Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

 

Lytgobi 4 mg comprimidos recubiertos con película
 

 

Cada comprimido recubierto con película contiene 4 mg de futibatinib.

 

Excipiente con efecto conocido

Cada comprimido recubierto con película contiene 5,4 mg de lactosa monohidrato.

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

 

Comprimido recubierto con película (comprimido).

 

Comprimido recubierto con película redondo (6 mm), de color blanco, grabado en relieve en una cara con “4MG” y con "FBN" en la otra cara.

 

 

Lytgobi en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con colangiocarcinoma localmente avanzado o metastásico con fusión o reordenación del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 2 (FGFR2) que hayan progresado tras  al menos una línea previa de tratamiento sistémico.

 

 

El tratamiento con Lytgobi se debe iniciar por un médico con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de pacientes con cáncer del tracto biliar.

 

Se debe confirmar el estado de positividad de la reordenación o fusión del gen FGFR2 antes del inicio del tratamiento con Lytgobi mediante una prueba diagnóstica apropiada.

 

Posología

La dosis de inicio recomendada de futibatinib es de 20 mg por vía oral una vez al día.

 

Si se omite una dosis de futibatinib durante más de 12 horas o si se producen vómitos después de tomar una dosis, no se debe tomar una dosis adicional y se debe reanudar la administración con la siguiente dosis programada.

 

El tratamiento debe continuar hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

 

En todos los pacientes, se recomiendan restricciones en la dieta que limiten la ingesta de fosfato como parte del tratamiento de la hiperfosfatemia. Se debe iniciar un tratamiento reductor de fosfato cuando el nivel de fosfato sérico sea ≥5,5 mg/dl. Si el nivel de fosfato sérico es >7 mg/dl, la dosis de futibatinib se debe ajustar en función de la duración y la gravedad de la hiperfosfatemia (ver tabla 2). La hiperfosfatemia prolongada puede causar la mineralización de los tejidos blandos, incluyendo calcificación cutánea, calcificación vascular y calcificación miocárdica (ver sección 4.4).

 

Si se interrumpe el tratamiento con Lytgobi o el nivel de fosfato sérico desciende por debajo del intervalo normal, se debe interrumpir el tratamiento reductor de fosfato y la dieta para la reducción de fosfato. La hipofosfatemia grave se puede manifestar con confusión, convulsiones, hallazgos neurológicos focales, insuficiencia cardíaca, insuficiencia respiratoria, debilidad muscular, rabdomiólisis y anemia hemolítica.

 

Ajuste de la dosis debido a la interacción farmacológica

 

Uso concomitante de futibatinib con inhibidores potentes de CYP3A/P-gp

Durante el tratamiento con futibatinib, se debe evitar el uso concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4/P-gp, como itraconazol (ver secciones 4.4 y 4.5). Si esto no es posible, se debe considerar la reducción de la dosis de futibatinib al nivel inmediatamente inferior en base a una supervisión minuciosa de la tolerabilidad.

 

Uso concomitante de futibatinib con inductores potentes o moderados de CYP3A/P-gp

Durante el tratamiento con futibatinib, se debe evitar el uso concomitante con inductores potentes o moderados de CYP3A4/P-gp, como rifampicina (ver secciones 4.4 y 4.5).

 

Si esto no es posible, se debe considerar la posibilidad de aumentar gradualmente la dosis de futibatinib según una minuciosa supervisión de la tolerabilidad.

 

Abordaje de las toxicidades

Se deben considerar las modificaciones o la interrupción de la dosis para el tratamiento de las toxicidades

 

Los niveles recomendados de reducción de dosis se proporcionan en la Tabla 1.

 

Tabla 1.      Niveles recomendados de reducción de dosis de futibatinib

Dosis	Niveles de reducción de la dosis
20 mg por vía oral una vez al día	Primera	Segunda
	16 mg por vía oral una vez al día	12 mg por vía oral una vez al día

 

El tratamiento se debe interrumpir de forma permanente si el paciente es incapaz de tolerar 12 mg de futibatinib una vez al día.

 

Las modificaciones de la dosis para la hiperfosfatemia se proporcionan en la Tabla 2.

 

Tabla 2.     Modificaciones de dosis para la hiperfosfatemia

Reacción adversa	Modificación de la dosis de futibatinib
Fosfato sérico ≥5,5 mg/dl - ≤7 mg/dl	Se debe iniciar el tratamiento para la reducción de fosfato y controlar el fosfato sérico cada semana Se debe continuar futibatinib con la dosis actual
Fosfato sérico >7 mg/dl - ≤10 mg/dl	Se debe iniciar/intensificar el tratamiento para la reducción del fosfato, controlar el fosfato sérico cada semana Y Se debe reducir la dosis de futibatinib a la siguiente dosis inferior Si el fosfato sérico se resuelve a ≤7,0 mg/dl en un plazo de 2 semanas después de la reducción de la dosis, continuar con esta dosis reducida Si el fosfato sérico no es ≤7,0 mg/dl en un plazo de 2 semanas, reducir aún más futibatinib a la siguiente dosis inferior Si el fosfato sérico no es ≤7,0 mg/dl en un plazo de 2 semanas después de la segunda reducción de la dosis, interrumpir futibatinib hasta que el fosfato sérico sea ≤7,0 mg/dl y reanudar a la dosis anterior a la interrupción
Fosfato sérico >10 mg/dl	Se debe iniciar/intensificar el tratamiento para la reducción del fosfato sérico, controlar el fosfato sérico cada semana Y Se debe suspender futibatinib hasta que el fosfato sérico sea ≤7,0 mg/dl y reanudar futibatinib a la siguiente dosis inferior Se debe interrumpir permanentemente futibatinib si el fosfato sérico no es ≤7,0 mg/dl en un plazo de 2 semanas después de 2 reducciones de la dosis

 

Las modificaciones de dosis para el desprendimiento de retina seroso se proporcionan en la Tabla 3.

 

Tabla 3.   Modificaciones de dosis para el desprendimiento de retina seroso

Reacción adversa	Modificación de la dosis de futibatinib
Asintomático	Se debe continuar futibatinib con la dosis actual. Se debe realizar una supervisión según se describe en la sección 4.4.
Disminución moderada de la agudeza visual (la mejor agudeza visual corregida es de 20/40 o mejor o ≤3 líneas de disminución de la visión desde el inicio); limitación de las actividades instrumentales de la vida diaria	Se debe interrumpir futibatinib. Si mejora en un examen posterior, se debe reanudar futibatinib en el siguiente nivel de dosis más bajo. Si los síntomas se repiten, persisten o el examen no indica mejoría, se debe considerar la suspensión permanente de futibatinib, según el estado clínico.
Disminución considerable de la agudeza visual (la mejor agudeza visual corregida es peor que 20/40 o >3 líneas de disminución de la visión desde el inicio hasta 20/200); limitación de las actividades de la vida diaria	Se debe interrumpir futibatinib hasta la resolución. Si mejora en un examen posterior, se puede reanudar futibatinib a una dosis 2 niveles por debajo. Si los síntomas se repiten, persisten o el examen no indica mejoría, debe considerarse la suspensión permanente de futibatinib, según el estado clínico.
Agudeza visual inferior a 20/200 en el ojo afectado; limitación de las actividades de la vida diaria	Se debe considerar la  interrupción permanente de futibatinib según el estado clínico.

 

Las modificaciones de dosis para otras reacciones adversas se proporcionan en la Tabla 4.

 

Tabla 4.    Modificaciones de dosis para otras reacciones adversas

Otras reacciones adversas	Grado 3a	Se debe interrumpir futibatinib hasta la resolución de la reacción adversa a un grado 1 o hasta el valor inicial; a continuación, se debe reanudar futibatinib en caso de reacciones adversas hematológicas resueltas en el plazo de 1 semana, a la dosis previa a la interrupción. en caso de otras reacciones adversas, al siguiente nivel de dosis más bajo.
	Grado 4a	Se debe interrumpir futibatinib de forma permanente.

1. Intensidad definida conforme a los Criterios Terminológicos Comunes para Acontecimientos Adversos (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer estadounidense (National Cancer Institute, NCI), versión 4.03.

 

Poblaciones especiales

 

Paciente de edad avanzada

No es necesario realizar un ajuste de dosis específico en pacientes de edad avanzada (≥65 años) (ver sección 5.1).

 

Insuficiencia renal

No se requiere el ajuste de la dosis para los pacientes con insuficiencia renal leve y moderada (aclaramiento de creatinina [CLcr] de 30 a 89 ml/min estimado según Cockcroft-Gault). No hay datos en pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr <30 ml/min) o en pacientes con enfermedad renal terminal que reciben hemodiálisis intermitente y, por tanto, no se pueden hacer recomendaciones en cuanto a la posología (ver sección 5.2).

 

Insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis cuando se administra futibatinib a pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh clase A), moderada (Child-Pugh clase B) o grave (Child-Pugh clase C). Sin embargo, no existen datos de seguridad en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 5.2).

 

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y la eficacia de futibatinib en pacientes menores de 18 años. No se dispone de datos.

 

Forma de administración

Lytgobi se administra por vía oral. Los comprimidos se deben tomar con o sin alimentos, aproximadamente a la misma hora cada día. Los comprimidos se deben tragar enteros para garantizar que se administra la dosis completa.

 

 

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

 

 

Hiperfosfatemia

La hiperfosfatemia es un efecto farmacodinámico que se prevé tras la administración de futibatinib (ver sección 5.1). La hiperfosfatemia prolongada puede causar la mineralización de los tejidos blandos, incluidas calcificación cutánea, calcificación vascular y calcificación miocárdica, anemia, hiperparatiroidismo e hipocalcemia que puede causar calambres musculares, prolongación del intervalo QT y arritmias (ver sección 4.2).

 

Las recomendaciones para el tratamiento de la hiperfosfatemia incluyen la restricción de fosfatos en la alimentación, la administración de un tratamiento para la reducción de fosfatos y la modificación de la dosis cuando sea necesario (ver sección 4.2).

El tratamiento para la reducción de fosfatos fue utilizado por el 83,4 % de los pacientes durante el tratamiento con futibatinib (ver sección 4.8).

 

Desprendimiento de retina seroso

Futibatinib puede causar reacciones de desprendimiento de retina seroso, que se pueden presentar con síntomas como visión borrosa, moscas volantes o fotopsia (ver sección 4.8). Esto puede influir de forma moderada en la capacidad para conducir y utilizar máquinas (ver sección 4.7).

 

Se debe realizar un examen oftalmológico antes del inicio del tratamiento, 6 semanas después, y de manera urgente en cualquier momento en caso de síntomas visuales. En el caso de las reacciones de desprendimiento de retina seroso, se deben seguir las directrices de modificación de la dosis (ver sección 4.2).

 

Durante la realización del estudio clínico, no hubo una supervisión periódica, incluida la tomografía de coherencia óptica (TCO), para detectar un desprendimiento de retina seroso asintomático; por lo tanto, se desconoce la incidencia de desprendimiento de retina seroso asintomático con futibatinib.

 

Se debe prestar especial atención a los pacientes que padecen trastornos oculares de importancia clínica, como los trastornos de la retina, incluidos, entre otros, retinopatía serosa central, degeneración macular/de la retina, retinopatía diabética y el desprendimiento de retina anterior.

 

Ojo seco

Futibatinib puede ser causa de ojo seco (ver sección 4.8). Los pacientes deben usar emolientes oculares para prevenir o tratar el ojo seco, según sea necesario.

 

Toxicidad embriofetal

Teniendo en cuenta el mecanismo de acción y los resultados de un estudio realizado en animales (ver sección 5.3), futibatinib puede dañar al feto cuando se administra a una mujer embarazada. Hay que informar a las mujeres embarazadas del posible riesgo para el feto. Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil y los hombres con parejas de sexo femenino en edad fértil que utilicen un método anticonceptivo efectivo durante el tratamiento con Lytgobi y durante 1 semana después de la finalización del tratamiento; se deben aplicar métodos de barrera como segunda forma de anticoncepción para evitar el embarazo (ver sección 4.6). Se debe realizar una prueba de embarazo antes de iniciar el tratamiento para excluir el embarazo.

 

Combinación con inhibidores potentes de CYP3A

Se debe evitar el uso concomitante de inhibidores potentes de CYP3A, ya que pueden aumentar la concentración plasmática de futibatinib (ver las secciones 4.2 y 4.5).

 

Combinación con inductores potentes o moderados de CYP3A

Se debe evitar el uso concomitante de inductores potentes o moderados de CYP3A, ya que pueden disminuir la concentración plasmática de futibatinib (ver las secciones 4.2 y 4.5).

 

Lactosa

Lytgobi contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

 

Sodio

Lytgobi contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido, es decir, esencialmente “exento de sodio”.

 

 

Efectos de otros medicamentos sobre futibatinib

 

Inhibidores de CYP3A

La administración conjunta de dosis múltiples de 200 mg de itraconazol, un potente inhibidor de CYP3A, aumentó la Cmáx. de futibatinib en un 51 % y el AUC en un 41 % después de una dosis oral única de 20 mg de futibatinib. Por lo tanto, se debe evitar el uso concomitante de inhibidores potentes de CYP3A (p. ej., claritromicina, itraconazol) ya que puede aumentar la concentración plasmática de futibatinib. Si esto no es posible, reduzca la dosis de futibatinib al siguiente nivel de dosis inferior en función de la tolerabilidad observada (ver las secciones 4.2 y 4.4.).

 

Inductores de CYP3A

La administración conjunta de dosis múltiples de 600 mg de rifampicina, un potente inductor de CYP3A, disminuyó la Cmáx. de futibatinib en un 53 % y el AUC en un 64 % después de una dosis oral única de 20 mg de futibatinib. Por lo tanto, se debe evitar el uso concomitante de inductores potentes moderados de CYP3A (p. ej., carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, efavirenz, rifampicina) ya que puede disminuir la concentración plasmática de. Si esto no es posible, aumente gradualmente la dosis de futibatinib a partir de la supervisión minuciosa de la tolerabilidad (ver las secciones 4.2 y 4.4).

 

Inhibidores de P-gp

La administración conjunta de dosis múltiples de 200 mg de quinidina, un inhibidor de P-gp, aumentó la Cmáx de futibatinib en un 8 % y el AUCinf en un 17 % después de una dosis oral única de 20 mg de futibatinib. Por lo tanto, no es probable que la administración conjunta de inhibidores de P-gp ejerza un efecto clínicamente relevante sobre la exposición a futibatinib.

 

 

Inhibidores de la bomba de protones

La media geométrica de los cocientes para la Cmáx. y el AUC de futibatinib fue del 108 % y del 105 %, respectivamente, cuando se administró en sujetos sanos conjuntamente con lansoprazol (un inhibidor de la bomba de protones) en relación con futibatinib en monoterapia. Por lo tanto, no es probable que la administración conjunta de un inhibidor de la bomba de protones produzca un efecto clínicamente relevante sobre la exposición a futibatinib.

 

Efectos de futibatinib sobre otros medicamentos

 

Efecto de futibatinib sobre el sustrato de CYP3A

La media geométrica de los cocientes para la Cmáx. y el AUC de midazolam (un sustrato sensible de CYP3A) fueron del 95 % y el 91 %, respectivamente, cuando se administró en sujetos sanos conjuntamente con futibatinib en relación con midazolam en monoterapia. Por lo tanto, no es probable que la administración conjunta de futibatinib ejerza un efecto clínicamente relevante sobre la exposición a CYP3A.

 

Efecto de futibatinib sobre los sustratos de P-gp

La media geométrica de los cocientes para la Cmáx y el AUCinf de la digoxina (un sustrato sensible de P-gp) fue del 95 % y del 100 %, respectivamente, cuando se administró en sujetos sanos conjuntamente con futibatinib con respecto a la digoxina en monoterapia. Por lo tanto, la administración conjunta de futibatinib ejerze un efecto clínicamente relevante sobre la exposición a sustratos de P-gp

 

Efecto de futibatinib sobre los sustratos de BCRP

La media geométrica de los cocientes para la Cmáx y el AUCinf de la rosuvastatina (un sustrato sensible de BCRP) fue del 110 % y del 113 %, respectivamente, cuando se administró en sujetos sanos conjuntamente con futibatinib con respecto a la rosuvastatina en monoterapia. Por lo tanto, no es probable que la administración conjunta de futibatinib ejerza un efecto clínicamente relevante sobre la exposición a sustratos de BCRP.

 

Efecto de futibatinib sobre los sustratos de CYP1A2

Los estudios in vitro indican que futibatinib tiene el potencial para inducir el CYP1A2. La administración conjunta de futibatinib con sustratos sensibles de CYP1A2 (p. ej., olanzapina, teofilina) puede disminuir su exposición y, por lo tanto, afectar a su actividad.

 

Anticonceptivos hormonales

Actualmente se desconoce si futibatinib puede disminuir la eficacia de los anticonceptivos hormonales de acción sistémica. Por lo tanto, las mujeres que utilicen anticonceptivos hormonales de acción sistémica deben añadir un método de barrera durante el tratamiento con Lytgobi y durante al menos 1 semana después de la última dosis (ver sección 4.6).

 

 

Mujeres en edad fértil/anticoncepción en hombres y mujeres

Las mujeres en edad fértil y los hombres con parejas de sexo femenino en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo efectivo durante el tratamiento con Lytgobi y hasta 1 semana tras finalizar el tratamiento. Dado que no se ha investigado el efecto de futibatinib sobre el metabolismo y la eficacia de los anticonceptivos, se deben aplicar métodos de barrera como segunda forma de anticoncepción, para evitar el embarazo.

 

Embarazo

No hay datos disponibles relativos al uso de futibatinib en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad embrionaria y fetal (ver sección 5.3). No se debe utilizar Lytgobi durante el embarazo a no ser que el posible beneficio para la mujer justifique el posible riesgo para el feto.

 

Lactancia

Se desconoce si futibatinib o sus metabolitos se excretan en la leche materna. No se puede

excluir el riesgo en niños lactantes. Se debe interrumpir la lactancia durante el tratamiento con Lytgobi y hasta 1 semana después de la última dosis.

 

Fertilidad

No hay datos sobre el efecto de futibatinib en la fertilidad humana. No se han realizado estudios de fertilidad en animales con futibatinib (ver sección 5.3). Teniendo en cuenta la farmacología de futibatinib, no se puede excluir el efecto negativo sobre la fertilidad masculina y femenina.

 

 

La influencia de futibatinib sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es moderada. Se debe advertir a los pacientes que tengan precaución al conducir o manipular máquinas en caso de que sientan fatiga o alteraciones visuales durante el tratamiento con Lytgobi (ver sección 4.4).

 

 

Resumen del perfil de seguridad

 

Las reacciones adversas más frecuentes (≥20 %) fueron hiperfosfatemia (89,7 %), trastornos de las uñas (44,1 %), estreñimiento (37,2 %), alopecia (35,2 %), diarrea (33,8 %), boca seca (31,0 %), fatiga (31,0 %), náuseas (28,3 %), piel seca (27,6 %), aumento de AST (26,9 %), dolor abdominal (24,8 %), estomatitis (24,8 %), vómitos (23,4 %), síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar (22,8 %), artralgia (21,4 %) y disminución del apetito (20,0 %).

 

Las reacciones adversas graves más frecuentes fueron obstrucción intestinal (1,4 %) y migraña (1,4 %).

 

Tabla de reacciones adversas

En la Tabla 5 se resumen las reacciones adversas que se produjeron en 145 pacientes que recibieron tratamiento en la población indicada del estudio TAS-120-101. La mediana de la duración de la exposición a futibatinib fue de 8,87 meses (mín: 0,5; máx: 31,7). Las reacciones adversas se enumeran de acuerdo con la clasificación por órganos y sistemas (SOC) de MedDRA. Las categorías de frecuencia son muy frecuentes (≥1/10) y frecuentes (≥1/100 a <1/10). Las reacciones adversas se presentan por orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

 

Tabla 5. Reacciones adversas observadas en la población indicada en el estudio TAS-120-101 (N = 145) – frecuencia notificada por incidencia de acontecimientos surgidos durante el tratamiento

Clasificación por órganos y sistemas	Frecuencia	Reacciones adversas
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Muy frecuentes	Hiperfosfatemia Disminución del apetito Hiponatremia Hipofosfatemia
Trastornos del sistema nervioso	Muy frecuentes	Disgeusia
	Frecuentes	Migraña
Trastornos oculares	Muy frecuentes	Ojo seco
	Frecuentes	Desprendimiento de retina serosoa
Trastornos gastrointestinales	Muy frecuentes	Estomatitis Diarrea Náuseas Estreñimiento Sequedad de boca Vómitos Dolor abdominal
	Frecuentes	Obstrucción intestinal
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Muy frecuentes	Síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar Trastornos de las uñasb Piel seca Alopecia
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Muy frecuentes	Mialgia Artralgia
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Muy frecuentes	Fatiga
Exploraciones complementarias	Muy frecuentes	Transaminasas hepáticas elevadas

a Incluye desprendimiento de retina seroso, desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina, líquido subretiniano, coriorretinopatía, edema macular y maculopatía. Consulte a continuación “Desprendimiento de retina seroso”.

b Incluye toxicidad de las uñas, lecho ungueal sensible a la palpación, trastorno de las uñas, decoloración de las uñas, distrofia de las uñas, hipertrofia de las uñas, infección de las uñas, pigmentación de las uñas, onicalgia, onicoclasia, onicólisis, onicomadesis, onicomicosis y paroniquia

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

 

Hiperfosfatemia

La hiperfosfatemia se notificó en el 89,7 % de los pacientes tratados con futibatinib y el 27,6 % de los pacientes presentaron acontecimientos de grado 3, definidos como fosfato sérico >7 mg/dl y ≤10 mg/dl indistintamente de los síntomas clínicos. La mediana del tiempo transcurrido hasta la aparición de la hiperfosfatemia de cualquier grado fue de 6,0 días (intervalo: 3,0 a 117,0 días).

 

Ninguna de las reacciones fue de intensidad de grado 4 o 5, ni grave, ni provocó la suspensión del tratamiento con futibatinib. La interrupción de la dosis se produjo en el 18,6 % de los pacientes y la reducción, en el 17,9 % de los pacientes. La hiperfosfatemia se pudo controlar con la restricción de fosfato en la dieta y/o la administración de un tratamiento para la reducción del fosfato y/o la modificación de la dosis.

 

Las recomendaciones para el tratamiento de la hiperfosfatemia se proporcionan en las secciones 4.2 y 4.4.

 

Desprendimiento de retina seroso

El desprendimiento de retina seroso se produjo en el 6,2 % de los pacientes tratados con futibatinib. Todas las reacciones fueron de intensidad de Grado 1 o 2. La interrupción de la dosis se produjo en el 2,1 % de los pacientes, y la disminución en el 2,1 % de los pacientes. Ninguna de las reacciones provocó la suspensión del tratamiento con futibatinib. En general, se pudo tratar el desprendimiento de retina seroso.

 

Las recomendaciones para el tratamiento del desprendimiento de retina seroso se proporcionan en las secciones 4.2 y 4.4.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

 

 

No existe información sobre la sobredosis de futibatinib.

 

 

Grupo farmacoterapéutico: fármacos antineoplásicos, inhibidores de la proteína cinasa, código ATC: L01 EN04

 

Mecanismo de acción

La señalización constitutiva del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR) puede favorecer la proliferación y supervivencia de células malignas. Futibatinib es un inhibidor de la tirosina cinasa que inhibe irreversiblemente el FGFR 1, 2, 3 y 4 por unión covalente. Futibatinib mostró actividad inhibitoria in vitro contra las mutaciones de resistencia de FGFR2 (N550H, V565I, E566G, K660M).

 

Efectos farmacodinámicos

 

Fosfato sérico

Futibatinib aumentó la concentración de fosfato sérico como consecuencia de la inhibición del FGFR.

Para controlar la hiperfosfatemia se recomienda un tratamiento para la reducción del fosfato y modificaciones de dosis: ver las secciones 4.2, 4.4 y 4.8.

 

Eficacia clínica y seguridad

TAS-120-101 es un estudio multicéntrico, abierto y de un solo grupo en el que se evaluó la eficacia y seguridad de futibatinib en pacientes previamente tratados con colangiocarcinoma intrahepático localmente avanzado o metastásico irresecable. Se excluyeron los pacientes con tratamiento previo dirigido al FGFR. La población de eficacia consta de 103 pacientes que habían progresado durante un tratamiento previo de quimioterapia con gemcitabina y platino, o después de este, y que presentaban fusión (77,7 %) o reordenación (22,3 %) del FGFR2, según lo determinado por pruebas realizadas en laboratorios centrales o locales.

 

Los pacientes recibieron futibatinib por vía oral una vez al día a una dosis de 20 mg hasta la progresión de la enfermedad o la toxicidad inaceptable. La variable principal de eficacia fue la tasa de respuesta objetiva (TRO), determinada por un comité de revisión independiente (CRI) según RECIST v1.1, y la variable secundaria fue la duración de la respuesta (DdR) .

 

La mediana de edad fue de 58 años (intervalo: de 22 a 79 años), el 22,3 % era ≥65 años, el 56,3 % era de sexo femenino y el 49,5 % era de raza blanca. Todos (100 %) los pacientes presentaban un estado funcional inicial del Eastern Cooperative Oncology Group (Grupo de Oncología Cooperativa del Este; ECOG) de 0 (46,6 %) o 1 (53,4 %). Todos los pacientes habían recibido al menos 1 línea previa de tratamiento sistémico, el 30,1 % había recibido 2 líneas previas de tratamiento, y el 23,3 % había recibido 3 o más líneas previas de tratamiento. Todos los pacientes habían recibido tratamiento previo con un derivado del platino, incluido el 91 % con gemcitabina/cisplatino.

 

Los resultados de la eficacia se resumen en la Tabla 6. La mediana del tiempo hasta la respuesta fue de 2,5 meses (intervalo: entre 0,7 y 7,4 meses).

 

Tabla 6.    Resultados de eficacia

	Población evaluable para la eficacia (N = 103)
Tasa de respuesta objetiva (TRO)  (IC del 95 %)a	42 % (32; 52)
Respuesta parcial	42 % (43)
Mediana de la duración de la respuesta (DdR) (meses) (IC del 95 %) b	9,7 (7,6; 17,1)
Estimaciones de Kaplan-Meier de la duración de la respuesta  (DdR)(IC del 95 %)
3 meses	100 (100; 100)
6 meses	85,1 (69,8; 93,1)
9 meses	52,8 (34,2; 68,3)
12 meses	37,0 (18,4; 55,7)

TRO = tasa de respuesta objetiva (respuesta completa + respuesta parcial)

IC = intervalo de confianza

DdR = duración de la respuesta

Nota: Los datos son del CRI según los criterios RECIST v1.1, y las respuestas completas y parciales se han confirmado.

a El IC del 95 % se calculó con el método de Clopper-Pearson

b El IC del 95 % se construyó a partir de un IC transformado logarítmicamente para la función de supervivencia.

 

 

Además del análisis principal presentado aquí, se llevó a cabo un análisis intermedio sin planes de detener el estudio. Los resultados de ambos análisis coincidieron. El análisis principal para la DdR incluyó la censura para el nuevo tratamiento contra el cáncer, la progresión de la enfermedad o la muerte después de dos o más evaluaciones del tumor omitidas, o al menos 21 días después de la interrupción del tratamiento.

 

Pacientes de edad avanzada

En el estudio clínico de futibatinib, el 22,3 % de los pacientes tenían 65 años o más. No se detectó ninguna diferencia en la eficacia entre estos pacientes y los pacientes <65 años de edad.

 

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Lytgobi en todos los grupos de la población pediátrica en el tratamiento del colangiocarcinoma. Ver la sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica.

 

Aprobación condicional

Este medicamento se ha autorizado con una «aprobación condicional». Esta modalidad de aprobación significa que se espera obtener más información sobre este medicamento. La Agencia Europea de Medicamentos revisará la información nueva de este medicamento al menos una vez al año y esta ficha técnica o resumen de las características del producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.

 

 

La farmacocinética de futibatinib se evaluó en pacientes con cáncer avanzado a los que se les administró 20 mg una vez al día, a menos que se especificara lo contrario.

 

Futibatinib presenta una farmacocinética lineal en el intervalo de dosis de 4 a 24 mg. La situación de equilibrio se alcanzó después de la primera dosis con una media geométrica de la tasa de acumulación de 1,03. La media geométrica del AUCse en estado de equilibrio fue de 790 ng·h/ml (CV del 44,7 %) y de la Cmáx., se fue de 144 ng/ml (gCV del 50,3 %) a la dosis recomendada de 20 mg una vez al día.

 

Absorción

La mediana del tiempo hasta alcanzar la concentración plasmática máxima (tmáx.) fue de 2 (intervalo: de 1,2 a 22,8) horas.

 

No se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de futibatinib tras la administración de una comida con alto contenido en grasas y calorías (de 900 a 1000 calorías con aproximadamente el 50 % del contenido calórico total de la comida proveniente de grasas) en sujetos sanos.

 

Distribución

Futibatinib se une en aproximadamente un 95 % a las proteínas plasmáticas humanas, principalmente a la albúmina y a la α1-glicoproteína ácida. El volumen de distribución aparente estimado fue de 66,1l  (17,5 %).

 

Biotransformación

Futibatinib se metaboliza principalmente por el CYP3A (40-50 %), así como por conjugación con el glutatión (50-60 %) in vitro. Tras la administración por vía oral de una dosis única de 20 mg de futibatinib radiomarcado en hombres adultos sanos, la fracción principal de fármaco en plasma fue futibatinib inalterado (59,19 % de la radiactividad total de la muestra) en un estudio de equilibrio de masas en seres humanos [14C] realizado en hombres adultos sanos, seguido de un metabolito inactivo, un conjugado de cisteinilglicina TAS-06-22952 (en >10 % de la dosis).

 

Eliminación

La semivida de eliminación media (t1/2) de futibatinib fue de 2,94 (CV del 26,5 %) horas y la media geométrica del aclaramiento aparente (Cl/F) fue de 19,8 l/h (23,0 %).

 

Excreción

Después de una dosis oral única de 20 mg de futibatinib radiomarcado en hombres adultos sanos, aproximadamente el 64 % de la dosis se recuperó en las heces y el 6 % en la orina. La excreción de futibatinib en forma inalterada fue insignificante tanto en orina como en heces.

 

Interacciones farmacológicas

 

Efecto de futibatinib en las enzimas CYP

Los estudios in vitro indican que futibatinib no inhibe CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A, y no induce CYP2B6 ni CYP3A4 a concentraciones clínicamente relevantes.

 

Efecto de futibatinib en los transportadores de fármacos

Los estudios in vitro indicaron que futibatinib no inhibía OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 ni MATE2K a concentraciones clínicamente relevantes.  Futibatinib es un sustrato de P-gp y BCRP in vitro. La inhibición de BCRP no se espera que provoque cambios clínicamente relevantes en la exposición a futibatinib. La inhibición de P-gp no provocó un efecto clínicamente relevante sobre la exposición a futibatinib in vivo (ver sección 4.5).

 

Poblaciones especiales

No se observaron diferencias clínicamente significativas en la exposición sistémica (menos del 25 % de diferencia en el AUC) de futibatinib en función de la edad (18 a 82 años), sexo, raza/origen étnico, peso corporal (36 kg a 152 kg), insuficiencia renal de leve a moderada o insuficiencia hepática. Se desconoce el efecto de la insuficiencia renal grave y la diálisis renal en la insuficiencia renal terminal sobre la exposición a futibatinib (ver sección 4.2).

 

Insuficiencia hepática

En comparación con los sujetos con función hepática normal, la exposición sistémica después de una dosis única de futibatinib fue similar en sujetos con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh clase A), moderada (Child-Pugh clase B) o grave (Child-Pugh clase C) (ver sección 4.2).

 

Relación entre exposición y respuesta

Se observó un aumento relacionado con la dosis de los niveles de fosfato en sangre después de una dosis diaria de futibatinib de 4 mg a 24 mg.

 

No se observaron relaciones exposición-eficacia estadísticamente significativas para la TRO en el intervalo de exposición producido por la pauta de futibatinib 20 mg una vez al día.

 

 

Toxicidad con dosis repetidas

Los principales hallazgos toxicológicos después de la administración de dosis repetidas de futibatinib tanto en ratas como en perros estaban relacionados con la actividad farmacológica de futibatinib como inhibidor irreversible del FGFR, incluido el aumento de fósforo inorgánico y calcio en plasma, la mineralización ectópica en varios órganos y tejidos, las lesiones en hueso/cartílago a exposiciones de futibatinib inferiores a la exposición humana a la dosis clínica de 20 mg. Solo se observaron lesiones corneales en ratas. Estos efectos fueron reversibles con la excepción de la mineralización ectópica.

 

Genotoxicidad

Futibatinib no fue mutagénico in vitro en el ensayo de mutación inversa bacteriana (Ames). Dio positivo en el ensayo de aberración cromosómica in vitro en cultivos de células pulmonares de hámster chino (CHL/UI), pero dio negativo en el ensayo de micronúcleos de médula ósea en ratas y no provocó daños en el ADN en el ensayo cometa en ratas. Por lo tanto, futibatinib no es genotóxico en general.

 

Carcinogenicidad

No se han realizado estudios de carcinogenicidad con futibatinib.

 

Alteración de la fertilidad

No se han realizado estudios específicos de fertilidad con futibatinib. En los estudios de toxicidad con dosis repetidas, la administración oral de futibatinib no reveló ningún hallazgo relacionado con la dosis que pudiera afectar a la fertilidad de los órganos reproductores masculinos o femeninos.

 

Toxicidad para el desarrollo

La administración oral de futibatinib a ratas gestantes durante el periodo de organogénesis produjo una pérdida del 100 % después de la implantación con 10 mg/kg al día (aproximadamente 3,15 veces la exposición humana por ABC a la dosis clínica recomendada). Con 0,5 mg/kg al día (aproximadamente 0,15 veces la exposición humana por AUC a la dosis clínica recomendada), se observó una reducción del peso corporal medio del feto, un aumento de las malformaciones óseas y viscerales del feto, y variaciones importantes de los vasos sanguíneos.

 

 

Núcleo del comprimido

Manitol (E421)

Almidón de maíz

Lactosa monohidrato

Laurilsulfato de sodio

Celulosa, microcristalina

Crospovidona

Hidroxipropilcelulosa (E463)

Estearato de magnesio

 

Cubierta pelicular

Hipromelosa (E464)

Macrogol

Dióxido de titanio (E171)

 

Aglutinante

Estearato de magnesio

 

No procede.

 

4 años.

 

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

 

Blísteres laminados de PVC/PCTFE con lámina de aluminio, con un comprimido por cavidad. Cada envase contiene 7 días de comprimidos recubiertos con película, incluidos en un estuche de cartón en los siguientes tamaños de envases y dosis:

 

• Dosis diaria de 20 mg: cada estuche contiene 35 comprimidos (5 comprimidos una vez al día).
• Dosis diaria de 16 mg: cada estuche contiene 28 comprimidos (4 comprimidos una vez al día).
• Dosis diaria de 12 mg: cada estuche contiene 21 comprimidos (3 comprimidos una vez al día).

 

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

 

Ninguna especial para su eliminación.

 

 

Taiho Pharma Netherlands B.V.

Barbara Strozzilaan 201

1083HN Ámsterdam

Países Bajos

 

 

Lytgobi 4 mg comprimidos

EU/1/23/1741/001

EU/1/23/1741/002

EU/1/23/1741/003

 

 

Fecha de la primera autorización: 4 de julio de 2023

Fecha de la última renovación: 2 de junio de 2025

 

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.