Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

 

Blenrep 70 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

Blenrep 100 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

 

 

Belantamab mafodotina es un anticuerpo conjugado (ADC, por sus siglas en inglés) que contiene belantamab, un anticuerpo monoclonal humanizado afucosilado IgG1k específico para el antígeno de maduración de células B (BCMA) producido utilizando tecnología de ADN recombinante en una línea celular de mamífero (ovario de hámster chino) conjugado con maleimidocaproil monometil auristatina F (mcMMAF).

 

Blenrep 70 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

 

Un vial de polvo contiene 70 mg de belantamab mafodotina.

 

Tras la reconstitución con 1,4 ml de agua para preparaciones inyectables, cada ml de solución contiene 50 mg de belantamab mafodotina.

 

Excipiente con efecto conocido

 

Cada vial de solución reconstituida contiene 0,28 mg de polisorbato 80 por cada 1,4 ml de solución extraíble.

 

Blenrep 100 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

 

Un vial de polvo contiene 100 mg de belantamab mafodotina.

 

Tras la reconstitución con 2 ml de agua para preparaciones inyectables, cada ml de solución contiene 50 mg de belantamab mafodotina.

 

Excipiente con efecto conocido

 

Cada vial de solución reconstituida contiene 0,4 mg de polisorbato 80 por cada 2 ml de solución extraíble.

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

 

Polvo para concentrado para solución para perfusión (polvo para concentrado).

 

Polvo liofilizado de blanco a amarillo.

 

 

Blenrep está indicado en pacientes adultos para el tratamiento de mieloma múltiple en recaída o refractario:

• en combinación con bortezomib y dexametasona en pacientes que han recibido al menos un tratamiento previo, y
• en combinación con pomalidomida y dexametasona en pacientes que han recibido al menos un tratamiento previo incluyendo lenalidomida.

 

 

El tratamiento con Blenrep debe ser iniciado y supervisado por médicos con experiencia en el tratamiento de mieloma múltiple.

 

Cuidados de apoyo recomendados

 

Los pacientes se deben someter a un examen ocular (incluyendo agudeza visual y un examen con lámpara de hendidura) realizado por un profesional de la salud ocular antes de cada una de las primeras 4 dosis del tratamiento con Blenrep, y según lo indicado clínicamente a partir de entonces (ver sección 4.4).

 

Posología

 

La administración de Blenrep debe continuar según la pauta posológica recomendada hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Blenrep se administra en combinación con otros tratamientos (ver Tabla 1). Para otros medicamentos que se administran con Blenrep, ver la sección 5.1 y la Ficha Técnica vigente del producto correspondiente.

 

Tabla 1: Pauta posológica inicial recomendada para Blenrep en combinación con otros tratamientos

Régimen de combinación	Pauta posológica inicial recomendada
Con bortezomib y dexametasona (BVd)a (Duración del ciclo = 3 semanas)	2,5 mg/kg administrados una vez cada 3 semanas
Con pomalidomida y dexametasona (BPd) (Duración del ciclo = 4 semanas)	Ciclo 1: 2,5 mg/kg administrados una vez A partir del Ciclo 2: 1,9 mg/kg administrados una vez cada 4 semanas

1. Bortezomib y dexametasona se administran durante los primeros 8 ciclos.

 

Si se omite una dosis planificada de Blenrep por razones distintas a reacciones adversas, se recomienda reanudar Blenrep con el inicio del siguiente ciclo de tratamiento planificado.

 

Si se omite una dosis planificada de Blenrep debido a reacciones adversas, se recomienda reanudar Blenrep con el inicio del siguiente ciclo de tratamiento planificado después de la recuperación de las reacciones adversas (ver Tabla 3).

 

Modificaciones de dosis

 

Se requieren modificaciones de dosis para casi todos los pacientes para manejar la seguridad y la tolerabilidad. Los niveles de reducción de dosis de Blenrep se proporcionan en la Tabla 2. Las modificaciones recomendadas para manejar las reacciones adversas se proporcionan en la Tabla 3.

 

Tabla 2: Pauta de reducción de dosis para Blenrep

	Combinación con bortezomib y dexametasona	Combinación con pomalidomida y dexametasona
Pauta posológica inicial recomendada	2,5 mg/kg cada 3 semanas	2,5 mg/kg una vez en el ciclo 1, luego 1,9 mg/kg cada 4 semanas comenzando en el ciclo 2
Nivel 1 de reducción de dosis	1,9 mg/kg cada 3 semanas	1,9 mg/kg cada 8 semanas
Nivel 2 reducción de dosis	NAa	1,4 mg/kg cada 8 semanas

NA = No aplicable.

1. No hay un nivel 2 de reducción de dosis.

 

Reacciones adversas oculares

 

El grado de los eventos oculares se determinó mediante una evaluación oftalmológica que combinó los hallazgos del examen corneal y la mejor agudeza visual corregida (MAVC). Los hallazgos del examen ocular del paciente deben ser revisados por el médico responsable del tratamiento antes de determinar la dosis de Blenrep.

 

Los hallazgos del examen de la córnea pueden o no estar acompañados de cambios en la MAVC. La gravedad de la reacción adversa ocular se define por el ojo más gravemente afectado, ya que ambos ojos pueden no estar afectados en el mismo grado. Es importante que los médicos consideren no sólo los hallazgos del examen de la córnea, sino también los cambios en la agudeza visual y los síntomas notificados para evaluar el espaciado entre dosis y la reducción de la dosis.

 

No vuelva a aumentar la dosis después de realizar una reducción de dosis debida a reacciones adversas oculares. El aumento de la dosis tras reacciones adversas no oculares se debe basar en el juicio clínico, si corresponde.

 

Tabla 3: Modificaciones de dosis recomendadas por reacciones adversas

Reacción adversa	Gravedada	Modificaciones de dosis recomendadas
Reacciones adversas ocularesb (ver sección 4.4)	Leve (Grado 1) Hallazgo(s) del examen corneal Queratopatía punteada superficial leve con empeoramiento desde el inicio, con o sin síntomas.   Cambio en la MAVC Disminución de 1 línea en la agudeza visual (equivalente de Snellen) desde la evaluación basal.	El tratamiento debe continuar a la misma dosis.
	Moderado (Grado 2) Hallazgo(s) del examen corneal Queratopatía punteada superficial moderada, depósitos similares a microquistes parcheados, turbidez subepitelial periférica o una nueva opacidad del estroma periférico.   Cambio en la MAVC Disminución de 2 o 3 líneas de agudeza visual desde la evaluación basal (y una agudeza visual equivalente de Snellen igual o por encima de 20/200)   O   Grave (Grado 3) Hallazgo(s) del examen corneal Queratopatía punteada superficial grave, depósitos similares a microquistes difusos involucrando la parte central de la córnea, turbidez subepitelial central, o una nueva opacidad del estroma central.   Cambio en la MAVC Disminución de más de 3 líneas desde la evaluación basal (y una agudeza visual equivalente de Snellen igual o por encima de 20/200)	Interrumpir el tratamiento hasta que se recupere tanto el examen corneal como la MAVC a grado leve o mejor. Reanudar el tratamiento a dosis reducidas de nivel 1 según la Tabla 2. Si se identifica una reacción adversa antes del ciclo 2 para BPd, reducir la dosis de Blenrep a 1,9 mg/kg cada 4 semanas en el ciclo 2 y todos los ciclos subsiguientes.
	Defecto epitelial persistente como úlceras corneales o cambio en la MAVC por debajo de 20/200 (Grado 4)   Hallazgo(s) del examen corneal Defecto epitelial persistente como úlceras corneales.b   Cambio en la MAVC Disminución de la agudeza visual equivalente de Snellen por debajo de 20/200.	Interrumpir el tratamiento hasta que se recuperen tanto los hallazgos del examen corneal como la MAVC a leve o mejor. Reanudar el tratamiento a dosis reducidas de nivel 1 para BVd y dosis reducida de nivel 2 para BPd según la Tabla 2, si procede.   En el caso de empeoramiento de los síntomas que no responden a un manejo adecuado, considerar la discontinuación permanente del tratamiento.
Trombocitopeniac (ver sección 4.4)	Grado 3	Sin sangrado: Para los pacientes con una dosis de 2,5 mg/kg, reducir Blenrep a 1,9 mg/kg. En el caso de BVd, se puede considerar la posibilidad de volver a la dosis anterior, si procede, una vez que la trombocitopenia se recupere a Grado 2 o mejor. Para los pacientes con dosis de 1,9 mg/kg o inferior, continuar con la misma dosis.   Con sangrado: Interrumpir el tratamiento con Blenrep hasta que se recupere a Grado 2 o mejor. Para los pacientes que previamente recibían 2,5 mg/kg, reanudar Blenrep con dosis de 1,9 mg/kg. Para los pacientes con dosis de 1,9 mg/kg o inferior, reanudar con la misma dosis.   Considerar la posibilidad de un tratamiento de apoyo adicional (por ejemplo, transfusión), según lo indicado por práctica clínica habitual.
	Grado 4	Suspender la dosis. Considerar reiniciar si se recupera a Grado 3 o mejor, y solo si no hay sangrado activo en el momento de reiniciar el tratamiento. Para los pacientes que previamente recibían 2,5 mg/kg, reanudar Blenrep con dosis de 1,9 mg/kg. Para los pacientes con dosis de 1,9 mg/kg o inferior, reanudar con la misma dosis.
Reacciones relacionadas con la perfusión (ver sección 4.4)	Grado 2	Interrumpir la perfusión y administrar tratamiento de apoyo. Una vez que los síntomas se resuelvan a Grado 1 o mejor, reanudar a una tasa de perfusión disminuida en al menos un 50% y considerar la premedicación.
	Grado 3	Interrumpir la perfusión y administrar tratamiento de apoyo. Una vez que se resuelva, reanudar la dosis con una tasa de perfusión disminuida. Para cualquier perfusión posterior, considerar la premedicación.
	Grado 4	Discontinuar permanentemente Blenrep. Si se produce una reacción anafiláctica o potencialmente mortal durante la perfusión, discontinuar permanentemente la perfusión e instaurar el tratamiento de emergencia adecuado.
Neumonitis (ver sección 4.8)	Grado ≥3	Discontinuar permanentemente Blenrep.
Otras reacciones adversas (ver sección 4.8)	Grado 3	Suspender Blenrep hasta que se recupere a Grado 1 o mejor. Para los pacientes que previamente recibían 2,5 mg/kg, reanudar Blenrep con dosis de 1,9 mg/kg. Para pacientes con dosis de 1,9 mg/kg o inferior, reanudar con la misma dosis.
	Grado 4	Considerar la discontinuación permanente de Blenrep.   Si continúa el tratamiento, suspender Blenrep hasta que se recupere a Grado 1 o mejor. Para los pacientes que previamente recibían 2,5 mg/kg, reanudar Blenrep con dosis de 1,9 mg/kg. Para los pacientes con dosis de 1,9 mg/kg o inferior, reanudar con la misma dosis.

MAVC = mejor agudeza visual corregida; BPd = Blenrep con pomalidomida y dexametasona; BVd = Blenrep con bortezomib y dexametasona.

1. Las reacciones adversas no oculares se clasificaron de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Acontecimientos Adversos (CTCAE, por sus siglas en inglés) del Instituto Nacional del Cáncer.
2. Un defecto epitelial persistente puede provocar úlceras corneales. Estas deben ser manejadas con prontitud y según las indicaciones clínicas de un profesional de la salud ocular. Úlcera corneal, por definición, significa un defecto epitelial persistente con infiltración estromal subyacente.
3. Si se considera que la trombocitopenia está relacionada con la enfermedad, no está acompañada de sangrado y se recupera con una transfusión de >25 x109/l plaquetas, se puede considerar continuar el tratamiento con la dosis actual.

 

Poblaciones especiales

 

Pacientes de edad avanzada

No se recomienda ajuste de dosis para pacientes de 65 años o mayores (ver secciones 4.8 y 5.2).

 

Insuficiencia renal

No se recomienda ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (TFGe 60-89 ml/min), moderada (TFGe 30-59 ml/min), grave (TFGe < 30 ml/min que no requiere diálisis), o enfermedad renal terminal (TFGe ??15 ml/min que requiere diálisis) (ver sección 5.2).

 

Insuficiencia hepática

No se recomienda ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (bilirrubina total mayor que el límite superior de lo normal [LSN] hasta ≤ 1,5 x LSN y cualquier nivel de aspartato transaminasa [AST] o bilirrubina total ≤ LSN con AST >LSN). Hay datos limitados en pacientes con insuficiencia hepática moderada (bilirrubina total mayor de 1,5 × LSN hasta ≤ 3,0 × LSN y cualquier nivel de AST), o en pacientes con insuficiencia hepática grave (bilirrubina total mayor de > 3,0 × LSN y cualquier nivel de AST) para apoyar una recomendación de dosis; Blenrep solo debe ser utilizado en estos pacientes si los beneficios potenciales superan cualquier riesgo potencial (ver sección 5.2).

 

Peso corporal

Blenrep se dosifica en función del peso corporal basal real y ha sido estudiado en pacientes con peso corporal de 37 a 170 kg (ver sección 5.2). Para cambios en el peso corporal de >10% durante el tratamiento, recalcular la dosis en función del peso corporal real en el momento de la dosificación.

 

Población pediátrica

No existe un uso relevante de Blenrep en la población pediátrica para el tratamiento de mieloma múltiple en recaída o refractario.

 

Forma de administración

 

Blenrep es únicamente para perfusión intravenosa y se administra mediante una bomba de perfusión intravenosa utilizando una bolsa de perfusión de cloruro de polivinilo o poliolefina durante aproximadamente 30 minutos. En caso de reacción relacionada con la perfusión (RRP), el tiempo de administración podrá prolongarse más allá de los 30 minutos, siempre que el tiempo total en uso, incluida la preparación y la administración de la dosis, no exceda la duración permitida de 6 horas.

 

Blenrep no se debe administrar como inyección intravenosa de empuje o bolo.

 

Blenrep debe ser diluido antes de su administración.

 

No se requiere filtración de la solución diluida. Sin embargo, si la solución diluida se filtra, se recomienda un filtro a base de polietersulfona (PES) de 0,2 µm o 0,22 µm.

 

Para consultar las instrucciones de dilución, precauciones antes de manipular o administrar el medicamento, manipulación y eliminación de los viales, ver sección 6.6.

 

 

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

 

 

Trazabilidad

 

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

 

Reacciones adversas oculares

 

Se han notificado reacciones adversas oculares con el uso de Blenrep (por ejemplo, visión borrosa, sequedad ocular, irritación ocular y fotofobia). Los hallazgos más comúnmente notificados en los exámenes corneales incluyen queratopatía punteada superficial, cambios epiteliales similares a microquistes y turbidez, con o sin cambios en la agudeza visual o síntomas. Los cambios clínicamente relevantes en la agudeza visual pueden estar asociados con dificultad temporal para conducir o utilizar máquinas (ver secciones 4.7 y 4.8). Se debe aconsejar a los pacientes que eviten temporalmente actividades como conducir o utilizar máquinas si aparecen síntomas visuales (ver sección 4.7) y que notifiquen cualquier cambio en la visión de inmediato. Se recomienda un seguimiento ocular periódico.

 

Los médicos también deben alentar a los pacientes a informarles sobre cualquier síntoma ocular. Los exámenes oculares, incluyendo la evaluación de la agudeza visual y el examen con lámpara de hendidura, se deben realizar antes de cada una de las primeras 4 dosis de Blenrep y durante el tratamiento según lo indicado clínicamente.

 

Se debe aconsejar a los pacientes que se administren lágrimas artificiales sin conservantes al menos 4 veces al día durante el tratamiento. Los pacientes deben evitar usar lentes de contacto hasta el final del tratamiento. Las lentes de contacto terapéuticas pueden ser utilizadas bajo la supervisión de un oftalmólogo.

 

Los pacientes que experimenten hallazgos en el examen corneal (queratopatías como queratopatía punteada superficial o depósitos similares a microquistes) con o sin cambios en la agudeza visual pueden requerir una modificación de la dosis (mayor espaciado y/o reducción) o la discontinuación del tratamiento según la gravedad de los hallazgos (ver Tabla 3).

 

Se han notificado casos de cambios en el plexo nervioso subbasal de la córnea (por ejemplo, fragmentación de fibras nerviosas y pérdida de fibras nerviosas) que resultan en hipoestesia de la córnea y casos de úlceras corneales (queratitis ulcerosa e infecciosa) (ver sección 4.8). Estos deben ser manejados de inmediato y según lo indicado clínicamente por un profesional de la salud ocular. El tratamiento con Blenrep debe ser interrumpido hasta que la úlcera corneal haya sanado (ver Tabla 3).

 

Trombocitopenia

 

Se han notificado eventos trombocitopénicos (trombocitopenia y disminución del recuento de plaquetas) con el uso de Blenrep. La trombocitopenia puede ocasionar eventos graves de hemorragia, incluyendo hemorragia gastrointestinal e intracraneal (ver sección 4.8).

 

Durante el tratamiento se debe monitorizar frecuentemente el hemograma completo con diferencial e incluyendo recuentos de plaquetas. Los pacientes que experimenten trombocitopenia de Grado 3 o 4 o aquellos con un tratamiento anticoagulante concomitante, pueden requerir una monitorización más frecuente y deben ser manejados con un mayor espaciado entre dosis o una reducción de la dosis (ver Tabla 3). El tratamiento de soporte (por ejemplo, transfusiones de plaquetas) se debe proporcionar de acuerdo con la práctica clínica habitual.

 

Reacciones relacionadas con la perfusión

 

Se han notificado reacciones relacionadas con la perfusión (RRP) con el uso de Blenrep. La mayoría de las RRPs fueron de Grado 1 o 2 y se resolvieron en el mismo día (ver sección 4.8). Si se produce una reacción relacionada con la perfusión de Grado 2 o mayor durante la administración, reduzca la velocidad de perfusión o interrumpa la perfusión en función de la gravedad de los síntomas. Proporcione el tratamiento médico apropiado y, si el paciente está estable, reinicie la perfusión a una velocidad menor. Si se producen RRP de Grado 2 o mayor, considerar la premedicación para las perfusiones subsiguientes (ver Tabla 3).

 

Neumonitis

 

Se han observado casos de neumonitis, incluyendo eventos que podrían causar la muerte, durante el tratamiento con Blenrep. Se debe realizar una evaluación de los pacientes con síntomas pulmonares inexplicables nuevos o que empeoran (por ejemplo, tos, disnea) para excluir una posible neumonitis. En caso de sospecha o confirmación de neumonitis de Grado 3 o mayor, se recomienda discontinuar el tratamiento con Blenrep y se debe iniciar el tratamiento adecuado.

 

Reactivación del virus de la hepatitis B

 

La reactivación del virus de la hepatitis B (VHB) puede ocurrir en pacientes tratados con medicamentos dirigidos contra las células B, incluyendo Blenrep, y en algunos casos, puede resultar en hepatitis fulminante, insuficiencia hepática y muerte. Los pacientes con evidencia de serología positiva para VHB deben ser monitorizados para detectar signos clínicos y de laboratorio de reactivación del VHB según las guías clínicas. En pacientes que desarrollen reactivación del VHB mientras estén con Blenrep, el tratamiento con Blenrep se debe suspender y los pacientes deben ser tratados de acuerdo con las guías clínicas.

 

Excipientes con efecto conocido

 

Polisorbato 80

Este medicamento contiene polisorbato 80 (E433), que puede causar reacciones alérgicas. Cada vial de 70 mg contiene 0,28 mg de polisorbato 80 (E433) en 1,4 ml de solución reconstituida extraíble, y cada vial de 100 mg contiene 0,4 mg de polisorbato 80 (E433) en 2 ml de solución reconstituida extraíble.

 

Sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

 

 

No se han realizado estudios de interacciones. Según los datos in vitro y clínicos disponibles, existe un riesgo bajo de interacciones farmacocinéticas o farmacodinámicas de belantamab mafodotina.

Evaluaciones farmacocinéticas clínicas de belantamab mafodotina en combinación con bortezomib, lenalidomida, pomalidomida y/o dexametasona indicaron que no hay una interacción farmacológica clínicamente relevante entre belantamab mafodotina y estos medicamentos de moléculas pequeñas.

 

 

Mujeres en edad fértil/anticoncepción en mujeres y hombres

 

Mujeres

Se debe verificar si las mujeres en edad fértil están embarazadas antes del inicio del tratamiento con Blenrep. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con Blenrep y durante al menos 4 meses después de la última dosis.

 

Hombres

Los hombres con parejas del sexo femenino en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Blenrep y durante al menos 6 meses después de la última dosis.

 

Embarazo

 

No hay datos relativos al uso de belantamab mafodotina en mujeres embarazadas. Teniendo en cuenta el mecanismo de acción del componente citotóxico monometil auristatina F (MMAF), belantamab mafodotina puede causar daño embrionario o fetal cuando se administra a mujeres embarazadas (ver sección 5.3). Se sabe que las inmunoglobulinas humanas G (IgG) atraviesan la barrera placentaria, por lo que belantamab mafodotina, al ser un IgG, tiene el potencial de ser transmitido de la madre al feto en desarrollo.

 

No se recomienda utilizar Blenrep durante el embarazo a no ser que el beneficio para la madre supere el potencial riesgo para el feto. Si una mujer embarazada necesita ser tratada, se debe advertir claramente del potencial riesgo para el feto.

 

Lactancia

 

Se desconoce si belantamab mafodotina se excreta en la leche materna. La inmunoglobulina G (IgG) se encuentra en la leche materna en pequeñas cantidades. Como belantamab mafodotina es un anticuerpo monoclonal humanizado IgG, y teniendo en cuenta su mecanismo de acción, puede potencialmente causar reacciones adversas graves en recién nacidos o niños lactantes de madres tratadas con este medicamento.

 

Blenrep no se debe utilizar durante la lactancia y la lactancia se debe evitar hasta al menos 3 meses después de la última dosis de Blenrep.

 

Fertilidad

 

Teniendo en cuenta los resultados en animales y el mecanismo de acción, belantamab mafodotina puede alterar la fertilidad en mujeres y hombres con capacidad reproductiva (ver sección 5.3).

 

Por lo tanto, los médicos pueden aconsejar a las mujeres en edad fértil y a los hombres que estén siendo tratados con Blenrep y que deseen tener hijos en el futuro, sobre la preservación de la fertilidad.

 

 

La influencia de Blenrep sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es moderada.

 

Se debe advertir a los pacientes que tengan cuidado al conducir o utilizar máquinas mientras estén en tratamiento con Blenrep, ya que puede afectar a su visión e influir en sus habilidades para conducir o utilizar máquinas debido al impacto en la agudeza visual y a otras reacciones adversas oculares (ver secciones 4.4 y 4.8)

 

 

Resumen del perfil de seguridad

 

Las reacciones adversas más frecuentes (cualquier grado) fueron hallazgos en exámenes corneales (incluyendo queratopatía) (84%), disminución de la agudeza visual (81%), trombocitopenia (62%), visión borrosa (52%), sequedad ocular (36%), sensación de cuerpo extraño en los ojos (32%), fotofobia (30%), irritación ocular (28%), neutropenia (27%), anemia (23%), diarrea (23%), neuropatías (23%) y dolor ocular (21%).

 

Las reacciones adversas graves más frecuentes (cualquier grado) fueron neumonía (9%), pirexia (4%), COVID-19 (3%), neumonía por COVID-19 (3%) y trombocitopenia (2%).

 

El porcentaje de sujetos con discontinuación del tratamiento debido a reacciones adversas fue del 24%. La reacción adversa más frecuente que llevó a la discontinuación del tratamiento fueron los eventos oculares (7%).

 

La frecuencia de reducción de dosis debido a reacciones adversas fue del 63%. Las reacciones adversas más frecuentes que llevaron a una reducción de dosis fueron eventos oculares (39%), trombocitopenia (12%), disminución del recuento de plaquetas (6%), insomnio (5%), neuropatía sensitiva periférica (5%), neuropatía periférica (5%), neutropenia (4%), fatiga (3%) y disminución del recuento de neutrófilos (2%).

 

La frecuencia de mayores espaciados entre dosis debido a reacciones adversas fue del 83%. Las reacciones adversas más frecuentes que llevaron a un mayor espaciado entre dosis fueron: eventos oculares (67%), trombocitopenia (16%), COVID-19 (11%), disminución del recuento de plaquetas (8%), neutropenia (8%), infección del tracto respiratorio superior (7%), neumonía (7%), diarrea (4%), pirexia (4%), disminución del recuento de neutrófilos (4%), neuropatía sensitiva periférica (4%), bronquitis (3%), neumonía por COVID-19 (3%), catarata (3%), neuropatía periférica (3%) y aumento de alanina aminotransferasa (3%).

 

Tabla de las reacciones adversas

 

Las frecuencias de las reacciones adversas se basan en las frecuencias de eventos adversos de cualquier causa, provenientes de pacientes con mieloma múltiple expuestos a belantamab mafodotina, para los cuales, tras una evaluación exhaustiva, la relación causal entre el medicamento y el evento adverso es al menos una posibilidad razonable.

 

La seguridad de belantamab mafodotina se ha evaluado en más de 7 500 pacientes con mieloma múltiple, incluyendo 516 pacientes que recibieron belantamab mafodotina en combinaciones triples como parte de los estudios DREAMM-6 (estudio abierto en fase 1/2, de exploración de dosis), estudios DREAMM-7 y DREAMM-8, 312 pacientes que recibieron belantamab mafodotina como monoterapia en los estudios DREAMM-2 y DREAMM-3, e incluyendo pacientes del entorno poscomercialización.

 

Las reacciones adversas se enumeran en la Tabla 4 clasificadas por órganos y sistemas y por frecuencia.

 

Dentro de cada categoría de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden de gravedad decreciente. Las frecuencias se definen como:

Muy frecuentes: ≥1/10

Frecuentes: ≥1/100 a <1/10

Poco frecuentes: ≥1/1 000 a <1/100

Raras: ≥1/10 000 a <1/1 000

Muy raras: <1/10 000

No conocida: la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles

 

Tabla 4. Reacciones adversas en pacientes con mieloma múltiple tratados con belantamab mafodotina en ensayos clínicos y poscomercialización

Clasificación por órganos y sistemas	Reacciones adversas	Frecuencia	Incidencia (%)
			Cualquier Grado	Grado 3-4
Infecciones e infestaciones	COVID-19	Muy frecuentes	18	3
	Infección del tracto respiratorio superior	Muy frecuentes	15	<1
	Neumonía	Muy frecuentes	13	7
	Infección del tracto urinario	Frecuentes	9	2
	Bronquitis	Frecuentes	5	<1
	Neumonía por COVID-19	Frecuentes	3	2
	Reactivación de la Hepatitis B	Poco frecuentes	<1	<1
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Trombocitopeniaa	Muy frecuentes	62	47
	Neutropeniab	Muy frecuentes	27	22
	Anemia	Muy frecuentes	23	12
	Linfopeniac	Muy frecuentes	10	7
	Leucopeniad	Frecuentes	9	4
	Neutropenia febril	Frecuentes	1	1
Trastornos del sistema inmunológico	Hipogammaglobulinemia	Frecuentes	2	<1
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Disminución del apetito	Frecuentes	8	<1
Trastornos psiquiátricos	Insomnio	Muy frecuentes	13	1
Trastornos del sistema nervioso	Neuropatíase	Muy frecuentes	23	2
Trastornos oculares	Hallazgos en exámenes corneales (incluyendo queratopatía)f, g	Muy frecuentes	84	62
	Agudeza visual reducidaf	Muy frecuentes	81	50
	Visión borrosa	Muy frecuentes	52	13
	Sequedad ocular	Muy frecuentes	36	5
	Sensación de cuerpo extraño en los ojos	Muy frecuentes	32	2
	Fotofobia	Muy frecuentes	30	1
	Irritación ocular	Muy frecuentes	28	3
	Dolor ocular	Muy frecuentes	21	<1
	Catarata	Muy frecuentes	13	4
	Alteración visual	Frecuentes	8	5
	Lagrimeo aumentado	Frecuentes	5	<1
	Diplopía	Frecuentes	3	<1
	Prurito ocular	Frecuentes	2	<1
	Molestia ocular	Frecuentes	1	<1
	Úlcera cornealh	Frecuentes	1	<1
	Hipoestesia corneal	No conocida	-	-
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Tos	Muy frecuentes	11	<1
	Disnea	Frecuentes	9	1
	Neumonitis	Poco frecuentes	<1	<1
Trastornos gastrointestinales	Diarrea	Muy frecuentes	23	2
	Náuseas	Muy frecuentes	17	<1
	Estreñimiento	Muy frecuentes	15	<1
	Vómitos	Frecuentes	7	<1
Trastornos hepatobiliares	Aspartato aminotransferasa elevada	Muy frecuentes	15	2
	Alanina aminotransferasa elevada	Muy frecuentes	13	3
	Gamma glutamiltransferasa elevada	Muy frecuentes	11	5
	Enfermedad vascular portosinusoidali	Poco frecuentes	<1	<1
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Erupción cutánea	Frecuentes	4	<1
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Artralgia	Muy frecuentes	11	<1
	Dolor de espalda	Muy frecuentes	11	1
	Creatina fosfoquinasa elevada	Frecuentes	3	1
Trastornos renales y urinarios	Albuminuriaj	Frecuentes	3	<1
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Fatiga	Muy frecuentes	19	3
	Pirexia	Muy frecuentes	18	<1
	Astenia	Frecuentes	6	1
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos	Reacciones relacionadas con la perfusiónk	Muy frecuentes	11	<1

1. Incluye trombocitopenia y el recuento de plaquetas disminuido.
2. Incluye neutropenia y el recuento de neutrófilos disminuido.
3. Incluye linfopenia y el recuento de linfocitos disminuido.
4. Incluye leucopenia y el recuento de leucocitos disminuido.
5. Incluye neuropatía sensitiva periférica, neuropatía periférica, neuralgia, polineuropatía, neuropatía periférica motora, pérdida de sensibilidad, neuropatía sensitivomotora periférica.
6. Teniendo en cuenta los hallazgos del examen ocular.
7. Incluye queratopatía punteada superficial, cambios epiteliales similares a microquistes, patrón de tinción en vórtice punteado, turbidez subepitelial, defectos epiteliales de la córnea, opacidad del estroma con o sin cambios en la agudeza visual.
8. Incluye queratitis infecciosa y queratitis ulcerosa.
9. Los signos o síntomas pueden incluir valores analíticos anormales de función hepática, hipertensión portal, varices y ascitis.
10. Incluye albuminuria, albumina presente en orina, aumento de la relación albúmina/creatinina en orina y microalbuminuria.
11. Incluye reacciones adversas determinadas como relacionadas con la perfusión. Las reacciones relacionadas con la perfusión pueden incluir, pero no se limitan a, pirexia, escalofríos, diarrea, náuseas, astenia, hipertensión, letargo y taquicardia.

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

 

Reacciones adversas oculares

 

En el conjunto de datos agrupados de 3 ensayos clínicos de belantamab mafodotina en combinación con otros tratamientos (n = 516), DREAMM-6 (estudio abierto en fase 1/2, de exploración de dosis), DREAMM-7 y DREAMM-8, se han notificado eventos oculares y se han incluido los hallazgos del examen ocular y las reacciones adversas oculares. Las reacciones adversas oculares más frecuentes (> 25%) fueron la disminución de la agudeza visual (90%), hallazgos del examen corneal basados en los resultados del examen ocular (89%), visión borrosa (62%), sequedad ocular (44%), sensación de cuerpo extraño en los ojos (40%), fotofobia (37%), irritación ocular (35%) y dolor ocular (27%).

 

Los hallazgos del examen corneal (queratopatías, tales como queratopatía punteada superficial y depósitos similares a microquistes) se notificaron, según los hallazgos del examen ocular, como de Grado 1 en el 5% de los pacientes, Grado 2 en el 14%, Grado 3 en el 59% y Grado 4 en el 12%. Se notificaron casos de úlcera corneal (queratitis ulcerosa e infecciosa) en < 1% de los pacientes (n = 5). Al menos un hallazgo del examen corneal o un evento relacionado con la MAVC (Grado ≥ 2) se notificó en el 86% de los pacientes.

 

La Tabla 5 incluye un resumen de la disminución de la visión en pacientes con un estado basal normal (agudeza visual equivalente de Snellen de 20/25 o mejor en al menos un ojo) y hallazgos del examen corneal, teniendo en cuenta los datos agrupados de belantamab mafodotina en combinación con otros tratamientos.

 

Tabla 5: Mediana de duración y resolución de los primeros eventos oculares en los ensayos clínicos (DREAMM-6, DREAMM-7, DREAMM-8; n = 516)

 

 

NA = No aplicable.

1. La mejoría de MAVC fue definida como no tener 20/50, o 20/200 o peor, en al menos un ojo.
2. En el momento de la fecha de corte de datos (DREAMM-6: 28 febrero 2023; DREAMM-7: 02 octubre 2023; DREAMM-8: 29 enero 2024).
3. La resolución de MAVC fue definida como 20/25 o mejor en al menos un ojo.
4. La resolución de los hallazgos en los exámenes corneales se definió como Grado 1 o mejor en base a los hallazgos de los exámenes oculares.

 

Reacciones relacionadas con la perfusión

 

En los estudios DREAMM-6, DREAMM-7 y DREAMM-8 (n = 516), la incidencia de RRPs fue del 6%. Casi todas las RRPs se notificaron como Grado 1 (2%) y Grado 2 (4%), mientras que < 1% experimentó RRPs de Grado 3. Un paciente discontinuó el tratamiento debido a RRPs. La incidencia de RRPs fue del 4% durante la primera perfusión, < 1% durante la segunda perfusión y del 2% durante las perfusiones subsiguientes. Las RRPs se manejaron en el 3% de los pacientes con un evento mediante reducciones de dosis y en el 41% con mayores espaciados entre dosis, mientras que un 50% requirió premedicación adicional.

 

Trombocitopenia

 

En los estudios DREAMM-6, DREAMM-7 y DREAMM-8 (n = 516), los eventos trombocitopénicos (trombocitopenia y disminución del recuento de plaquetas) ocurrieron en un 74% de los pacientes. Los eventos trombocitopénicos de Grado 2 ocurrieron en un 10% de los pacientes, de Grado 3 en un 26%, y de Grado 4 en un 33%. Los sangrados clínicamente significativos (≥ Grado 2) ocurrieron en un 5% de los pacientes junto con niveles bajos de plaquetas (Grados 3 y 4). Estos eventos de sangrado clínicamente significativos incluyeron: trombocitopenia, disminución del recuento de plaquetas, epistaxis, hemorragia del tracto urinario, hemorragia hemorroidal, hemorragia gastrointestinal, hemorragia oral, hemorragia cerebral y hematuria, y fueron de Grado 2 en < 1%, de Grado 3·en un 2%, de Grado 4 en un 3%, y de Grado 5 en < 1% de los pacientes. La mediana de tiempo hasta la primera aparición de trombocitopenia fue de 8 días (rango: 1; 659). La mediana de duración de la primera aparición de trombocitopenia fue de 15 días (rango: 1, 361). La trombocitopenia se manejó en un 35% de los pacientes con eventos mediante reducción de dosis y en el 44% mediante mayores espaciados entre dosis, mientras que un 2% requirió discontinuación permanente del tratamiento.

 

Infecciones

 

En los estudios DREAMM-6, DREAMM-7 y DREAMM-8 (n = 516), se notificó COVID-19 en un 23% de los pacientes, con un 4% de Grado 3 y < 1% de Grado 4. Se produjo un desenlace fatal en < 1% de los pacientes, un 16% tuvo un evento que condujo a mayores espaciados entre dosis, mientras que < 1% requirió la discontinuación permanente del tratamiento.

 

En los estudios DREAMM-6, DREAMM-7 y DREAMM-8 (n = 516), se notificó neumonía en un 18% de los pacientes con un 9% de Grado 3 y < 1% de Grado 4. De los eventos de neumonía ocurridos, un 2% tuvo un desenlace fatal, < 1% condujo a una reducción de dosis, un 11% condujo a mayores espaciados entre dosis, mientras que el 2% requirió la discontinuación permanente del tratamiento.

 

En los estudios DREAMM-6, DREAMM-7 y DREAMM-8 (n = 516), se notificó neumonía por COVID-19 en un 5% de los pacientes, con un 3% de Grado 3 y < 1% de Grado 4. Se produjo un desenlace fatal en un 1% de los pacientes, un 4% tuvo un evento que condujo a mayores espaciados entre dosis, mientras que < 1% requirió la discontinuación permanente del tratamiento.

 

Pacientes de edad avanzada

 

En los estudios DREAMM-6, DREAMM-7 y DREAMM-8 (n = 516), 226 pacientes eran menores de 65 años de edad, 211 pacientes tenían entre 65 y menos de 75 años de edad, y 79 pacientes tenían 75 años de edad o mayores. Los eventos adversos graves ocurrieron en un 45% de los pacientes menores de 65 años de edad, comparado con un 60% en aquellos que tenían entre 65 y menos de 75 años de edad, y un 56% en aquellos de 75 años de edad o mayores. La reacción adversa grave más frecuente fue la neumonía en el 9% de los pacientes menores de 65 años de edad, el 17% en el grupo entre 65 y menos de 75 años de edad, y el 9% en el grupo de 75 años de edad o mayores.

 

Los eventos oculares (Grado 3 o 4) ocurrieron en el 76% de los pacientes menores de 65 años de edad, comparado con el 79% en aquellos de entre 65 y menos de 75 años de edad, y el 71% en aquellos de 75 años de edad o mayores.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

 

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

 

 

No se conoce un antídoto específico para la sobredosis con belantamab mafodotina. En el caso de sospecha de una sobredosis, se debe monitorizar cualquier signo o síntoma de reacciones adversas del paciente e iniciar tratamiento de apoyo adecuado.

 

 

Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos, anticuerpos monoclonales y anticuerpos conjugados con fármacos, código ATC: L01FX15.

 

Mecanismo de acción

 

Belantamab mafodotina es un anticuerpo monoclonal humanizado IgG1 kappa conjugado con un agente citotóxico, mcMMAF. Belantamab mafodotina se une al receptor de superficie celular BCMA y se internaliza rápidamente. Una vez en el interior de la célula tumoral, el agente citotóxico (cys-mcMMAF) se libera alterando la red de microtúbulos, lo que conlleva a una parada del ciclo celular y a la apoptosis. El anticuerpo también potencia el reclutamiento y la activación de células inmunes efectoras, destruyendo las células tumorales por citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos y fagocitosis. La apoptosis inducida por belantamab mafodotina se acompaña de marcadores de muerte celular inmunogénica, que pueden contribuir a la respuesta inmune adaptativa contra las células tumorales.

 

Efectos farmacodinámicos

 

Electrofisiología cardiaca

Belantamab mafodotina o cys-mcMMAF no prolongaron significativamente el intervalo QTc (> 10 ms) a dosis de hasta 3,4 mg/kg cada 3 semanas.

 

Inmunogenicidad

Rara vez se detectaron anticuerpos contra el fármaco (ADA, por sus siglas en inglés). No se observó evidencia de impacto de ADA en la farmacocinética, eficacia o seguridad.

 

Eficacia clínica y seguridad

 

DREAMM-7: belantamab mafodotina en combinación con bortezomib y dexametasona

La eficacia y seguridad de belantamab mafodotina en combinación con bortezomib y dexametasona (BVd) se evaluaron en un estudio en fase 3 multicéntrico, aleatorizado (1:1), abierto, realizado en pacientes con mieloma múltiple (MM) que habían recaído tras haber recibido al menos una línea previa de tratamiento.

 

En el brazo BVd (n = 243), los pacientes recibieron 2,5 mg/kg de belantamab mafodotina mediante perfusión intravenosa cada 3 semanas en el día 1 de cada ciclo; 1,3 mg/m² de bortezomib (vía subcutánea) en los días 1, 4, 8 y 11 de los ciclos 1 al 8 (ciclos de 21 días); y 20 mg de dexametasona (por perfusión intravenosa o vía oral) los días de tratamiento con bortezomib y el día siguiente. En el brazo de daratumumab, bortezomib y dexametasona (DVd) (n = 251), los pacientes recibieron 16 mg/kg de daratumumab (IV) semanalmente durante los ciclos 1 a 3, cada 3 semanas durante los ciclos 4 al 8 y cada 4 semanas en los ciclos ≥ 9. Los calendarios de administración de dexametasona y bortezomib fueron idénticos en ambos brazos. El tratamiento continuó en ambos brazos hasta la progresión de la enfermedad, fallecimiento, toxicidad inaceptable, retirada del consentimiento o finalización del estudio. Los pacientes fueron estratificados en función del Sistema Revisado de Estadificación Internacional (R-ISS, por sus siglas en inglés), exposición previa a bortezomib y el número de líneas previas de tratamiento.

 

Los criterios clave de elegibilidad para el estudio fueron tener un diagnóstico confirmado de MM según los criterios del Grupo de Trabajo Internacional sobre Mieloma (IMWG, por sus siglas en inglés), haber sido tratado previamente con al menos una línea previa de tratamiento para MM, y haber tenido progresión documentada de la enfermedad durante o después de su tratamiento más reciente. Se excluyeron los pacientes que eran intolerantes a bortezomib, refractarios al tratamiento de bortezomib dos veces por semana, que fueron tratados previamente con tratamiento dirigido a BCMA, que tuvieran neuropatía periférica en curso de ≥ Grado 2 o dolor neuropático, o que tuvieran enfermedad epitelial corneal en ese momento, excepto queratopatía punteada leve.

 

La medida de la variable primaria de eficacia fue la supervivencia libre de progresión (SLP) evaluada por un Comité Independiente de Evaluación (IRC, por sus siglas en inglés) ciego basado en los criterios del IMWG para MM.

 

La eficacia del estudio DREAMM-7 fue evaluada en un total de 494 pacientes. Los datos demográficos y las características basales de los pacientes fueron similares en ambos brazos, incluyendo: mediana de edad de 65 años (36% tenían entre 65 y 74 años y el 14% tenían 75 años o mayores); 55% hombres, 45% mujeres; 83% de raza blanca, 12% de raza asiática, 4% de raza negra, < 1% de raza mixta; estadio del R-ISS en el cribado I (41%), II (53%), III (5%); 28% con alto riesgo citogenético, la mediana de líneas previas fue de 1 línea previa de tratamiento; 8% con enfermedad extramedular (EEM) presente; y de aquellos que recibieron tratamiento (n = 488), estado funcional según el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG, por sus siglas en inglés) de 0 (48%), de 1 (48%) o de 2 (4%). En el brazo BVd, el 90% de los pacientes recibieron tratamiento previo con inhibidores del proteasoma (bortezomib, carfilzomib, ixazomib), el 81% de los pacientes recibieron tratamiento previo con inmunomoduladores (lenalidomida, talidomida, pomalidomida), y el 67% de los pacientes recibieron previamente trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TAPH). Un 9% de los pacientes fueron refractarios al tratamiento con inhibidores del proteasoma y un 39% de los pacientes fueron refractarios al tratamiento con inmunomoduladores. En el brazo DVd, el 86% de los pacientes recibieron tratamiento previo con inhibidores del proteasoma (bortezomib, carfilzomib, ixazomib), el 86% de los pacientes recibieron tratamiento previo con inmunomoduladores (lenalidomida, talidomida, pomalidomida), y el 69% de los pacientes recibieron previamente trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TAPH). Un 10% de los pacientes fueron refractarios al tratamiento con inhibidores del proteasoma y un 41% de los pacientes fueron refractarios al tratamiento con inmunomoduladores.

 

Los pacientes tratados con belantamab mafodotina en combinación con bortezomib y dexametasona tuvieron una mejora estadísticamente significativa en la SLP, supervivencia global (SG), y en la tasa de enfermedad mínima residual (EMR) negativa en comparación con daratumumab, bortezomib y dexametasona. Los resultados de eficacia en el momento del primer análisis intermedio (fecha de corte de datos 2 octubre 2023), excepto la SG donde los datos se presentan desde la fecha de corte del segundo análisis intermedio (7 octubre 2024), se presentan en la Tabla 6 y en las Figuras 1 y 2.

 

Tabla 6: Resultados de eficacia en el estudio DREAMM-7

	Belantamab mafodotina con bortezomib y dexametasona (BVd)a n = 243	Daratumumab con bortezomib y dexametasona (DVd)a n = 251
Variable primaria
Supervivencia libre de progresión (SLP)b
Número (%) de pacientes con eventos	91 (37)	158 (63)
Mediana en meses (IC del 95%)c	36,6 (28,4; NR)	13,4 (11,1; 17,5)
Hazard ratio (IC del 95%)d	0,41 (0,31; 0,53)
Valor de pe	<0,00001
Variables secundarias
Supervivencia global (SG)
Número (%) de pacientes con eventos	68 (28)	103 (41)
Mediana en meses (IC del 95%)c	NR (NR; NR)	NR (41; NR)
Hazard ratio (IC del 95%)d	0,58 (0,43; 0,79)
Valor de p	0,00023
Tasa de enfermedad mínima residual (MRD) negativab,f,g
Porcentaje de pacientes (IC del 95%)	24,7 (19,4; 30,6)	9,6 (6,2; 13,9)
Valor de ph	<0,00001

IC = Intervalo de confianza; NR (por sus siglas en inglés) = no alcanzada

1. Los datos de eficacia se basan en la población con intención de tratar (ITT, por sus siglas en inglés).
2. La respuesta se basó en un IRC basado en los criterios de IMWG.
3. Por el método de Brookmeyer y Crowley.
4. Basado en el modelo estratificado de regresión de Cox.
5. Valor de p unilateral basado en la prueba log-rank estratificada.
6. Para pacientes con una respuesta completa o mejor.
7. Evaluado por Secuenciación de Nueva Generación (NGS, por sus siglas en inglés) a un umbral de 10-5.
8. Valor de p bilateral basado en la prueba estratificada de Cochran-Mantel-Haenszel.

 

Figura 1: Curva de Kaplan-Meier de la supervivencia libre de progresión evaluada por un IRC en el estudio DREAMM-7

 

 

Figura 2: Curva de Kaplan-Meier de supervivencia global en el estudio DREAMM-7

 

 

DREAMM-8: belantamab mafodotina en combinación con pomalidomida y dexametasona

La eficacia y seguridad de belantamab mafodotina en combinación con pomalidomida y dexametasona (BPd) se evaluaron en un estudio en fase 3 multicéntrico, aleatorizado (1:1), abierto, realizado en pacientes con mieloma múltiple (MM) que habían recaído tras haber recibido al menos una línea previa de tratamiento, incluyendo lenalidomida.

 

En el brazo BPd (n = 155), los pacientes recibieron 2,5 mg/kg de belantamab mafodotina mediante perfusión intravenosa una vez el día 1 del ciclo 1 (ciclos de 28 días) seguido de 1,9 mg/kg de belantamab mafodotina por perfusión intravenosa cada 4 semanas en el día 1 a partir del ciclo 2 en adelante (ciclos de 28 días); 4 mg de pomalidomida (vía oral) administrada los días 1 al 21; y 40 mg de dexametasona por vía oral en los días 1, 8, 15 y 22 en todos los ciclos (ciclos de 28 días). En el brazo de pomalidomida, bortezomib y dexametasona (PVd) (n = 147), se administraron 4 mg de pomalidomida por vía oral cada 3 semanas en los días 1 al 14 en todos los ciclos (ciclos de 21 días); 1,3 mg/m2 de bortezomib administrado subcutáneamente en los días 1, 4, 8 y 11 de los ciclos 1 al 8, y en los días 1 y 8 en los ciclos ≥ 9 (ciclos de 21 días). Se administraron 20 mg de dexametasona por vía oral los días de tratamiento con bortezomib y el día siguiente. La dosis de dexametasona en cada brazo de tratamiento se redujo a la mitad en pacientes de 75 años y mayores. El tratamiento continuó en ambos brazos hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable, retirada del consentimiento, inicio de otro tratamiento contra el cáncer o finalización del estudio/fallecimiento. Los pacientes fueron estratificados por el número líneas previas de tratamiento, exposición previa a bortezomib, tratamiento previo anti-CD38, y en función del Sistema de Estadificación Internacional (ISS, por sus siglas en inglés).

 

Los criterios clave de elegibilidad incluyeron tener un diagnóstico confirmado de MM según los criterios del IMWG, haber sido tratado previamente con al menos una línea previa de tratamiento para MM, incluyendo lenalidomida, y haber tenido progresión documentada de la enfermedad durante o después de su tratamiento más reciente. Se excluyeron los pacientes que recibieron tratamiento previo con o eran intolerantes a pomalidomida, que fueron tratados previamente con tratamiento dirigido a BCMA, o que tuvieran enfermedad corneal en ese momento, excepto queratopatía punteada leve.

 

La medida de la variable primaria de eficacia fue la SLP evaluada por un IRC ciego basado en los criterios del IMWG para MM.

 

La eficacia del estudio DREAMM-8 fue evaluada en un total de 302 pacientes. Los datos demográficos y las características basales de los pacientes fueron similares en ambos brazos, incluyendo: mediana de edad de 67 años (43% tenían entre 65 y 74 años, y el 18% tenían 75 años o mayores); 60% hombres, 40% mujeres; 86% de raza blanca, 12% de raza asiática, < 1% nativos hawaianos u otros isleños del Pacífico, y < 1% de raza mixta; estadio del ISS en el cribado I (59%), II (26%), III (15%); 33% con alto riesgo citogenético, la mediana de líneas previas fue de 1 línea previa de tratamiento; 10% con EEM presente; y de aquellos que recibieron tratamiento (n = 295), estado funcional según ECOG 0 (55%), 1 (42%) o 2 (3%). En el brazo BPd, el 100% de los pacientes recibieron tratamiento previo con inmunomoduladores (lenalidomida, talidomida), el 90% de los pacientes recibieron tratamiento previo con inhibidores del proteasoma (bortezomib, carfilzomib, ixazomib), el 25% de los pacientes recibieron tratamiento previo anti-CD38 (daratumumab, isatuximab), y el 64% de los pacientes recibieron previamente TAPH. Un 82% de los pacientes fueron refractarios al tratamiento inmunomodulador, un 26% de los pacientes fueron refractarios a los inhibidores del proteasoma, y un 23% de los pacientes fueron refractarios al tratamiento anti-CD38. En el brazo PVd, el 100% de los pacientes recibieron tratamiento previo con inmunomoduladores (lenalidomida, talidomida), el 93% de los pacientes recibieron tratamiento previo con inhibidores del proteasoma (bortezomib, carfilzomib, ixazomib), el 29% de los pacientes recibieron tratamiento previo anti-CD38 (daratumumab, isatuximab, anti-CD38), y el 56% de los pacientes recibieron previamente TAPH. Un 76% de los pacientes fueron refractarios al tratamiento con inmunomoduladores, un 24% de los pacientes fueron refractarios al tratamiento con inhibidores del proteasoma, y un 24% de los pacientes fueron refractarios al tratamiento anti-CD38.

 

Los pacientes tratados con belantamab mafodotina en combinación con pomalidomida y dexametasona tuvieron una mejora estadísticamente significativa en la SLP en la población total en comparación con pomalidomida, bortezomib y dexametasona. Los resultados de eficacia en el momento del primer análisis intermedio (fecha de corte de datos 29 enero 2024) se presentan en la Tabla 7 y en las Figuras 3 y 4.

 

Tabla 7: Resultados de eficacia en el estudio DREAMM-8

	Belantamab mafodotina con pomalidomida y dexametasona (BPd)a n = 155	Pomalidomida con bortezomib y dexametasona (PVd)a n = 147
Variable primaria
Supervivencia libre de progresión (SLP)b
Número (%) de pacientes con eventos	62 (40)	80 (54)
Mediana en meses (IC del 95%)c,d,e	NR (20,6; NR)	12,7 (9,1; 18,5)
Hazard ratio (IC del 95%)f	0,52 (0,37; 0,73)
Valor de pg	<0,001
Variables secundariash
Supervivencia global (SG)
Número (%) de pacientes con eventos	49 (32)	56 (38)
Mediana en meses (IC del 95%)c	NR (33; NR)	NR (25,2; NR)
Hazard ratio (IC del 95%)f	0,77 (0,53; 1,14)
Tasa de enfermedad mínima residual (MRD) negativab,i,j
Porcentaje de pacientes (IC del 95%)	23,9 (17,4; 31,4)	4,8 (1,9; 9,6)

IC = Intervalo de confianza; NR (por sus siglas en inglés) = no alcanzada.

1. Los datos de eficacia se basan en la población con intención de tratar (ITT, por sus siglas en inglés).
2. La respuesta se basó en un IRC basado en los criterios de IMWG.
3. Por el método de Brookmeyer y Crowley.
4. Mediana de seguimiento de 21,8 meses.
5. En el momento de la fecha de corte de datos (29 enero 2024).
6. Basado en el modelo estratificado de regresión de Cox.
7. Valor de p unilateral basado en la prueba log-rank estratificada.
8. Los resultados no han alcanzado significancia estadística.
9. Para pacientes con una respuesta completa o mejor.
10. Evaluado por NGS a un umbral de 10-5.

 

Figura 3: Curva de Kaplan-Meier de la supervivencia libre de progresión evaluada por un IRC en el estudio DREAMM-8

 

 

Figura 4: Curva de Kaplan-Meier de supervivencia global en el estudio DREAMM-8

 

 

Población pediátrica

 

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Blenrep en todos los grupos de la población pediátrica en mieloma múltiple (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

 

 

Absorción

 

La concentración máxima del ADC belantamab mafodotina se alcanzó en el momento o poco tiempo después del final de la perfusión mientras que las concentraciones máximas de cys-mcMMAF se alcanzaron ~24 horas después de la administración.

 

La Tabla 8 describe la farmacocinética de belantamab mafodotina para la dosis de 2,5 mg/kg en el día 1 del ciclo 1, al final del primer intervalo de 3 semanas.

 

Tabla 8: Farmacocinética de belantamab mafodotina al final del primer intervalo de 3 semanasa

	AUCb	Cavg21	Cmax	Ctau
ADC (%)	3 950 mcg•h/ml (30,6)	7,83 mcg/ml (30,6)	43,7 mcg/ml (22,1)	2,03 mcg/ml (62,5)
cys-mcMMAF (%)	94,2 ng•h/ml (42,3)	0,243 ng/ml (42,4)	0,976 ng/ml (45,3)	–

ADC (por sus siglas en inglés) = anticuerpo conjugado; AUC (por sus siglas en inglés) = Área bajo la curva; Cavg21 (por sus siglas en inglés) = concentración promedio de belantamab mafodotina durante 21 días; Cmax = concentración sérica máxima; Ctau = concentración al final de un intervalo de dosificación.

1. Datos presentados como media geométrica (coeficiente de variación [CV%]), basada en modelos de farmacocinética poblacional.
2. El AUC para el ADC corresponde a AUC(0-21días), y para cys-mcMMAF corresponde a AUC(0-7días).

 

La acumulación de belantamab mafodotina (ADC) fue de mínima a moderada (la relación entre el ciclo 3 y el ciclo 1 fue de 1,13 para Cmax y de 1,58 para AUC), mientras que la acumulación de cys-mcMMAF fue insignificante, según lo observado en ensayos clínicos con un régimen de dosificación cada 3 semanas.

 

Distribución

 

In vitro, cys-mcMMAF mostró una baja unión a proteínas (70% no unido a una concentración de 5 ng/ml) en plasma humano, de manera dependiente de la concentración.

 

Según el análisis de farmacocinética poblacional, la media geométrica (CV% geométrico) del volumen de distribución en estado estacionario de belantamab mafodotina fue de 10,8 l (22%).

 

Biotransformación

 

Se espera que la porción de anticuerpo monoclonal de belantamab mafodotina se someta a proteólisis de pequeños péptidos y aminoácidos individuales por enzimas proteolíticas ubicuas. Cys-mcMMAF tuvo un aclaramiento metabólico limitado en estudios de incubación de fracción S9 hepática humana.

 

Interacciones farmacológicas

 

Los estudios in vitro demostraron que cys-mcMMAF no actúa como un inhibidor, un inductor o un sustrato sensible de las enzimas del citocromo P450, pero sí es un sustrato del polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP)1B1 y OATP1B3, proteínas relacionadas con resistencia a múltiples fármacos (MRP)1, MRP2, MRP3, bomba de exportación de sales biliares (BSEP) y un posible sustrato de la glicoproteína-P (P-gp). No se esperan interacciones farmacológicas clínicamente relevantes con inhibidores o inductores de estas enzimas y transportadores.

 

Eliminación

 

Según el análisis de farmacocinética poblacional de pacientes tratados con belantamab mafodotina en monoterapia, o en combinación con otros medicamentos, la media geométrica (CV% geométrico) del aclaramiento sistémico inicial (CL) de belantamab mafodotina (ADC) fue de 0,901 l/día (40%), y la semivida de eliminación fue de 13 días (26%). Tras el tratamiento, el CL en estado estacionario fue de 0,605 l/día (43%) o aproximadamente un 33% menor que el CL sistémico inicial con una semivida de eliminación de 17 días (31%).

 

La fracción de cys-mcMMAF intacta excretada en la orina no fue significativa (aproximadamente el 18% de la dosis) después de la dosis del ciclo 1, sin evidencia de otros metabolitos relacionados con MMAF.

 

Linealidad/No linealidad

 

Belantamab mafodotina exhibe una farmacocinética proporcional al rango de dosis recomendada con una reducción del aclaramiento a lo largo del tiempo.

 

Poblaciones especiales

 

Pacientes de edad avanzada

Teniendo en cuenta la población de pacientes con edades comprendidas entre los 32 y 89 años, la edad no fue una covariable significativa en los análisis de farmacocinética poblacional.

 

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal, incluyendo insuficiencia renal grave (TFGe 15-29 ml/min, n = 8) o enfermedad renal terminal (TFGe < 15 ml/min) con diálisis (n = 8) o sin diálisis (n = 5), la Cmax y el AUC(0-tau) de belantamab mafodotina estaban dentro de aproximadamente el 20% de los valores observados en pacientes con función renal normal o insuficiencia renal leve (TFGe ≥ 60 ml/min, n = 8). Para cys-mcMMAF, los cambios en la Cmax y en el AUC(0-168h) fueron más variables (dentro de aproximadamente el doble). En general, la insuficiencia renal no tiene un impacto clínicamente significativo en la farmacocinética de belantamab mafodotina o de cys-mcMMAF.

 

La función renal (TFGe 12-150 ml/min) no fue una covariable significativa en los análisis de farmacocinética poblacional que incluyeron pacientes con función renal normal, insuficiencia renal leve (TFGe 60-89 ml/min), moderada (TFGe 30-59 ml/min), o grave (TFGe < 30 ml/min que no requiere diálisis).

 

No se espera que belantamab mafodotina sea eliminado mediante diálisis debido a su tamaño molecular. Aunque el cys-mcMMAF libre puede ser eliminado mediante diálisis, la exposición sistémica de cys-mcMMAF es muy baja y no se ha demostrado que esté asociada con la eficacia o la seguridad según los análisis de exposición-respuesta.

 

Insuficiencia hepática

No se han llevado a cabo estudios formales en pacientes con insuficiencia hepática. La función hepática, según la clasificación del Grupo de Trabajo sobre Disfunción Orgánica del Instituto Nacional del Cáncer, no fue una covariable significativa en los análisis de farmacocinética poblacional que incluyeron pacientes con función hepática normal, insuficiencia hepática leve (bilirrubina total > LSN hasta ≤ 1,5 × LSN y cualquier nivel de AST, o bilirrubina total ≤ LSN con AST > LSN) o insuficiencia hepática moderada (bilirrubina total > 1,5 × LSN hasta ≤ 3 × LSN y cualquier nivel de AST). Los datos disponibles en los análisis de farmacocinética poblacional son limitados para pacientes con insuficiencia hepática moderada (n = 5) o grave (n = 1, bilirrubina total > 3 × LSN y cualquier nivel de AST).

 

Peso corporal

El peso corporal (37 a 170 kg) fue una covariable significativa en los análisis de farmacocinética poblacional, pero este efecto será ajustado mediante el régimen de dosificación proporcional al peso (ver sección 4.2).

 

 

Toxicología animal y/o farmacología

 

En estudios preclínicos, los principales hallazgos adversos (directamente relacionados con belantamab mafodotina) en rata y mono, a exposiciones similares a la dosis clínica recomendada de 2,5 mg/kg, fueron un incremento de las enzimas hepáticas, a veces asociado con necrosis hepatocelular a concentraciones ≥ 10 y ≥3 mg/kg, respectivamente, y un incremento de los macrófagos alveolares asociados con material eosinofílico en los pulmones a concentraciones ≥ 3 mg/kg (solo en rata). La mayoría de los hallazgos en animales estuvieron relaccionados con el fármaco conjugado citotóxico, los cambios histopatológicos observados en los testículos y en los pulmones, no fueron reversibles en ratas.

 

En rata y conejo se observó necrosis unicelular en el epitelio corneal y/o aumento de la mitosis en las células del epitelio corneal. En conejos se observó inflamación del estroma corneal correlacionada con turbidez superficial y vascularización. Belantamab mafodotina fue introducido en las células de todo el cuerpo mediante un mecanismo no relacionado con la expresión del receptor BCMA en la membrana celular.

 

Carcinogénesis/mutagénesis

 

Belantamab mafodotina fue genotóxico en una prueba de detección de micronúcleos in vitro en linfocitos humanos, consistente con el efecto farmacológico de la disrupción de microtúbulos mediada por cys-mcMMAF que causa aneuploidía.

 

No se han realizado estudios de carcinogenicidad o genotoxicidad definitiva con belantamab mafodotina.

 

Toxicología reproductiva

 

No se han realizado estudios en animales para evaluar los potenciales efectos de belantamab mafodotina en la reproducción o el desarrollo. El mecanismo de acción es destruir células que se dividen rápidamente lo que afectaría a un embrión en desarrollo que tiene células que se dividen rápidamente. También existe un potencial riesgo de cambios hereditarios a través de la aneuploidía de las células germinales femeninas.

 

Se han observado efectos en los órganos reproductores masculinos y femeninos en animales a dosis ≥ 10 mg/kg, que es aproximadamente 4 veces la exposición de la dosis clínica. Se observaron folículos luteinizados no ovulatorios en los ovarios de ratas tras 3 dosis semanales. Los hallazgos en los órganos reproductores masculinos que fueron adversos y progresaron tras la repetición de dosis en ratas, incluyeron una marcada degeneración/atrofia de los túbulos seminíferos que generalmente no revirtieron con el cese de la administración de la dosis.

 

 

Citrato sódico dihidrato

Ácido cítrico monohidrato (E330)

Trehalosa dihidrato

Edetato disódico

Polisorbato 80 (E433)

 

 

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

 

 

Vial sin abrir

 

4 años.

 

Solución reconstituida

 

La solución reconstituida se puede conservar hasta 4 horas a temperatura ambiente (20 ºC - 25 ºC) o en una nevera (2 ºC - 8 ºC) hasta 4 horas. No congelar.

 

Solución diluida

 

Desde un punto de vista microbiológico, el producto se debe usar inmediatamente.

 

Si no se usa inmediatamente, la solución diluida se puede conservar en una nevera (2 ºC - 8 ºC) antes de la administración hasta 24 horas. No congelar. Si está refrigerada, permita que la solución diluida alcance la temperatura ambiente antes de la administración.

 

La solución diluida para perfusión se puede mantener a temperatura ambiente (20 ºC - 25 ºC) durante un máximo de 6 horas (incluido el tiempo de perfusión).

 

 

Conservar en nevera (2 ºC - 8 ºC).

 

Para las condiciones de conservación tras la reconstitución del medicamento, ver sección 6.3.

 

 

Blenrep 70 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

Vial de vidrio tipo 1 de 6 ml que contiene 70 mg de polvo, sellado con un tapón de goma de bromobutilo y una solapa de aluminio con un tapón de plástico extraíble.

 

Tamaño del envase: 1 vial

 

Blenrep 100 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

Vial de vidrio tipo 1 de 6 ml que contiene 100 mg de polvo, sellado con un tapón de goma de bromobutilo y una solapa de aluminio con un tapón de plástico extraíble.

 

Tamaño del envase: 1 vial

 

 

Se debe tener precaución durante la manipulación y preparación de Blenrep. Siga los procedimientos para la correcta manipulación y eliminación de medicamentos anticancerígenos.

 

Preparación de la solución para perfusión

 

Blenrep es un medicamento anticancerígeno citotóxico. Se deben seguir los procedimientos de manejo adecuados. Use una técnica aséptica para la reconstitución y dilución de la solución dosificada.

 

Calcule la dosis (mg), el volumen total (ml) de solución requerida y el número de viales necesarios en función del peso corporal real (kg) del paciente.

 

Reconstitución

 

1. Retire los viales de Blenrep de la nevera y déjelos reposar durante aproximadamente 10 minutos para alcanzar la temperatura ambiente.
2. Reconstituya cada vial de 70 mg con 1,4 ml de agua para preparaciones inyectables para obtener una concentración de 50 mg/ml. Gire suavemente el vial para ayudar a la disolución. No agitar.

 

       Reconstituya cada vial de 100 mg con 2 ml de agua para preparaciones inyectables para obtener una concentración de 50 mg/ml. Gire suavemente el vial para ayudar a la disolución. No agitar.

 

3. Inspeccione visualmente la solución reconstituida para detectar partículas y decoloración. La solución reconstituida debe ser un líquido de transparente a opalescente, de incoloro a pardo amarillento. Deseche la solución reconstituida si se observan partículas extrañas que no sean partículas proteicas de translúcidas a blancas.

 

Dilución

 

1. Extraiga el volumen necesario para la dosis calculada de cada vial.
2. Agregue la cantidad necesaria de Blenrep a la bolsa de perfusión que contiene 250 ml de solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9%). Mezcle la solución diluida por inversión suave. La concentración final de la solución diluida debe estar entre 0,2 mg/ml y 2 mg/ml. No agitar.
3. Deseche cualquier solución reconstituida no utilizada de Blenrep que quede en el vial.

 

Si la solución diluida no se usa inmediatamente, se puede almacenar en nevera (2 ºC – 8 ºC) hasta 24 horas antes de la administración. Si está refrigerada, permita que la solución diluida alcance la temperatura ambiente antes de la administración. La solución diluida puede mantenerse a temperatura ambiente (20 ºC – 25 ºC) durante un máximo de 6 horas (incluido el tiempo de perfusión).

 

Administración

 

1. Administre la solución diluida únicamente por perfusión intravenosa y durante aproximadamente 30 minutos utilizando una bolsa de perfusión de cloruro de polivinilo o poliolefina. En el caso de que el tiempo de administración se extienda más allá de 30 minutos, no exceda la duración permitida en uso de 6 horas, incluyendo tanto la preparación como la administración de la dosis.
2. No se requiere filtración de la solución diluida. Sin embargo, si la solución diluida se filtra, se recomienda un filtro a base de polietersulfona (PES) de 0,2 µm o 0,22 µm.

 

Eliminación

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo a la normativa local.

 

 

GlaxoSmithKline Trading Services Limited

12 Riverwalk

Citywest Business Campus

Dublín 24

Irlanda

D24 YK11

 

 

Blenrep 70 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

EU/1/25/1948/001

 

Blenrep 100 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

EU/1/25/1948/002

 

 

Fecha de la primera autorización: 23 Julio 2025

 

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.