Bonjesta 20 mg/20 mg comprimidos de liberación modificada

Cada comprimido de liberación modificada contiene 20 mg de hidrogenosuccinato de doxilamina y 20 mg de piridoxina hidrocloruro. Este medicamento se compone de un núcleo con recubrimiento entérico que contiene 10 mg de hidrogenosuccinato de doxilamina y 10 mg de piridoxina hidrocloruro y un recubrimiento multicapa de liberación inmediata que contiene 10 mg de hidrogenosuccinato de doxilamina y 10 mg de piridoxina hidrocloruro.

Excipientes con efecto conocido:

Cada comprimido contiene 0,008 mg rojo allura AC (E129), un colorante azoico.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Comprimido de liberación modificada.

Rosa, redondo, recubierto por una película con una imagen en rosa de una mujer embarazada en una cara y la letra “D” en la otra. El tamaño del comprimido es de aproxiamdamente 9 mm de diámetro y 4 mm de grosor.

Este medicamento está indicado para el tratamiento sintomático de las náuseas y vómitos del embarazo (NVP) en mujeres embarazadas ≥ 18 años que no responden al tratamiento conservador (por ejemplo, cambios en el estilo de vida y la dieta).

Limitaciones de uso: La combinación doxilamina/piridoxina no ha sido estudiada en caso de hiperémesis gravídica (ver sección 4.4).

Posología

La dosis inicial recomendada de este medicamento es de un comprimido (20 mg/20 mg) a la hora de acostarse en día 1 y día 2. Si los síntomas no se controlan adecuadamente el día 2, la dosis se puede aumentar el día 3 a un comprimido adicional (20 mg/20 mg) por la mañana y un comprimido (20 mg/20 mg) a la hora de acostarse (un total de dos comprimidos al día). La dosis máxima recomendada es de dos comprimidos al día, uno por la mañana y otro al acostarse (para una dosis máxima diaria de 40 mg/40 mg). Este medicamento debe tomarse como prescripción diaria y no según sea necesario. Se debe reevaluar la necesidad continua de Bonjesta a medida que avanza el embarazo.

Algunas mujeres pueden lograr controlar los síntomas con dosis intermedias de 30 mg/30 mg. Esta dosis no se puede alcanzar con Bonjesta 20 mg/20 mg. Están disponibles otras presentaciones de hidrogenosuccinato de doxilamina/piridoxina hidrocloruro que ofrecen una mayor flexibilidad para ajustar la dosis de acuerdo con la gravedad de los síntomas. Con Bonjesta 20 mg/20 mg en comprimidos de liberación modificada, la dosis diaria máxima recomendada de 40 mg/40 mg, consistente en solo dos comprimidos al día.

Para evitar una reaparición repentina de las náuseas y los vómitos del embarazo, se recomienda una reducción gradual de la dosis de Bonjesta en el momento de la interrupción del tratamiento.

Insuficiencia hepática

No se han realizado estudios farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia hepática. Sin embargo, se recomienda precaución ya que, debido al potencial de metabolismo reducido, existe la posibilidad de un ajuste de la dosis (ver sección 4.4).

Insuficiencia renal

No se han realizado estudios farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, se recomienda precaución ya que debido al potencial de acumulación de metabolitos, existe la posibilidad de un ajuste de dosis (ver sección 4.4).

Población pediátrica

No se recomienda el uso de este medicamento en niños menores de 18 años debido a la falta de datos clínicos (ver sección 5.1).

Forma de administración

Vía oral.

Bonjesta debe administrarse con el estómago vacío y un vaso de agua (ver sección 4.5). Los comprimidos de liberación modificada se deben tragar enteros y no se deben triturar, partir ni masticar para conservar las propiedades del núcleo con recubrimiento entérica.

Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Uso concomitante con inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAO) o uso de este medicamento hasta 14 días después de la interrupción de los IMAOs (ver sección 4.5).

Porfirias.

Este medicamento puede provocar somnolencia debido a las propiedades anticolinérgicas del hidrogenosuccinato de doxilamina, un antihistamínico (ver sección 4.8).

No se recomienda el uso de este medicamento en mujeres que estén tomando simultáneamente depresores del sistema nervioso central (SNC), incluido el alcohol (ver sección 4.5).

Este medicamento tiene propiedades anticolinérgicas y, por lo tanto, debe usarse con precaución en pacientes con: aumento de la presión intraocular, glaucoma de ángulo estrecho, úlcera péptica estenosante, obstrucción piloroduodenal y obstrucción del cuello de la vejiga, ya que los efectos anticolinérgicos de este medicamento pueden empeorar estas afecciones.

Este medicamento también debe usarse con precaución en pacientes con asma u otros trastornos respiratorios, como bronquitis crónica y enfisema pulmonar. Se ha demostrado que los antihistamínicos reducen el volumen de las secreciones bronquiales y aumentan su viscosidad, dificultando la expectoración bronquial. Esto puede traducirse como una obstrucción respiratoria, que puede agravar estas condiciones. Por tanto, se debe prestar especial atención con estos pacientes.

Este medicamento debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática o renal. No hay datos disponibles. Sin embargo, en teoría, el metabolismo de la doxilamina y la piridoxina puede reducirse en presencia de insuficiencia hepática. Además, podría haber una acumulación teórica de metabolitos en presencia de insuficiencia renal.

Este medicamento contiene piridoxina hidrocloruro, un análogo de la vitamina B6, por lo que deben evaluarse los niveles adicionales de la dieta y los suplementos de vitamina B6.

La combinación doxilamina/piridoxina no ha sido estudiada en casos de hiperémesis gravídica; por lo tanto, se debe tener precaución. Estos pacientes deben ser tratados por un especialista. Se recomienda el tratamiento temprano de los síntomas relacionados con las náuseas matutinas típicas del embarazo, para prevenir la progresión a la hiperemesis gravídica (ver sección 4.1).

Reacciones de fotosensibilidad: aunque no se observa con la doxilamina, con algunos antihistamínicos se ha observado un aumento de la sensibilidad de la piel a la luz solar, con fotodermatitis; por lo tanto, debe evitarse tomar el sol durante el tratamiento.

Medicamentos ototóxicos: los antihistamínicos sedantes de la familia de la etanolamina, como la doxilamina, podrían enmascarar los signos de advertencia de daño causado por medicamentos ototóxicos como los aminoglucósidos antibacterianos, carboplatino, cisplatino, cloroquina y eritromicina, entre otros.

Se debe tener especial cuidado en pacientes epilépticos, ya que los antihistamínicos se han asociado ocasionalmente con reacciones paradójicas de hiperexcitabilidad, incluso a dosis terapéuticas.

Debido a la disminución de la sudoración causada por los efectos anticolinérgicos, los antihistamínicos pueden agravar los síntomas de deshidratación e insolación.

Se deben tomar precauciones especiales en pacientes con síndrome de QT largo, ya que varios antihistamínicos pueden prolongar el mencionado intervalo QT, aunque este efecto no se ha observado específicamente con doxilamina a dosis terapéutica.

Debe evaluarse la idoneidad del tratamiento de pacientes con hipopotasemia u otros alteraciones electrolíticos.

El riesgo de abuso y drogodependencia de la doxilamina es bajo. Se debe vigilar cuidadosamente la aparición de signos que sugieran abuso o dependencia, especialmente en pacientes con antecedentes de trastornos por consumo de drogas.

Ha habido informes de pruebas de detección de orina falsas positivas para metadona, opiáceos y fenciclidina fosfato (PCP) con el uso de hidrogenosuccinato de doxilamina/piridoxina hidrocloruro (ver sección 4.5).

Interferencia con las pruebas cutáneas de alergia

Los antihistamínicos pueden suprimir la respuesta cutánea de la histamina a los extractos de alérgenos y deben suspenderse varios días antes de la prueba cutánea.

Este medicamento contiene rojo allura AC (E129), un colorante azoico, que puede provocar reacciones alérgicas.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido, esto es, esencialmente "exento de sodio".

Interacciones conocidas o teóricas de los antihistamínicos de la familia de la etanolamina con:

• Agentes anticolinérgicos (antidepresivos tricíclicos, IMAO, neurolépticos): puede incrementar su toxicidad debido a la suma de sus efectos anticolinérgicos. Los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) prolongan e intensifican los efectos anticolinérgicos de los antihistamínicos y está contraindicado el tratamiento concomitante con IMAOs o de este medicamento hasta 14 días después de la interrupción de los IMAOs (ver sección 4.3).
• Sedantes (barbitúricos, benzodiazepinas, agentes antipsicóticos, analgésicos opioides): pueden incrementar su acción hipnótica.
• No se recomienda el uso concomitante con depresores del sistema nervioso central (SNC), incluidos el alcohol, los sedantes hipnóticos y los tranquilizantes. La combinación puede provocar somnolencia intensa (ver sección 4.8).
• Medicamentos antihipertensivos con efecto sedante sobre el SNC (especialmente alfa-metildopa), ya que pueden intensificar el efecto sedante cuando se administra con antihistamínicos.
• Alcohol: en algunos estudios se ha observado un incremento de la toxicidad, con alteración de las capacidades intelectuales y psicomotora. El mecanismo no se conoce.
• No se aconseja el uso combinado de doxilamina y oxibato de sodio debido a su importante efecto depresor central.
• Medicamentos ototóxicos: los antihistamínicos sedantes de la familia de la etanolamina, como la doxilamina, podrían enmascarar los signos de alarma del daño causado por los fármacos ototóxicos como los antibióticos aminoglicósidos.
• Medicamentos fotosensibilizantes: el uso concomitante de antihistamínicos con otros agentes fotosensibilizantes como amiodarona, quinidina, imipramina, doxepina, amitriptilina, griseofulvina, clorfeniramina, piroxicam, furosemida, captopril entre otros puede causar efectos fotosensibilizantes aditivos.
• Debido a que varios antihistamínicos pueden prolongar el intervalo QT, aunque no se ha observado este efecto con doxilamina, debe evitarse el uso concomitante de medicamentos que prolonguen dicho intervalo (p. ej. antiarrítmicos, ciertos antibióticos, ciertos fármacos para la malaria, ciertos antihistamínicos, ciertos antilipidémicos o ciertos agentes neurolépticos).
• Debido a la conocida vía metabólica de la doxilamina y la falta de datos sobre las interacciones, debe evitarse el uso concomitante con inhibidores potentes del CYP2D6 (p.ej. fluoxetina, terbinafina), CYP1A2 (p.ej. fluvoxamina, cimetidina) y CYP2C9 (p.ej. gemfibrozil, amiodarona) como medida de precaución.
• Debe evitarse el uso concomitante de fármacos que provoquen alteraciones electrolíticas tales como hipopotasemia o hipomagnesemia (p.ej. ciertos diuréticos).

Los efectos anticolinérgicos de la doxilamina, un componente de este medicamento, podrían conducir a falsos negativos en los ensayos cutáneos de hipersensibilidad con extractos alergénicos. Se recomienda discontinuar el tratamiento varios días antes de realizar el ensayo.

Interacciones conocidas o teóricas con piridoxina:

• Reduce el efecto de la levodopa aunque no se produce si se administra concomitantemente con un inhibidor de la dopadescarboxilasa.
• Se ha descrito una reducción de los niveles plasmáticos de algunos antiepilépticos como fenobarbital y fenitoína.
• Algunos medicamentos como la hidroxizina, isoniazida o penicilamina pueden interferir con la piridoxina y pueden incrementar los requerimientos de la vitamina B6.

Alimentos

Un estudio del efecto de los alimentos sobre este medicamento ha demostrado que puede producirse un retraso en el inicio de la acción y una reducción de la absorción cuando los comprimidos se toman con alimentos (ver sección 5.2). Por tanto, este medicamento debe tomarse con el estómago vacío y un vaso de agua (ver sección 4.2).

Interferencia con el análisis de orina para metadona, opiáceos y PCP

El uso de hidrogenosuccinato de doxilamina/piridoxina hidrocloruro puede hacer que se den falsos positivos en las pruebas de detección de drogas en orina para metadona, opiáceos y PCP. En caso de obtener un resultado de inmunoensayo positivo se debe realizar una prueba de confirmación, como la espectrometría de masas por cromatografía de gases (GC-MS), para confirmar la identidad de la sustancia.

Embarazo

Este medicamento está indicado en mujeres embarazadas.

Una gran cantidad de datos sobre mujeres embarazadas, incluidos dos metanálisis con más de 168.000 pacientes y 18.000 expuestas a la combinación de doxilamina/piridoxina durante el primer trimestre, indica que no hay toxicidad malformativa fetal del hidrogenosuccinato de doxilamina y la piridoxina hidrocloruro.

Lactancia

El peso molecular del hidrogenosuccinato de doxilamina es lo suficientemente bajo como para esperar que pase a la leche materna. Se han notificado casos de excitación, irritabilidad y sedación en lactantes presuntamente expuestos al hidrogenosuccinato de doxilamina a través de la leche materna. Los bebés con apnea u otros síndromes respiratorios pueden ser particularmente vulnerables a los efectos sedantes de este medicamento, lo que da como resultado un empeoramiento de su apnea o afecciones respiratorias.

La piridoxina hidrocloruro y sus metabolitos se excretan en la leche materna. No se han notificado reacciones adversas en bebés presuntamente expuestos a la piridoxina hidrocloruro a través de la leche materna.

Dado que los recién nacidos pueden ser más sensibles a los efectos de los antihistamínicos y a la irritabilidad y excitación paradójicas, no se puede excluir un riesgo para los recién nacidos/lactantes. No se recomienda este medicamento durante la lactancia.

Se debe decidir si interrumpir la lactancia o interrumpir/abstenerse del tratamiento con este medicamento teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio de la terapia para la mujer.

Fertilidad

No hay datos disponibles en humanos.

La influencia de Bonjesta sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es moderada.

Este medicamento puede producir somnolencia y visión borrosa, especialmente durante los primeros días de tratamiento (ver sección 4.8). Por lo tanto, las pacientes deben evitar la realización de actividades que requieran un estado especial de alerta, tales como conducir o manejar  maquinaria pesada, mientras usa este medicamento hasta que su médico lo autorice.

1. Resumen del perfil de seguridad

La información sobre reacciones adversas se deriva de ensayos clínicos y de la experiencia post-comercialización en todo el mundo.

Existe una amplia experiencia clínica con respecto al uso de la combinación de medicamentos (hidrogenosuccinato de doxilamina y piridoxina hidrocloruro). La reacción adversa notificada con más frecuencia (≥5% y excediento la tasa en placebo) fue somnolencia en un ensayo doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo de 15 días de duración, que incluyó a 261 mujeres con náuseas y vómitos durante el embarazo (128 fueron tratadas con placebo y 133 con hidrgenosuccinato de doxilamina/piridoxina hidrocloruro).

2. Listado tabulado de reacciones adversas

El siguiente listado de reacciones adversas se basa en la experiencia de los ensayos clínicos y/o el uso post-comercialización, con este medicamento y otros medicamentos similares que contienen los mismos principios activos.

Las reacciones adversas se presentan siguiendo la Clasificación de Órganos del Sistema MedDRA y utilizan las siguientes convenciones de frecuencia: muy frecuentes (≥1 / 10); frecuentes (≥1 / 100 a <1/10); poco frecuentes (≥1 / 1.000 a <1/100); raras (≥1 / 10.000 a <1 / 1.000); muy raras (<1 / 10.000); no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

No se puede determinar la frecuencia de las reacciones adversas notificadas durante el uso post-comercialización, ya que se derivan de notificaciones espontáneas. En consecuencia, la frecuencia de estas reacciones adversas se califica como "desconocida".

3. Descripción de las reacciones adversas

Puede producirse una somnolencia intensa si este medicamento se toma junto con depresores del SNC, incluido el alcohol (ver secciones 4.4 y 4.5).

Los efectos anticolinérgicos de este medicamento pueden prolongarse e intensificarse con los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) (ver secciones 4.3 y 4.5).

Los posibles efectos adversos anticolinérgicos asociados con el uso de antihistamínicos, en general, incluyen: sequedad de boca, nariz y garganta; disuria; retención urinaria; vértigo, alteraciones visuales, visión borrosa, diplopía, tinnitus; laberintitis aguda; insomnio; temblores, nerviosismo; irritabilidad; y discinesia facial. Se han notificado casos de opresión en el pecho, engrosamiento de las secreciones bronquiales, sibilancias, congestión nasal, sudoración, escalofríos, menstruaciones tempranas, psicosis tóxica, dolor de cabeza, desmayos y parestesia.

En raras ocasiones, se han notificado casos de agranulocitosis, anemia hemolítica, leucopenia, trombocitopenia y pancitopenia, en unos pocos pacientes que recibieron algunos antihistamínicos. También se produjo un aumento del apetito y/o aumento de peso en pacientes que recibieron antihistamínicos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su  autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano (www.notificaRAM.es).

Este medicamento tiene una formulación de liberación modificada, los signos y síntomas pueden no aparecer de forma inmediata.

Síntomas

Los signos y los síntomas de sobredosis pueden incluir inquietud, sequedad de boca, pupilas dilatadas, somnolencia, vértigo, confusión mental y taquicardia.

A dosis tóxicas, la doxilamina presenta efectos anticolinérgicos, que incluyen convulsiones, rabdomiólisis, insuficiencia renal aguda, arrítmias, torsades de pointes y muerte.

Gestión

En caso de sobredosis, el tratamiento consiste en lavado gástrico o carbón activo, irrigación de todo el intestino y tratamiento sintomático. El manejo debe estar de acuerdo con las pautas de tratamiento establecidas.

Población pediátrica

Se han informado muertes por sobredosis con doxilamina en niños. Los casos de sobredosis se ha caracterizado por: coma, convulsiones de gran mal y parada cardiorrespiratoria. Los niños parecen tener un alto riesgo de parada cardiorrespiratoria. Se ha informado una dosis tóxica para niños de más de 1,8 mg/kg. Un niño de 3 años murió 18 horas después de ingerir 1.000 mg de hidrogenosuccinato de doxilamina. Sin embargo, no existe correlación entre la cantidad de doxilamina ingerida, el nivel plasmático de doxilamina y la sintomatología clínica.

Grupo farmacoterapéutico: Antihistamínicos para uso sistémico, código ATC: R06AA59.

Mecanismo de acción

Este medicamento proporciona la acción de dos compuestos no relacionados. Hidrogenosuccinato de doxilamina (un antihistamínico) y piridoxina hidrocloruro (vitamina B6) proporcionan una actividad antiemética y contra las náuseas.

Hidrogenosuccinato de doxilamina es un derivado de etanolamina, un antihistamínico de primera generación que bloquea de forma competitiva, reversible y no específica los receptores H1. También es un antagonista inespecífico que bloquea otros receptores, como los receptores muscarínicos centrales o periféricos. El efecto antiemético de la doxilamina también se asocia con el bloqueo de los receptores colinérgicos centrales y H1, aunque se desconoce el mecanismo de acción.

Piridoxina hidrocloruro es una vitamina soluble en agua que se convierte en piridoxal, piridoxamina, piridoxal 5'-fosfato y piridoxamina 5'-fosfato. Aunque el piridoxal 5'-fosfato es el principal metabolito antiemético activo, los otros metabolitos también contribuyen a la actividad biológica.

No se ha establecido el mecanismo de acción de la combinación de hidrpgenosuccinato de doxilamina y piridoxina hidrocloruro para tratar las náuseas y los vómitos del embarazo.

Eficacia clínica y seguridad

La seguridad y la eficacia de la combinación de hidrogenosuccinato de doxilamina y piridoxina hidrocloruro se compararon con placebo en un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego en 261 mujeres adultas de 18 años de edad o mayores. La edad gestacional media en el momento de la inscripción fue de 9,3 semanas, con un rango de 7 a 14 semanas de gestación.

El estudio de eficacia se ha realizado con una formulación de comprimidos gastrorresistentes de 10 mg/10 mg de doxilamina y piridoxina. Aunque el patrón de liberación de la formulación en comprimidos de 20 mg/20 mg de liberación modificada (con un componente de liberación inmediata y un component gastrorresistente) es diferente del patrón de liberación de la formulación de doxilamina en comprimidos gastrorresistentes de 10 mg/10 mg y piridoxina, se demostraron exposiciones comparables (IC del 90% dentro del 80-125%) para AUC, Cmax y Cmin para doxilamina y piridoxal 5'-fosfato después de la administración de la misma dosis diaria y, por lo tanto, los resultados del estudio de eficacia con la dosis de 10 mg/10 mg la formulación en comprimidos gastrorresistentes de 10 mg también es compatible con la formulación en comprimidos de 20 mg/20 mg.

Se administraron dos comprimidos gastrorresistentes de 10 mg/10 mg a la hora de acostarse el día 1. Si los síntomas de náuseas y vómitos persistían durante las horas de la tarde del día 2, se indicaba a la mujer su dosis habitual de dos comprimidos a la hora de acostarse esa noche y, a partir del día 3, tomar un comprimido por la mañana y dos comprimidos al acostarse. Basándonos en la evaluación del resto de síntomas en su visita a la clínica el día 4 (± 1 día), se le podía indicar a la mujer que tomara una comprimido adicional a media tarde. Se tomaron un máximo de cuatro comprimidos (uno por la mañana, uno a media tarde y dos antes de acostarse) al día para una dosis máxima diaria de 40 mg de doxilamina y 40 mg de piridoxina.

Durante el período de tratamiento, el 60% de los pacientes tratados con el producto recibieron la dosis diaria máxima de 40 mg de doxilamina y 40 mg de piridoxina.

El criterio principal de valoración de la eficacia fue el cambio con respecto al valor inicial en el día 15 en la puntuación de la cuantificación única de la emesis en el embarazo (PUQE). La puntuación PUQE incorpora la cantidad de episodios de vómitos diarios, la cantidad de arcadas diarias y la duración de las náuseas diarias en horas, para una puntuación general de síntomas calificados de 3 (sin síntomas) a 15 (más graves).

Al inicio del estudio, la puntuación PUQE media fue de 9,0 en el grupo de tratamiento y de 8,8 en el grupo de placebo. Hubo una disminución media de 0,9 (intervalo de confianza del 95%: 0,2 a 1,2 con valor de p 0,006) (mejoría en los síntomas de náuseas y vómitos) desde el inicio en la puntuación PUQE en el día 15 con este medicamento en comparación con placebo (ver tabla 1).

Tabla 1 – Cambio en la puntuación de la cuantificación única de la emesis en el embarazo (PUQE), con respecto al valor inicial, en el día 15*

*Población con intención de tratar con la última observación llevada a cabo.

**La puntuación de cuantificación única de vómitos y nauseas (PUQE) durante el embarazo incorporó la cantidad de episodios de vómito diarios, la cantidad de arcadas diarias y la duración de las nauseas diarias en horas, para una puntuación general de síntomas calificandolos de 3 (sin síntomas) a 15 (más grave). La línea base se definió como la puntuación PUQE completada en la visita de inscripción.

§ Coeficiente d de Cohen calculado = 0,34. La diferencia en la reducción de la puntuación PUQE media se considera un "efecto de tamaño medio" según el coeficiente d de Cohen (de 0,34), donde >0,20 = efecto medio.

En la bibliografía, se ha demostrado la seguridad y eficacia de la combinación de hidrogenosuccinato de doxilamina y piridoxina hidrocloruro en el tratamiento de la NVP en mujeres embarazadas.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Bonjesta en la población pediátrica. No hay datos disponibles (ver sección 4.2 para información sobre uso pediátrico).

La farmacocinética de este medicamento se ha realizado en mujeres adultas sanas no embarazadas en un estudio de dosis única (un comprimido) y un estudio de dosis múltiple (dos comprimidos diarios del día 1 al 11).

Absorción

La doxilamina y la piridoxina se absorben en el tracto gastrointestinal, principalmente en el yeyuno.

Cuando se formuló como un comprimido de liberación modificada, la Cmáx de doxilamina y piridoxina se alcanzó en 4,5 y 0,5 horas, respectivamente, tras la administración de una dosis única,

La administración de dosis múltiples dio como resultado:

• Aumento de las concentraciones de doxilamina, así como aumento de la Cmax en 1,8 y del AUC de absorción en 2,0. El tiempo para alcanzar la concentración máxima se redujo por dosis múltiples, desde una media de 20,0 horas (rango de 2,00-23,0) a 3,50 horas (rango de 1,00-20,0). El índice de acumulación medio fue de 1,99, lo que sugiere que la doxilamina se acumula después de múltiples dosis.
• Aunque no se observó acumulación de piridoxina, el índice medio de acumulación del principal metabolito activo, piridoxal 5'-fosfato, fue de 2,61 tras la administración de dosis múltiples. El tiempo para alcanzar la concentración máxima se vio ligeramente afectado por dosis múltiples, desde una media de 21,0 horas (rango de 15,0 a 23,9) a 15,0 horas (rango de 2,00 a 24,0).

En un ensayo clínico cruzado, de dosis única, con efecto alimentario, realizado en 23 mujeres premenopáusicas sanas:

• La administración de una comida rica en grasas y calorías retrasó la absorción de doxilamina, piridoxina y metabolitos de piridoxina. Este retraso se asoció con concentraciones máximas más bajas de doxilamina, piridoxina y piridoxal.
• Se redujo el grado de absorción de la piridoxina. El efecto de los alimentos sobre la concentración máxima y el grado de absorción del componente de piridoxina es más complejo porque los metabolitos de piridoxina como piridoxal, piridoxamina, piridoxal 5′-fosfato y piridoxamina 5′-fosfato también contribuyen a la actividad biológica.
• Los alimentos redujeron significativamente la biodisponibilidad de la piridoxina, disminuyendo su Cmax y AUC en aproximadamente un 67% y un 37%, respectivamente, en comparación con las condiciones de ayuno. Por el contrario, los alimentos no afectaron a la Cmax ni al AUC del principal metabolito activo, el 5′-fosfato de piridoxal.

Distribución

La doxilamina se une poco a las proteínas (fracción no unida del 28,7% en ratas), es muy permeable y no es un sustrato de la glicoproteína P, por lo que se distribuye ampliamente en los tejidos. La doxilamina atraviesa la barrera hematoencefálica y tiene una gran afinidad por los receptores H1.

La piridoxina se une en gran medida a las proteínas, principalmente a la albúmina. Sus metabolitos, piridoxal y piridoxal 5'-fosfato, se unen parcial y casi completamente a la albúmina en el plasma, respectivamente. Su principal metabolito activo, el piridoxal 5'-fosfato (PLP), representa al menos el 60 % de las concentraciones circulantes de vitamina B6.

Biotransformación

La doxilamina se biotransforma en el hígado principalmente por las enzimas CYP2D6, CYP1A2 y CYP2C9 del citocromo P450, en sus principales metabolitos N-desmetil-doxilamina y N,N-didesmetildoxilamina. La piridoxina es un profármaco que se metaboliza principalmente en el hígado, con un elevado efecto de primer paso. El esquema metabólico de la piridoxina es complejo, con formación de metabolitos primarios y secundarios junto con la interconversión de nuevo a piridoxina. La piridoxina y sus metabolitos, piridoxal, piridoxamina, piridoxal 5'-fosfato y piridoxamina 5'-fosfato contribuyen a la actividad biológica.

Eliminación

Los principales metabolitos de la doxilamina, N-desmetil-doxilamina y N, N-didesmetildoxilamina, se excretan por vía renal.

La eliminación renal también es la principal vía de excreción de los derivados del metabolismo de la piridoxina (se ha informado que es el 74 % de una dosis intravenosa de 100 mg de piridoxina), principalmente como la forma inactiva del ácido 4-piridoxico.

Cuando se formula como un comprimido de liberación modificada, después de la administración de una dosis única, la vida media de eliminación terminal de la doxilamina y la piridoxina es de 12,43 y 0,27 horas, respectivamente.

Insuficiencia hepática: No se han realizado estudios farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia hepática.

Insuficiencia renal: No se han realizado estudios farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia renal.

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico.

Toxicidad reproductiva

En un estudio de toxicidad reproductiva en ratas de un medicamento que contenía concentraciones iguales de doxilamina succinato y piridoxina hidrocloruro, se observó toxicidad materna solo a exposiciones consideradas suficientemente superiores a la exposición humana máxima, lo que indica poca relevancia para el uso clínico. La toxicidad para el desarrollo (incluida la viabilidad prenatal reducida y el peso corporal fetal reducido por camada, la osificación fetal reducida en las extremidades distales anteriores) solo se produjo en presencia de toxicidad materna (a dosis de 60 veces el máximo recomendado para humanos basado en mg/m2). No se informan efectos teratogénicos.

Nucleo del comprimido

Celulosa microcristalina

Trisilicato de magnesio

Croscarmelosa sódica

Estearato de magnesio

Silice coloidal anhidra

Recubrimiento

Hipromelosa (E464)

Copolímero del ácido metacrílico-acrilato de etilo (1:1)

Talco (E553b)

Sílice coloidal anhidra

Hidrogenocarbotano de sodio (E500)

Laurilsulfato de sodio (E487)

Citrato de trietilo

Poli (alcohol vinílico)(mono 1961)

Dióxido de titanio (E171)

Macrogol (E1521)

Óxido de hierro rojo

Emulsión de simeticona

Encerado

Cera de carnauba

Tinta de impresión

Goma laca (E904)

Rojo Allura AC (E129)

Propilenglicol (E1520)

Índigo de carmín (E132)

Simeticona

Hidróxido de amonio 28% (E527)

No procede.

4 años.

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

Blisters de OPA/Aluminio/PVC/Aluminio.

Tamaños de envase de 10, 20, 30 y 40 comprimidos de liberación modificada. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Ningún requerimiento especial. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

Exeltis Healthcare, S.L.

Avenida de Miralcampo, 7.

Polígono Industrial Miralcampo.

19200 Azuqueca de Henares. Guadalajara.

España

Marzo 2023

01/2025

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) (http://www.aemps.gob.es/).