CLOPIDOGREL OPKO 75 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA EFG

4.1 Indicaciones terapéuticas

Prevención secundaria de episodios aterotrombóticos Clopidogrel está indicado en ? Pacientes adultos que presentaron infarto de miocardio (desde algunos días hasta un máximo de 35 días), ictus isquémico (desde los 7 días hasta un máximo de 6 meses) o enfermedad arterial periférica. ? Pacientes adultos que sufren síndrome coronario agudo: - Síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q), incluidos los pacientes a quienes se colocó un stent después de una intervención coronaria percutánea, en combinación con ácido acetilsalicílico (AAS). - Infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST, en combinación con AAS en pacientes sometidos a una intervención coronaria percutánea (incluyendo pacientes sometidos a la colocación de un stent) o que son candidatos a terapia trombolítica/fibrinolítica. En pacientes con moderado a alto riesgo de Ataque Isquémico Transitorio (AIT) o Accidente Cerebrovascular Isquémico (ACV isquémico) menor Clopidogrel en combinación con AAS está indicado en: - Pacientes adultos con un riesgo moderado a alto de AIT (puntuación ABCD21 ≥4) o ACV isquémico menor (NIHSS2 ≤3) dentro de las 24 horas posteriores al AIT o ACV isquémico. Prevención de episodios aterotrombóticos y tromboembólicos en la fibrilación auricular En los pacientes adultos con fibrilación auricular que presentan por lo menos un factor de riesgo de episodios vasculares, a quienes no se les puede administrar antagonistas de la vitamina K (AVK) y que presentan un bajo riesgo de hemorragia, se indica clopidogrel en combinación con AAS para la prevención de episodios aterotrombóticos y tromboembólicos, incluido el ictus. Para más información, consultar la sección 5.1. 1 Edad, presión arterial, características clínicas, duración y diagnóstico de diabetes mellitus 2 Escala de accidentes cerebrovasculares de los Institutos Nacionales de Salud

4.2 Posología y forma de administración

Posología ? Adultos y pacientes de edad avanzada Clopidogrel se debe administrar en una dosis diaria única de 75 mg. En pacientes que sufren síndrome coronario agudo: - Síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q): el tratamiento con clopidogrel se debe iniciar con una única dosis de carga de 300 mg o 600 mg. Se puede considerar una dosis de carga de 600 mg en pacientes <75 años cuando esté prevista una intervención coronaria percutánea (ver sección 4.4). Se debe continuar el tratamiento con clopidogrel con una dosis de 75 mg una vez al día (en combinación con ácido acetilsalicílico (AAS), entre 75 y 325 mg diarios). Debido a que se asociaron dosis superiores de AAS con mayor riesgo de hemorragia, se recomienda que la dosis de AAS no supere los 100 mg. No se ha establecido formalmente la duración óptima del tratamiento. Los datos de ensayos clínicos avalan la administración hasta 12 meses, y se observó el beneficio máximo a los 3 meses (ver sección 5.1). - Infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST: - Para los pacientes tratados médicamente, que pueden recibir terapia trombolítica/fibrinolítica, se debe administrar clopidogrel en una dosis diaria única de 75 mg, que se inicia con una dosis de carga de 300 mg en combinación con AAS, y acompañado o no de trombolíticos. En pacientes tratados médicamente mayores de 75 años, el tratamiento con clopidogrel se debe iniciar sin administrar la dosis de carga. El tratamiento combinado se debe empezar lo más pronto posible tras el inicio de los síntomas y se debe continuar durante al menos cuatro semanas. En este contexto, no se ha estudiado el beneficio de la combinación de clopidogrel con AAS durante más de cuatro semanas (ver sección 5.1). - Cuando se pretende realizar una intervención coronaria percutánea (ICP) - Clopidogrel se debe iniciar con una dosis de carga de 600 mg en pacientes sometidos a una ICP primaria y en los pacientes que se someten a una ICP pasadas 24 horas después de recibir un tratamiento fibrinolítico. En pacientes ≥ 75 años de edad, la dosis de carga de 600 mg debe administrarse con precaución (ver sección 4.4). - Debe administrarse una dosis de carga de 300 mg de clopidogrel en pacientes que se someten a una ICP dentro de las 24 horas después de recibir un tratamiento fibrinolítico. El tratamiento con clopidogrel debe continuarse con 75 mg una vez al día con 75 mg-100 mg de AAS diarios. La terapia combinada debe iniciarse lo antes posible tras el inicio de los síntomas y continuar hasta los 12 meses (ver sección 5.1). Los pacientes adultos con moderado a alto riesgo de AIT o ACV isquémico menor: Los pacientes adultos con moderado a alto riesgo de AIT (puntuación ABCD2 ≥4) o ACV isquémico menor (NIHSS ≤3) deben recibir una dosis de carga de clopidogrel 300 mg, seguido de una dosis diaria de clopidogrel 75 mg y AAS (75 mg - 100 mg una vez al día). El tratamiento con clopidogrel y AAS debe iniciarse dentro de las 24 horas después del evento y continuarse durante 21 días seguido de una terapia antiplaquetaria única. En pacientes con fibrilación auricular, se debe administrar clopidogrel en dosis únicas diarias de 75 mg. Se debe iniciar y continuar la administración de AAS (75‑100 mg por día) combinado con clopidogrel (ver sección 5.1). Si se olvida una dosis: - En las primeras 12 horas después de la hora habitual programada: los pacientes deben tomar la dosis inmediatamente y luego tomar la siguiente dosis en la hora habitual programada. - Si pasaron más de 12 horas: los pacientes deben tomar la siguiente dosis a la hora habitual programada y no deben duplicar la dosis. Poblaciones especiales Pacientes de edad avanzada Síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q): Puede considerarse una dosis de carga de 600 mg en pacientes < 75 años cuando se pretenda una intervención coronaria percutánea (ver sección 4.4). Infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST: Para pacientes médicamente tratados elegibles para terapia trombolítica/fibrinolítica: en pacientes mayores de 75 años, el clopidogrel debe iniciarse sin una dosis de carga. Para pacientes sometidos a ICP primaria y en pacientes sometidos a ICP pasadas 24 horas después de recibir terapia fibrinolítica: En pacientes ≥ 75 años, la dosis de carga de 600 mg debe administrarse con precaución (ver sección 4.4). ? Población pediátrica Clopidogrel está contraindicado en niños a causa de las inquietudes existentes sobre su seguridad. (ver sección 5.1). ? Insuficiencia renal La experiencia terapéutica es limitada en pacientes con insuficiencia renal (ver sección 4.4). ? Insuficiencia hepática La experiencia terapéutica es limitada en pacientes con enfermedad hepática moderada que pueden presentar diátesis hemorrágica (ver sección 4.4). Forma de administración Vía oral Se puede administrar solo o con alimentos.

4.3 Contraindicaciones

? Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes incluidos en la sección 2 o en la sección 6.1. ? Insuficiencia hepática grave. ? Hemorragia patológica activa, como úlcera péptica o hemorragia intracraneal.

4.5 Interacción con otros medicamentos

Medicamentos asociados con el riesgo de hemorragia: Existe un riesgo incrementado de hemorragia debido al potencial efecto aditivo. La administración concomitante de medicamentos asociados con el riesgo de hemorragia se debe realizar con precaución (ver sección 4.4). Anticoagulantes orales: No se recomienda la administración concomitante de clopidogrel con anticoagulantes orales ya que puede aumentar la intensidad de las hemorragias (ver sección 4.4). Si bien la administración de clopidogrel 75 mg/día no modifica la farmacocinética de la S‑warfarina o del Índice Internacional Normalizado (IIN) en pacientes que reciben tratamiento prolongado con warfarina, la administración concomitante de clopidogrel con warfarina aumenta el riesgo de hemorragia a causa de los efectos independientes sobre la hemostasis. Inhibidores de las glucoproteínas IIb/IIIa: El clopidogrel se debe administrar con precaución en pacientes que reciben inhibidores de las glucoproteínas IIb/IIIa (ver sección 4.4). Ácido acetilsalicílico (AAS): El AAS no modificó la inhibición, mediada por clopidogrel, de la agregación plaquetaria inducida por ADP, pero el clopidogrel potenció el efecto del AAS en la agregación plaquetaria inducida por colágeno. Sin embargo, la administración concomitante de 500 mg de AAS dos veces al día durante un día no aumentó significativamente la prolongación del tiempo de sangrado inducido por la ingesta de clopidogrel. Es posible que se produzca una interacción farmacodinámica entre clopidogrel y ácido acetilsalicílico, lo que da lugar a un aumento del riesgo de hemorragia. Por tanto, se debe tener precaución con la administración concomitante (ver sección 4.4). Sin embargo, se ha administrado la combinación de clopidogrel y AAS durante un periodo de hasta un año (ver sección 5.1). Heparina: En un estudio clínico realizado en sujetos sanos, clopidogrel no necesitó una modificación de la dosis de heparina ni alteró el efecto de la heparina en la coagulación. La administración concomitante de la heparina no tuvo efecto sobre la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por el clopidogrel. Es posible que se produzca una interacción farmacodinámica entre clopidogrel y heparina, lo que da lugar a un aumento del riesgo de hemorragia. Por tanto, se debe tener precaución con la administración concomitante (ver sección 4.4). Trombolíticos: Se evaluó la seguridad de la administración concomitante de clopidogrel, trombolíticos, específicos o no para fibrina, y heparinas en pacientes con infarto agudo de miocardio. La incidencia de la hemorragia clínicamente significativa fue similar a la observada cuando se administró trombolíticos y heparina, en forma concomitante, con AAS (ver sección 4.8). AINE: En un estudio clínico realizado en sujetos sanos, la administración concomitante de clopidogrel y naproxeno aumentó la hemorragia gastrointestinal oculta. Sin embargo, debido a la falta de estudios de interacción con otros AINE, actualmente no está claro si se produce un aumento del riesgo de hemorragia gastrointestinal con todos los AINE. En consecuencia, se debe tener precaución con la administración concomitante de AINE, incluidos los inhibidores de la Cox‑2, y clopidogrel (ver sección 4.4). ISRS: como los ISRS afectan a la activación plaquetaria e incrementan el riesgo de hemorragia, la administración concomitante de ISRS con clopidogrel debe realizarse con precaución. Otro tratamiento concomitante: Inductores de CYP2C19 Debido a que clopidogrel es parcialmente metabolizado a su metabolito activo por el CYP2C19, sería esperable que el uso de medicamentos que inducen la actividad de esta enzima produzca un aumento de los niveles del metabolito activo de clopidogrel. La rifampicina es un inductor potente de CYP2C19, por lo que produce un aumento en el nivel de metabolito activo de clopidogrel y una inhibición de plaquetas, aumentando especialmente el riesgo de sangrado. Como precaución, se debe desaconsejar el uso concomitante de inductores potentes de CYP2C19 (ver sección 4.4). Inhibidores de CYP2C19 Debido a que clopidogrel se metaboliza parcialmente a su metabolito activo por el CYP2C19, sería previsible que el uso de medicamentos que inhiben la actividad de esta enzima produzca una reducción de los niveles del metabolito activo de clopidogrel. La relevancia clínica de esta interacción es incierta. Como medida de precaución, se desaconseja el uso concomitante de inhibidores fuertes o moderados del CYP2C19 (ver secciones 4.4 y 5.2). Entre los medicamentos que son inhibidores potentes o moderados del CYP2C19 se incluyen, por ejemplo omeprazol y esomeprazol, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, voriconazol, fluconazol, ticlopidina, carbamazepina y efavirenz. Inhibidores de la bomba de protones (IBP): La administración de omeprazol 80 mg una vez al día, ya sea simultáneamente con clopidogrel o con una diferencia de 12 horas entre las administraciones de los dos medicamentos, disminuyó la exposición al metabolito activo en un 45% (dosis de carga) y un 40% (dosis de mantenimiento). La disminución estuvo asociada con una reducción del 39% (dosis de carga) y 21% (dosis de mantenimiento) de la inhibición de la agregación plaquetaria. Se espera que esomeprazol presente una interacción similar con clopidogrel. Se han notificado datos contradictorios, provenientes de estudios observacionales y clínicos, sobre las implicaciones clínicas de esta interacción farmacocinética (PK)/farmacodinámica (PD) en relación con eventos cardiovasculares mayores. Como medida de precaución, se desaconseja el uso concomitante de omeprazol o esomeprazol (ver secciones 4.4). Con pantoprazol o lansoprazol, se han observado reducciones menos pronunciadas de exposición al metabolito. Las concentraciones plasmáticas del metabolito activo se redujeron en un 20% (dosis de carga) y en un 14% (dosis de mantenimiento) durante el tratamiento concomitante con pantoprazol 80 mg una vez al día. Esto estuvo asociado con una reducción de la inhibición media de la agregación plaquetaria en un 15% y un 11%, respectivamente. Estos resultados indican que se puede administrar clopidogrel con pantoprazol. No existe evidencia de que otros medicamentos que reducen el ácido gástrico, como los bloqueadores H2 o los antiácidos, interfieran con la actividad antiagregante plaquetaria de clopidogrel. Terapia antirretroviral (TARV) potenciadora: Los pacientes con VIH tratados con terapias antirretrovirales (TARV) potenciadoras tienen un mayor riesgo de eventos vasculares. Se ha demostrado una reducción significativa de la inhibición plaquetaria en pacientes infectados con VIH tratados con TARV potenciadas con ritonavir o con cobicistat. Aunque la relevancia clínica de estos hallazgos es incierta, ha habido notificaciones espontáneas de pacientes infectados con VIH tratados con TARV potenciada con ritonavir, que han experimentado eventos re-oclusivos después de una desobstrucción o han sufrido eventos trombóticos bajo un programa de tratamiento con dosis de carga de clopidogrel. La inhibición plaquetaria promedio puede disminuir con el uso concomitante de clopidogrel y ritonavir. Por lo tanto, se debe desaconsejar el uso concomitante de clopidogrel con terapias potenciadas con TARV. Otros medicamentos: Se han realizado diversos estudios con clopidogrel y otros medicamentos concomitantes con el fin de investigar el potencial de interacciones farmacodinámicas y farmacocinéticas. No se observaron interacciones farmacodinámicas clínicamente significativas con la administración concomitante de clopidogrel con atenolol o nifedipino, o con ambos. Además, la administración concomitante de fenobarbital o estrógeno no afectó significativamente la actividad farmacodinámica de clopidogrel. La administración concomitante de clopidogrel no modificó la farmacocinética de la digoxina o la teofilina. Los antiácidos no modificaron el grado de absorción del clopidogrel. Los datos del estudio CAPRIE indican que es segura la administración concomitante de clopidogrel con fenitoína y tolbutamida, metabolizadas por el CYP2C9. Medicamentos sustratos del CYP2C8: Clopidogrel ha mostrado un incremento a la exposición de repaglinida en voluntarios sanos. Estudios in vitro han mostrado un incremento en la exposición de repaglinida debido a la inhibición del CYP2C8 por el metabolito glucuronido de clopidogrel. Debido al riesgo de incremento en las concentraciones plasmáticas, la administración concomitante de clopidogrel y medicamentos metabolizados principalmente por el metabolismo del CYP2C8 (p. ej. repaglinida, paclitaxel) se debe realizar con precaución (ver sección 4.4). Aparte de la información sobre interacciones específicas presentada anteriormente, no se han realizado estudios de interacción entre clopidogrel y otros medicamentos frecuentemente administrados a pacientes con enfermedades aterotrombóticas. Sin embargo, los pacientes que participaron en ensayos clínicos con clopidogrel recibieron diversos medicamentos de forma concomitante, incluidos diuréticos, betabloqueadores, IECA, antagonistas del calcio, hipolipemiantes, vasodilatadores coronarios, antidiabéticos (incluida la insulina), antiepilépticos y antagonistas de las GPIIb/IIIa, sin que exista evidencia de interacciones adversas clínicamente relevantes. Al igual que con otros inhibidores orales P2Y12, la administración concomitante de agonistas opioides tiene el potencial de retrasar y reducir la absorción de clopidogrel, presumiblemente debido a un lento vaciamiento gástrico. Se desconoce la relevancia clínica. Considere el uso de un agente antiplaquetario parenteral en pacientes con síndrome coronario agudo que requieran la administración concomitante de morfina u otros agonistas opioides. Rosuvastatina: se ha demostrado que clopidogrel aumenta la exposición a rosuvastatina en los pacientes en 2 veces (AUC) y 1,3 veces (Cmáx) tras la administración de una dosis de clopidogrel de 300 mg, y en 1,4 veces (AUC) sin efecto sobre la Cmáx tras la administración repetida de una dosis de clopidogrel de 75 mg.