CALQUENCE 100 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA

4.1 Indicaciones terapéuticas

Calquence en monoterapia o en combinación con obinutuzumab está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia linfocítica crónica (LLC) no tratados previamente. Calquence en combinación con venetoclax con o sin obinutuzumab está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia linfocítica crónica (LLC) no tratados previamente. Calquence en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia linfocítica crónica (LLC) que han recibido al menos un tratamiento previo. Calquence en combinación con bendamustina y rituximab (BR) está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de células del manto (LCM) no tratados previamente y que no son candidatos a trasplante autólogo de células madre (TAPH). Calquence en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de células del manto (LCM) en recaída o refractario que no hayan sido tratados previamente con un inhibidor de BTK.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con este medicamento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el uso de medicamentos antineoplásicos. Posología La dosis recomendada de Calquence en monoterapia o en combinación con otros medicamentos es de 100 mg de acalabrutinib dos veces al día (equivalente a una dosis diaria total de 200 mg). El intervalo de administración de la dosis de Calquence es de 12 horas aproximadamente. Cuando se use en combinación, consulte la ficha técnica de cada uno de los medicamentos para obtener la información sobre su administración (para más información sobre los tratamientos en combinación, ver sección 5.1). Calquence en monoterapia o en combinación con obinutuzumab El tratamiento con Calquence en monoterapia o en combinación con obinutuzumab debe continuar hasta que se produzca progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Calquence en combinación con venetoclax con o sin obinutuzumab El tratamiento con Calquence en combinación con venetoclax con o sin obinutuzumab debe continuar hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o la finalización de 14 ciclos de tratamiento (cada ciclo es de 28 días). Calquence se debe administrar el Día 1 del Ciclo 1 durante un total de 14 ciclos. Se debe administrar venetoclax el Día 1 del Ciclo 3 durante un total de 12 ciclos, comenzando con 20 mg y aumentando semanalmente a 50 mg, 100 mg, 200 mg y finalmente a 400 mg. Si se administra Calquence en combinación con venetoclax y obinutuzumab, se debe administrar obinutuzumab a una dosis de 100 mg el Día 1 del Ciclo 2, seguido de una dosis de 900 mg que se puede administrar el Día 1 o 2. Administrar 1 000 mg de obinutuzumab el Día 8 y 15 del Ciclo 2, seguido de 1 000 mg el Día 1 de los Ciclos 3 a 7. Obinutuzumab se administra durante un total de 6 ciclos. Calquence en combinación con bendamustina y rituximab Calquence se debe administrar el Día 1 del Ciclo 1 (cada ciclo es de 28 días) hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Se debe administrar bendamustina a una dosis de 90 mg/m2 los Días 1 y 2 de cada ciclo durante un total de 6 ciclos. Se debe administrar rituximab a una dosis de 375 mg/m2 el Día 1 de cada ciclo durante un total de 6 ciclos. Los pacientes que alcancen una respuesta (respuesta parcial [RP] o respuesta completa [RC]) después de los primeros 6 ciclos, pueden recibir mantenimiento con rituximab 375 mg/m2 el Día 1 de ciclos alternos durante un máximo de 12 dosis adicionales, empezando en el Ciclo 8 hasta el Ciclo 30. Ajustes de la dosis Reacciones adversas En la Tabla 1 se indican las modificaciones de la dosis de Calquence recomendadas en caso de reacciones adversas de Grado ≥ 3 en pacientes que reciben Calquence en monoterapia, Calquence en combinación con obinutuzumab y Calquence en combinación con venetoclax con o sin obinutuzumab. En la Tabla 2 se indican las modificaciones de la dosis recomendadas en caso de reacciones adversas de Grado ≥ 3 en pacientes que reciben Calquence en combinación con bendamustina y rituximab. Tabla 1. Ajustes de la dosis recomendados en caso de reacciones adversas* Reacción adversa Episodio de la reacción adversa Modificación de la dosis (Dosis inicial = 100 mg cada 12 horas aproximadamente) .Trombocitopenia de Grado 3 con hemorragia .trombocitopenia de Grado 4 .neutropenia de Grado 4 de más de 7 días de duración .Toxicidad no hematológica de Grado 3 o superior Primero y segundo Interrumpir la administración de Calquence. Una vez que la toxicidad se haya resuelto hasta Grado 1 o hasta la situación basal, podrá reanudarse la administración de Calquence en una dosis de 100 mg cada 12 horas aproximadamente. Tercero Interrumpir la administración de Calquence. Una vez que la toxicidad se haya resuelto hasta Grado 1 o hasta la situación basal, podrá reanudarse la administración de Calquence con una frecuencia reducida de 100 mg una vez al día. Cuarto Suspender el tratamiento con Calquence. *El grado de las reacciones adversas se ha clasificado según los Criterios de Terminología Común para Acontecimientos Adversos del National Cancer Institute (CTCAE del NCI), versión 5.0. Tabla 2. Ajustes de la dosis recomendados en caso de reacciones adversas de Grado ≥ 3* en pacientes que reciben Calquence en combinación con bendamustina y rituximab Reacción adversa Modificación de la dosis de bendamustina† Modificación de la dosis de Calquence Neutropenia Si se presenta neutropenia de Grado 3 o Grado 4‡: Interrumpir la administración de bendamustina. Una vez que la toxicidad se haya resuelto hasta Grado ≤ 2 o hasta la situación basal, podrá reanudarse la administración de bendamustina a 70 mg/m2. Suspender el tratamiento con bendamustina si se requiere una reducción adicional de la dosis. Si se presenta neutropenia de Grado 4 durante más de 7 días, interrumpir la administración de Calquence. Una vez que la toxicidad se haya resuelto hasta Grado ≤ 2 o hasta la situación basal, podrá reanudarse la administración de Calquence a la dosis inicial (1ª aparición de la reacción adversa) o con una frecuencia reducida de 100 mg una vez al día (2ª y 3ª aparición de la reacción adversa).¶ Suspender el tratamiento con Calquence con la 4ª aparición de la reacción adversa. Trombocitopenia Si se presenta trombocitopenia de Grado 3 o Grado 4: Interrumpir la administración de bendamustina. Una vez que la toxicidad se haya resuelto hasta Grado ≤ 2 o hasta la situación basal, podrá reanudarse la administración de bendamustina a 70 mg/m2. Suspender el tratamiento con bendamustina si se requiere una reducción adicional de la dosis. Si se presenta trombocitopenia de Grado 3 con hemorragia significativa o de Grado 4, interrumpir la administración de Calquence. Una vez que la toxicidad se haya resuelto hasta Grado ≤ 2 o hasta la situación basal, podrá reanudarse la administración de Calquence a la dosis inicial (1ª aparición de la reacción adversa) o con una frecuencia reducida de 100 mg una vez al día (2ª y 3ª aparición de la reacción adversa).¶ Suspender el tratamiento con Calquence con la 3ª aparición de la reacción adversa si se presenta trombocitopenia con hemorragia significativa. Suspender el tratamiento con Calquence con la 4ª aparición de la reacción adversa. Otras toxicidades hematológicas de Grado 4§ o incontrolables de Grado 3 Interrumpir la administración de bendamustina. Una vez que la toxicidad se haya resuelto hasta Grado ≤ 2 o hasta la situación basal, podrá reanudarse la administración de bendamustina a 70 mg/m2. Suspender el tratamiento con bendamustina si se requiere una reducción adicional de la dosis. Interrumpir la administración de Calquence. Una vez que la toxicidad se haya resuelto hasta Grado ≤ 2 o hasta la situación basal, podrá reanudarse la administración de Calquence a la dosis inicial (1ª aparición de la reacción adversa) o con una frecuencia reducida de 100 mg una vez al día (2ª y 3ª aparición de la reacción adversa).¶ Suspender el tratamiento con Calquence con la 4ª aparición de la reacción adversa. Toxicidad no hematológica de Grado 3 o superior Interrumpir la administración de bendamustina. Una vez que la toxicidad se haya resuelto hasta Grado 1 o hasta la situación basal, podrá reanudarse la administración de bendamustina a 70 mg/m2. Suspender el tratamiento con bendamustina si se requiere una reducción adicional de la dosis. Interrumpir la administración de Calquence. Una vez que la toxicidad se haya resuelto hasta Grado 2 o hasta la situación basal, podrá reanudarse la administración de Calquence a la dosis inicial (1ª aparición de la reacción adversa) o con una frecuencia reducida de 100 mg una vez al día (2ª aparición de la reacción adversa).¶ Suspender el tratamiento con Calquence con la 3ª aparición de la reacción adversa. *Reacciones adversas clasificadas según los Criterios de Terminología Común para Acontecimientos Adversos del National Cancer Institute (CTCAE del NCI), versión 4.03. †Para cualquier toxicidad no incluida en esta tabla consultar la información de la ficha técnica local de bendamustina. ‡Considerar el uso de factores de crecimiento mieloide antes de modificar la dosis de bendamustina. §La linfopenia de Grado 4 es un resultado esperado del tratamiento con bendamustina y rituximab. Solo se espera la modificación de la dosis debido a linfopenia si los investigadores la consideran clínicamente importante, p. ej., infecciones recurrentes asociadas. ¶La dosis se puede aumentar nuevamente a criterio del médico si el paciente tolera una dosis reducida durante ≥ 4 semanas. Consulte la ficha técnica de cada uno de los medicamentos utilizados en combinación con Calquence para obtener información adicional sobre el manejo de la toxicidad. Interacciones En la Tabla 3 se facilitan las recomendaciones relativas al uso de Calquence con inhibidores o inductores de la CYP3A (ver sección 4.5). Tabla 3. Uso con inhibidores o inductores de la CYP3A Medicación concomitante Uso recomendado de Calquence Inhibidores de la CYP3A Inhibidor potente de la CYP3A Evitar el uso concomitante. Si estos inhibidores se van a usar durante un periodo corto (p. ej., antiinfecciosos durante un máximo de siete días), interrumpir Calquence. Inhibidor moderado de la CYP3A No es necesario ajustar la dosis. Vigilar estrechamente a los pacientes si toman inhibidores moderados de la CYP3A por si surgieran reacciones adversas. Inhibidor débil de la CYP3A No es necesario ajustar la dosis. Inductores de la CYP3A Inductores potentes de la CYP3A Evitar el uso concomitante. Los comprimidos de acalabrutinib se pueden administrar junto con reductores del ácido gástrico (inhibidores de la bomba de protones, antagonistas de los receptores H2, antiácidos), a diferencia de las cápsulas de acalabrutinib que muestran una absorción alterada cuando se administran con reductores del ácido (ver sección 4.5). Dosis omitida Si un paciente olvida tomar una dosis de Calquence y han pasado más de 3 horas, se debe tomar la siguiente dosis a la hora prevista. No se debe tomar una dosis doble de Calquence para compensar una dosis olvidada. Poblaciones especiales Pacientes de edad avanzada No es necesario ajustar la dosis en los pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) (ver sección 5.2). Insuficiencia renal No se han realizado ensayos clínicos específicos en pacientes con insuficiencia renal. Algunos pacientes con insuficiencia renal leve o moderada recibieron tratamiento en ensayos clínicos de Calquence. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (aclaramiento de creatinina mayor de 30 ml/min). Se debe mantener la hidratación y vigilar periódicamente la concentración sérica de creatinina. Se debe administrar Calquence a pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina menor de 30 ml/min) únicamente si el beneficio es mayor que el riesgo y se debe vigilar estrechamente a los pacientes por si presentaran signos de toxicidad. No se dispone de datos en pacientes con insuficiencia renal grave ni en pacientes en diálisis (ver sección 5.2). Insuficiencia hepática No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (clase A o B de Child‑Pugh o bilirrubina total entre 1,5 y 3 veces el límite superior de la normalidad [LSN] y cualquier valor de AST). Sin embargo, se deben vigilar estrechamente a los pacientes con insuficiencia hepática moderada por si presentaran signos de toxicidad. No se recomienda el uso de Calquence en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child‑Pugh o bilirrubina total mayor de 3 veces el LSN y cualquier valor de AST) (ver sección 5.2). Cardiopatía grave En los ensayos clínicos de Calquence se excluyeron a los pacientes con enfermedad cardiovascular grave. Población pediátrica No se ha establecido la seguridad y eficacia de Calquence en niños y adolescentes de 0 a 18 años de edad. No se dispone de datos. Forma de administración Calquence se administra por vía oral. Los comprimidos deben tragarse enteros con agua, aproximadamente a la misma hora cada día, con o sin alimentos (ver sección 4.5). Los comprimidos no deben masticarse, triturarse, disolverse ni dividirse.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.5 Interacción con otros medicamentos

Acalabrutinib y su metabolito activo se metabolizan principalmente a través de la enzima 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4), y ambas sustancias son sustratos de la gp-P y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP). Principios activos que pueden aumentar la concentración plasmática de acalabrutinib Inhibidores de la CYP3A/gp‑P La administración conjunta con un inhibidor potente de la CYP3A/gp‑P (200 mg de itraconazol una vez al día durante 5 días) en sujetos sanos (N = 17) aumentó la Cmáx y el AUC de acalabrutinib en 3,9 y 5,0 veces, respectivamente. Se debe evitar el uso concomitante con inhibidores potentes de la CYP3A/gp‑P. Si se van a utilizar inhibidores potentes de la CYP3A/gp‑P (p. ej., ketoconazol, conivaptán, claritromicina, indinavir, itraconazol, ritonavir, telaprevir, posaconazol, voriconazol) durante un periodo corto, se debe interrumpir el tratamiento con Calquence (ver sección 4.2). La administración conjunta con inhibidores moderados de la CYP3A (400 mg de fluconazol en dosis única o 200 mg de isavuconazol en dosis repetidas durante 5 días) en sujetos sanos aumentó la Cmáx y el AUC de acalabrutinib de 1,4 a 2 veces, mientras que la Cmáx y el AUC del metabolito activo ACP‑5862 disminuyeron de 0,65 a 0,88 veces en relación a cuando se administró acalabrutinib solo. No se requiere ajuste de dosis de acalabrutinib en combinación con inhibidores moderados de la CYP3A. Hay que monitorizar estrechamente a los pacientes para detectar reacciones adversas (ver sección 4.2). Principios activos que pueden disminuir la concentración plasmática de acalabrutinib Inductores del CYP3A La administración concomitante de un inductor potente del CYP3A (600 mg de rifampicina una vez al día durante 9 días) en sujetos sanos (N = 24) redujo la Cmáx y el AUC de acalabrutinib en un 68% y un 77%, respectivamente. Se debe evitar el uso concomitante con inductores potentes de la actividad del CYP3A (p. ej., fenitoína, rifampicina, carbamazepina). Se debe evitar el tratamiento concomitante con la Hierba de San Juan, que puede reducir de manera impredecible la concentración plasmática de acalabrutinib. Medicamentos reductores del ácido gástrico No se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de acalabrutinib cuando se usó concomitantemente un comprimido de 100 mg de acalabrutinib con un inhibidor de la bomba de protones (rabeprazol 20 mg dos veces al día durante 3 días). Los comprimidos de acalabrutinib se pueden administrar concomitantemente con reductores del ácido gástrico (inhibidores de la bomba de protones, antagonistas del receptor H2, antiácidos), a diferencia de las cápsulas de acalabrutinib, que muestran una absorción alterada cuando se administran con reductores del ácido. Principios activos cuya concentración plasmática puede verse alterada por Calquence Sustratos del CYP3A Según los datos in vitro, no se puede descartar que acalabrutinib es un inhibidor de la CYP3A4 a nivel intestinal y podría aumentar la exposición de los sustratos CYP3A4 que son sensibles al metabolismo intestinal de CYP3A. Se debe tener precaución si se coadministra acalabrutinib con sustratos de CYP3A4 de rango terapéutico estrecho administrados por vía oral (por ej., ciclosporina, ergotamina, pimozida). Efecto de acalabrutinib sobre los sustratos del CYP1A2 Los estudios in vitro indican que acalabrutinib es inductor del CYP1A2. La administración concomitante de acalabrutinib con sustratos del CYP1A2 (p.ej., teofilina o cafeína) puede reducir su exposición. Efectos de acalabrutinib y su metabolito activo, ACP‑5862, sobre los sistemas de transporte de fármacos Acalabrutinib, mediante la inhibición de la BCRP intestinal, puede aumentar la exposición a los sustratos de la BCRP (p. ej., metotrexato) que se administren de forma concomitante (ver sección 5.2). Para minimizar la posibilidad de que se produzca interacción en el tracto Gastrointestinal (GI), los sustratos orales de la BCRP que tengan un rango terapéutico estrecho, como metotrexato, deben tomarse al menos 6 horas antes o después de acalabrutinib. El ACP‑5862, mediante la inhibición de la MATE1, puede aumentar la exposición a los sustratos de la MATE1 (p. ej., metformina) que se administren conjuntamente (ver sección 5.2). En los pacientes que reciban concomitantemente medicamentos cuya eliminación depende de la MATE1 (p. ej., metformina) se debe vigilar la aparición de signos de cambios en la tolerabilidad como resultado del aumento de la exposición al medicamento concomitante mientras reciben Calquence.