y AUC) aumenta con la dosis; sin embargo, no se observa acumulación con la pauta de administración de una vez al día. El Tmax se alcanza al cabo de 2 esemivida de eliminación (t1/2) es de aproximadamente 2 horas, lo que indica una eliminación rápida y constante.

Los parámetros farmacocinéticos se resumen en la tabla 5 y la tabla 6.

 

Tabla 4     Parámetros farmacocinéticos en diferentes grupos de edad tras una dosis única

 

Grupo de edad	Dosis (mg/kg)	Cmax [ng/ml] Media [DE] (n)	AUCinf3 [ng·h/ml] Media [DE] (n)	Tmax [h] Mediana [intervalo] (n)	t1/2 [h] Media [DE] (n)
2 a <4 años1	2	299 [176] (10)	919 [446] (8)	2 [1-6] (10)	ND
	6	899 [496] (10)	2366 [919] (8)	2 [1-6] (10)	ND
4 a <7 años2	2	199 [111] (12)	761 [352] (12)	2 [1-6] (12)	1,9 [0,8] (12)
	6	856 [471] (12)	3279 [1693] (12)	2 [2-6] (12)	1,9 [1,0] (12)
7 a <18 años1	2	318 [221] (12)	1387 [727] (5)	2 [1-6] (12)	2,4 [0,9] (5)
	6	1014 [414] (22)	4444 [1670] (13)	2 [1-6] (22)	2,1 [1,7] (13)

1Datos extraídos del Estudio 2: estudio de fase II, abierto y de dosis múltiples para evaluar la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética, la farmacodinámica y la eficacia exploratoria de la vamorolona en chicos de 2 a <4 años y de 7 a <18 años con distrofia muscular de Duchenne (DMD).

2Datos derivados del Estudio 3: estudio de fase IIa, abierto y de dosis ascendentes múltiples para evaluar la farmacocinética de vamorolona en chicos con distrofia muscular de Duchenne (DMD).

3Para el grupo de edad de 2 a <4 años, el muestreo es escaso. Por este motivo, el AUC presentado es el AUC0-6.

ND: no determinado.

 

Tabla 5:      Parámetros farmacocinéticos en todos los grupos de edad tras un tratamiento de dosis múltiples (2 semanas)

Grupo de edad	Dosis (mg/kg)	Cmax [ng/ml] Media [DE] (n)	AUCinf3 [ng·h/ml] Media [DE] (n)	Tmax [h] Mediana [intervalo] (n)	t1/2 [h] Media [DE] (n)
2 a <4 años1	2	431 [287] (9)	1516 [506] (7)	2 [1-6] (9)	ND
	6	936 [722] (8)	3055 [1699] (7)	2 [1-6] (8)	ND
4 a <7 años2	2	253 [96] (12)	1138 [467] (12)	2 [2-4] (12)	2 [1] (12)
	6	970 [270] (12)	3606 [897] (12)	2 [1-4] (12)	1 [0,4] (12)
7 a <18 años1	2	371 [156] (12)	1541 [230] (6)	3 [1-8] (12)	2 [1] (6)
	6	843 [366] (22)	3990 [1653] (9)	2 [1-6] (22)	2 [0,6] (9)

1Datos extraídos del Estudio 2: estudio de fase II, abierto y de dosis múltiples para evaluar la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética, la farmacodinámica y la eficacia exploratoria de la vamorolona en chicos de 2 a <4 años y de 7 a <18 años con distrofia muscular de Duchenne (DMD).

2Datos derivados del Estudio 3: estudio de fase IIa, abierto y de dosis ascendentes múltiples para evaluar la farmacocinética de vamorolona en niños con distrofia muscular de Duchenne (DMD).

3Para el grupo de edad de 2 a <4 años, el muestreo es escaso. Por este motivo, el AUC presentado es el AUC0-6.

ND: no determinado.

 

 

Toxicidad a dosis repetidas

La administración continuada de vamorolona produjo aumentos transitorios de los triglicéridos y el colesterol, así como de las enzimas hepáticas en ratones y perros. La inflamación/necrosis hepática focal observada en ambas especies podría haberse desarrollado secundaria a la hipertrofia hepatocelular y a la vacuolación que contiene glucógeno y acumulaciones lipídicas que probablemente reflejan la estimulación de la gluconeogénesis.

 

La administración de vamorolona a largo plazo también provocó atrofia de la corteza suprarrenal en ratones y perros, que es atribuible a la supresión conocida del eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal por los agentes glucocorticoides.

 

La actividad antiinflamatoria primaria de vamorolona explica además la reducción leve o moderada de los linfocitos en el bazo, el timo y los ganglios linfáticos de ambas especies. Los hallazgos adversos en el hígado y las glándulas suprarrenales y los cambios linfoides en ratones y perros se desarrollaron sin márgenes de seguridad para la DMRH basándose en el AUC.

 

Genotoxicidad y carcinogenicidad

 

La vamorolona no ejerció ningún potencial genotóxico en la serie de estudios estándar. No se han realizado estudios de carcinogenicidad con vamorolona, pero la ausencia de lesiones pre-neoplásicas en estudios de toxicidad a largo plazo y la experiencia con otros agentes glucocorticoides no apuntan a un riesgo carcinogénico particular.

 

Toxicidad para la reproducción y el desarrollo

 

No se han realizado estudios estándar de toxicidad para la reproducción y el desarrollo. Un estudio exploratorio de desarrollo embriofetal con vamorolona en ratones mostró incidencias más altas de fisura palatina en los fetos y en las crías a exposiciones similares a la exposición en seres humanos con la DMRH, que indican un efecto teratógeno de la vamorolona. La vamorolona no afectó negativamente al desarrollo de espermatozoides y tejidos reproductivos en el estudio de toxicidad crónica en ratones. Tras la administración a largo plazo en perros, se observaron degeneraciones de espermatocitos/espermátides incompletamente reversibles en los testículos que produjeron oligospermia y restos de células germinales en los epidídimos. Además, las glándulas prostáticas se redujeron y contenían menos producto de secreción.

 

En las hembras, la administración continuada a largo plazo en perros produjo además una ausencia bilateral parcialmente reversible de corpora lutea en los ovarios. La inhibición de la fertilidad masculina y femenina es atribuible a la interferencia conocida del tratamiento a largo plazo con glucocorticoides con el eje hipotálamo-hipofisario-gonadal y se desarrolla sin un margen de seguridad basado en el AUC para los seres humanos en el DMRH.

 

Toxicidad en animales juveniles

 

Los principales órganos diana de la vamorolona en ratones jóvenes machos y hembras se solapan con los de los ratones adultos, como la atrofia cortical suprarrenal y la degeneración/necrosis hepatocelular adversa relacionada con la vamorolona.

 

Los efectos relacionados con la vamorolona observados exclusivamente en ratones jóvenes fueron reducciones no adversas de la tibia y la longitud corporal en animales machos y hembras y se atribuyeron a la inducción de crecimientos más lentos. Además, se detectó hipertrofia de células acinares de glándulas salivales mandibulares en hembras. Mientras que el retraso del crecimiento es un efecto bien conocido asociado al tratamiento con glucocorticoides de la población pediátrica, se desconoce la relevancia de los hallazgos de las glándulas salivales para dicha población. Al nivel sin efectos adversos observados (NOAEL) para la toxicidad general en ratones juveniles machos y hembras, no existe margen de seguridad con respecto a la exposición humana a la DMRH.

 

 

Ácido cítrico (monohidratado) (E 330)

Fosfato disódico (E 339)

Glicerol (E 422)

Aroma de naranja

Agua purificada

Benzoato de sodio (E 211)

Sucralosa (E 955)

Goma xantana (E 415)

Ácido clorhídrico (para ajustar el pH)

 

 

No procede.

 

 

Antes de la apertura

 

4 años.

 

Una vez abierto

 

3 meses.

Conservar en nevera (entre 2 ºC y 8 ºC) en posición vertical.

 

 

Este medicamento no requiere ninguna temperatura especial de conservación.

 

Para las condiciones de conservación tras la primera apertura del medicamento, ver sección 6.3.

 

 

Frasco de vidrio de color ámbar que contiene 100 ml de suspensión oral con un tapón de polipropileno, a prueba de manipulaciones, a prueba de niños y con un revestimiento de polietileno de baja densidad.

 

Cada envase contiene un frasco, un adaptador de frasco a presión (polietileno de baja densidad) y dos jeringas orales idénticas (polietileno de baja densidad) graduadas de 0 a 8 ml con incrementos de 0,1 ml.

 

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

Cada jeringa de uso oral suministrada con AGAMREE puede utilizarse durante un máximo de 45 días.

 

Uso con una sonda de alimentación enteral:

AGAMREE se puede administrar a través de una sonda de alimentación enteral (12 – 24 Fr) sin modificación o dilución de la dosis prescrita habitual. AGAMREE no se debe mezclar con la fórmula de alimentación enteral u otros productos. La sonda de alimentación enteral se debe enjuagar con un mínimo de 20 ml de agua antes y después de la administración de AGAMREE.

 

 

Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) GmbH

Marie-Curie Strasse 8

D-79539 Lörrach

ALEMANIA

[email protected]

 

 

EU/1/23/1776/001

 

 

Fecha de la primera autorización: 14/diciembre/2023

 

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.