CYSTAGON 150 mg cápsulas duras

Cada cápsula dura contiene 150 mg de cisteamina (en forma de bitartrato de mercaptamina).

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Cápsula dura.

Cápsulas duras opacas blancas con las leyendas CYSTAGON 150 en el cuerpo y RECORDATI RARE DISEASES en la cápsula de cierre.

CYSTAGON está indicado en el tratamiento de la cistinosis nefropática demostrada. La cisteamina disminuye la acumulación de cistina en determinadas células (leucocitos, músculos y células hepáticas) de los pacientes con cistinosis nefropática y, cuando el tratamiento se instaura precozmente, retrasa el desarrollo de la insuficiencia renal.

El tratamiento con CYSTAGON debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la cistinosis.

El objetivo del tratamiento es mantener los niveles de cistina leucocitaria por debajo de 1 nmol hemicistina/mg. de proteína. Por lo tanto, deben vigilarse las concentraciones de cistina en los leucocitos para determinar la pauta de dosificación adecuada. Los niveles leucocitarios deben medirse de 5 a 6 horas después de la administración de la dosis. Estos niveles deben comprobarse frecuentemente al inicio del tratamiento (p. ej., mensualmente) y cada 3-4 meses cuando se alcance una dosis estable.

• En los niños de hasta 12 años de edad, la pauta posológica de CYSTAGON deberá ajustarse en función del área de superficie corporal (g/m2/día). La dosis recomendada de CYSTAGON es de 1,30 g/m2/día de base libre dividida en cuatro tomas al día.

• En los pacientes mayores de 12 años y con un peso superior a 50 kg, la dosis recomendada de CYSTAGON es de 2 g/día dividida en cuatro tomas al día.

Para evitar intolerancias, las dosis iniciales deben consistir en 1/4 a 1/6 de la dosis de mantenimiento prevista, y aumentarse progresivamente durante un periodo de tiempo entre 4 y 6 semanas. La dosis debe aumentarse si la tolerancia es adecuada y si el nivel de cistina leucocitaria permanece > 1 nmol hemicistina/mg de proteína; la dosis máxima de CYSTAGON empleada en los ensayos clínicos fue de 1,95 g/m2/día.

No está recomendado el uso de dosis superiores a 1.95 g/m2/día (ver sección 4.4).

La tolerabilidad digestiva de la cisteamina mejora cuando el medicamento se administra con las comidas o inmediatamente después.

En los niños que no pueden tragar las cápsulas duras, de edad inferior o igual a 6 años, es posible abrir las cápsulas duras y esparcir su contenido sobre los alimentos. La experiencia indica que los alimentos tales como la leche, las patatas y otros alimentos con almidón parecen ser los apropiados para mezclar con el polvo. En general deben evitarse las bebidas ácidas tales como el zumo de naranja, ya que el polvo no se mezcla bien y tiende a precipitarse.

Pacientes dializados o trasplantados:

Ocasionalmente se ha observado, que otras formas de cisteamina son peor toleradas en los pacientes dializados - (es decir producen más adversos adversos). Se recomienda una monitorización estricta de los niveles de cistina leucocitaria en estos pacientes.

Pacientes con insuficiencia hepática:

Por lo general no se requiere ajuste de dosis; sin embargo, deben monitorizar los niveles de cistina leucocitaria

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

CYSTAGON está contraindicado durante la lactancia. CYSTAGON no debe utilizarse durante el embarazo salvo que sea claramente necesario, especialmente durante el primer trimestre, ya que es teratogénico en animales (ver sección 4.6 y sección 5.3).

CYSTAGON está contraindicado en los pacientes que hayan presentado hipersensibilidad a la penicilamina.

Para obtener el máximo beneficio, la terapia con CYSTAGON debe iniciarse rápidamente tras la confirmación del diagnóstico de cistinosis nefropática.

La cistinosis nefropática debe haber sido diagnosticada mediante tanto exploraciones clínicas como evoluciones bioquímicas (mediciones del nivel de cistina leucocitaria).

Se han comunicado casos de síndrome tipo Ehlers-Danlos y trastornos vasculares fundamentalmente en codos, en niños tratados con dosis altas de diversos preparados de cisteamina (clorhidrato de cisteamina o cistamina o bitartrato de cisteamina) mayoritariamente por encima de la dosis máxima de 1,95 g/m2/día. Estas lesiones cutáneas estaban asociadas con proliferación vascular, estrías en la piel y lesiones óseas.

Por lo tanto, se recomienda vigilar de forma periódica la piel y realizar exámenes radiográficos óseos según proceda. Además, deberá aconsejarse la autoexploración de la piel por parte del paciente o de los padres. En caso de aparecer alguna anomalía cutánea u ósea similar, se recomienda disminuir la dosis de CYSTAGON.

No está recomendado el uso de dosis superiores a 1,95 g/m2/día (ver secciones 4.2 y 4.8). También se recomienda una vigilancia periódica del recuento de eritrocitos.

Se ha observado que la cisteamina oral no previene el depósito ocular de cristales de cistina; por consiguiente, cuando se utilice una solución oftálmica de cisteamina para este fin, debe continuarse su utilización.

Al contrario que la fosfocisteamina, CYSTAGON no contiene fosfatos. La mayoría de los pacientes estarán ya recibiendo suplementos de fosfato y la dosis de los mismos es probable que tenga que modificarse cuando se sustituya CYSTAGON por fosfocisteamina.

No deben administrarse las cápsulas duras cerradas de CYSTAGON a los niños menores de 6 años, debido al riesgo de aspiración (ver sección 4.2).

No ingerir el recipiente con desecante que hay en el frasco.

No se han realizado estudios de interacciones.

CYSTAGON puede administrarse junto con los suplementos de electrolitos y de minerales necesarios en el tratamiento del síndrome de Fanconi, así como con vitamina D y hormonas tiroideas. La indometacina ha sido administrada concomitantemente con CYSTAGON en ciertos pacientes. En los pacientes sometidos a trasplante renal, se han utilizado tratamientos para prevenir el rechazo junto con la cisteamina.

Embarazo

No existen datos suficientes sobre la utilización del bitartrato de cisteamina en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva, incluida teratogénesis (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo en seres humanos. Tampoco se conoce el efecto que produce la cistinosis no tratada sobre el embarazo.

Por consiguiente, CYSTAGON no debe utilizarse durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre, excepto si fuese claramente necesario.

Si se ha diagnosticado o se planea un embarazo, debe reconsiderarse cuidadosamente el tratamiento y se debe informar al paciente del posible riesgo teratogénico de la cisteamina.

Lactancia

Se desconoce si CYSTAGON se excreta en la leche humana. En todo caso, debido a los resultados de los estudios animales en madres en periodo de lactancia y neonatos (ver sección 5.3), el uso de CYSTAGON en las madres lactantes está contraindicado.

La influencia de CYSTAGON sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña o moderada.

CYSTAGON puede provocar somnolencia. Cuando se inicie el tratamiento, los pacientes no deben realizar actividades potencialmente hasta que se conozcan los efectos del medicamento en cada individuo.

Es esperable que, aproximadamente el 35% de los pacientes tratados presenten reacciones adversas. Éstas afectan principalmente al aparato gastrointestinal y al sistema nervioso. Cuando estas reacciones se observen al comienzo del tratamiento, para mejorar la tolerabilidad se recomienda suspender temporalmente la administración del mismo y, posteriormente, reiniciarlo de forma progresiva.

Se han descrito las siguientes reacciones adversas, clasificadas por órganos y sistemas y por frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥1/100, ?1/10) y poco frecuentes (≥1/1.000, ?1/100).

Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo frecuencia.

Se han descrito casos de síndrome nefrótico en los 6 meses siguientes al comienzo del tratamiento con recuperación progresiva tras la suspensión del mismo. En algunos casos, la histología mostró una glomerulonefritis membranosa en un riñón trasplantado y nefritis intersticial de hipersensibilidad.

Se han notificado casos de síndrome tipo Ehlers-Danlos y trastornos vasculares fundamentalmente en los codos de niños tratados de forma crónica con altas dosis de diversos preparados de cisteamina (clorhidrato de cisteamina o cistamina o bitartrato de cisteamina) la mayoría por encima de la dosis máxima de 1,95 g/m2/día.

En algunos casos, estas lesiones cutáneas estaban asociadas con proliferación vascular, estrías en la piel y trastornos óseos observados por primera vez durante un examen radiográfico. Los trastornos óseos que se comunicaron fueron rodilla valga, dolor de pierna e hiperlaxitud articular, osteopenia, aplastamiento vertebral y escoliosis.

En los casos en los que se realizó una estudio histopatológico de la piel, los resultados sugirieron angioendoteliomatosis.

Un paciente murió posteriormente de isquemia cerebral aguda con una importante vasculopatía. En algunos pacientes, las lesiones cutáneas en los codos remitieron después de reducir la dosis de CYSTAGON.

Se ha postulado que el mecanismo de acción de la cisteamina puede interferir en los enlaces cruzados de las fibras de colágeno (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

Una sobredosificación de cisteamina puede provocar un letargo progresivo.

En el caso de sobredosificación, deberán mantenerse adecuadamente el sistema respiratorio y el sistema cardiovascular. No existe antídoto específico. Se desconoce si la cisteamina se elimina mediante hemodiálisis.

Grupo farmacoterapéutico: Producto del tracto alimentario y del metabolismo, Código ATC: A16AA04.

Los individuos normales y las personas heterozigotas para la cistinosis presentan niveles leucocitarios de cistina < 0,2 y habitualmente inferiores a 1 nmol hemicistina/mg de proteína, respectivamente. Los individuos con cistinosis nefropática presentan una elevación de la cistina leucocitaria por encima de 2 nmol hemicistina/mg de proteína.

La cisteamina reacciona con la cistina dando lugar a una mezcla de disulfuro de cisteamina y cisteína, además de cisteína. La mezcla de disulfuro es luego extraída de los lisosomas mediante un sistema transportador de lisina intacto. La disminución de los niveles de cistina leucocitaria se correlaciona con la concentración plasmática de cisteamina durante las seis horas siguientes a la administración de CYSTAGON.

El nivel de cistina leucocitaria alcanza su valor mínimo (media ( ± DE) 1,8 ± 0,8 horas) poco tiempo después de alcanzarse la concentración plasmática máxima de cisteamina (media ( ± DE) 1,4 ± 0,4 horas) y recupera su valor basal cuando la concentración plasmática de cisteamina disminuye 6 horas después de la dosis.

En un ensayo clínico, la concentración basal de cistina leucocitaria era de 3,73 (límites 0,13 a 19,8) nmol hemicistina/mg de proteína, y se mantuvo cerca de 1 nmol hemicistina/mg de proteína, con dosis de cisteamina comprendidas entre 1,3 y 1,95 g/m2/día.

En un ensayo anterior se trataron 94 niños con cistinosis nefropática mediante dosis crecientes de cisteamina hasta alcanzar concentraciones leucocitarias de cistina inferiores a 2 nmol hemicistina/mg de proteína, 5 a 6 horas después de la administración, y se comparó su evolución con un grupo histórico de control de 17 niños tratados con placebo. Las variables primarias de eficacia fueron la creatinina plasmática, el aclaramiento calculado de la creatinina y el crecimiento (talla). La concentración promedio de cistina leucocitaria conseguida durante el tratamiento fue de 1,7 ± 0,2 nmol hemicistina/mg de proteína. La función glomerular se mantuvo a lo largo del tiempo en los pacientes del grupo cisteamina. Al contrario, en los pacientes del grupo placebo se produjo un aumento gradual de la creatinina plasmática. Los pacientes tratados presentaron un crecimiento sostenido en comparación con los pacientes no tratados, aunque la rapidez del crecimiento no aumentó lo suficiente como para permitir que los pacientes alcanzaran el nivel normal para su edad. La función tubular renal no se vio afectada por el tratamiento. Otros dos estudios han mostrado resultados similares.

En todos los estudios se observó que los pacientes respondían mejor si el tratamiento se iniciaba a una edad precoz y en pacientes que presentaban una función renal adecuada.

Después de una dosis oral única de bitartrato de cisteamina equivalente a 1,05 g de base libre de cisteamina en voluntarios sanos, las medias ( ± DE) del tiempo hasta la concentración máxima y de la concentración plasmática máxima son de 1,4 ( ± 0,5) horas y 4,0 ( ± 1,0) µg/ml, respectivamente. En pacientes en estado estacionario, estos valores son de 1,4 ( ± 0,4) horas y 2,6 ( ± 0,9) µg/ml, respectivamente, después de un rango de dosis entre 225 y 550 mg.

El bitartrato de cisteamina (CYSTAGON) es bioequivalente al clorhidrato de cisteamina y a la fosfocisteamina.

La unión a proteínas plasmáticas in vitro de la cisteamina, mayoritariamente a albúmina, es independiente de la concentración plasmática del fármaco en el rango terapéutico, con un valor medio ( ± DE) del 54,1% ( ± 1,5). La unión a proteínas plasmáticas en pacientes en estado estacionario es similar: 53,1% ( ± 3,6) y 51,1% ( ± 4,5) 1,5 y 6 horas después de la dosis, respectivamente.

En un estudio farmacocinético realizado en 24 voluntarios sanos durante un total de 24 horas, la estimación media ( ± DE) de la semivida terminal de eliminación fue de 4,8 ( ± 1,8) horas.

Se ha observado que la eliminación de cisteamina no metabolizada en la orina varió entre el 0,3% y el 1,7% de la dosis diaria total en cuatro pacientes; la mayor parte de la cisteamina se excreta en forma de sulfato.

Datos muy limitados indican que es posible que los parámetros cinéticos de la cisteamina no se modifiquen significativamente en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada. No se dispone de información sobre los pacientes con insuficiencia renal grave.

Se han realizado estudios de genotoxicidad: aunque en los estudios publicados en que se utilizó cisteamina se ha notificado la inducción de aberraciones cromosómicas en líneas de células eucarióticas, los ensayos específicos con bitartrato de cisteamina no muestran ningún efecto mutagénico en el test de Ames ni ningún efecto clastogénico en el test de micronúcleos en el ratón.

Los estudios de reproducción han mostrado la existencia de embriofetotoxicidad (resorciones y pérdidas post-implantación) en ratas con dosis de 100 mg/kg/día y en conejos con dosis de

50 mg/kg/día. Se han descrito efectos teratógenos en ratas con la administración de cisteamina durante el período de organogénesis con dosis de 100 mg/kg/día. Esta dosis equivale a 0,6 g/m2/día en la rata, menos de la mitad de la dosis de mantenimiento clínico recomendada de cisteamina, 1,30 g/m2/día. Se observó una reducción de la fertilidad en ratas con la dosis de 375 mg/kg/día, con la que se produjo un retardo del aumento de peso. Con esta dosis también disminuyeron el aumento de peso y la supervivencia de las crías durante la lactancia. Las dosis elevadas de cisteamina deterioran la capacidad de las madres lactantes para alimentar a sus crías. Dosis únicas del fármaco inhibieron la secreción de prolactina en animales. La administración de cisteamina a ratas neonatas indujo cataratas.

Las dosis altas de cisteamina, por vía oral o parenteral, producen úlceras duodenales en ratones y ratas, pero no en monos. La administración experimental del fármaco produce la disminución de la somatostatina en varias especies animales. Se desconocen las consecuencias de estos hechos en el uso clínico del fármaco.

No se han realizado estudios de carcinogénesis con CYSTAGON.

Contenido de las cápsulas:

celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado,

estearato de magnesio/laurilsulfato sódico, dióxido de sílice coloidal,

croscarmelosa sódica, Cubierta de las cápsulas:

gelatina,

dióxido de titanio,

tinta negra en las cápsulas duras que contiene E172

No procede.

2 años

No conservar a temperatura superior a 25°C.

Mantener el envase perfectamente cerrado para protegerlo de la luz y de la humedad.

Frascos de HDPE con 100 y 500 cápsulas duras. En el frasco se incluye una unidad desecante que contiene carbón activado y gránulos de gel de sílice.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

No procede.

Recordati Rare Diseases Tour Hekla

52, Avenue du Général de Gaulle F-92800 Puteaux

Francia

EU/1/97/039/003 (frasco con 100 cápsulas duras), EU/1/97/039/004 (frasco con 500 cápsulas duras)

Fecha de la primera autorización: 23 junio 1997

Fecha de la última renovación: 23 junio 2007

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu/.