MARAVIROC WAYMADE 300 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA EFG

4.1 Indicaciones terapéuticas

Maraviroc, en combinación con otros medicamentos antirretrovirales, está indicado para el tratamiento de adultos, adolescentes, y niños a partir de 2 años de edad con un peso mínimo de 10 kg, con tratamiento previo e infectados solamente por el VIH-1 con tropismo CCR5 detectable (ver secciones 4.2 y 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento deber ser iniciado únicamente por un médico cualificado para el manejo de la infección por el VIH. Posología Antes de administrar Maraviroc Waymade se tiene que haber confirmado, con un método de detección debidamente validado y sensible, y utilizando una muestra de sangre obtenida recientemente, que el VIH-1 detectable es virus con tropismo CCR5 únicamente (es decir, que no se detecta virus con tropismo CXCR4 o dual/mixto). En los ensayos clínicos de Maraviroc Waymade se utilizó el test Monogram Trofile (ver secciones 4.4 y 5.1). No se puede predecir de forma segura el tropismo viral mediante la historia del tratamiento ni mediante el análisis de muestras almacenadas. No hay datos relativos a la reinstauración del tratamiento con Maraviroc Waymade en pacientes en los que actualmente sólo se detecta VIH-1 con tropismo CCR5 , y con historia previa de fallo a Maraviroc Waymade (o a otros antagonistas CCR5) con virus CXCR4 o con tropismo dual/mixto. No hay datos relativos a la sustitución de un medicamento de otra clase de antirretrovirales a Maraviroc Waymade en pacientes con carga viral indetectable. Deben considerarse opciones alternativas de tratamiento. Adultos La dosis recomendada de Maraviroc Waymade es de 150 mg, (con inhibidor potente del CYP3A y con o sin un inductor potente del CYP3A), 300 mg (sin inhibidores o inductores potentes del CYP3A) ó 600 mg dos veces al día (con un inductor potente del CYP3A y sin un inhibidor potente del CYP3A) dependiendo de las interacciones con el tratamiento antirretroviral concomitante y con otros medicamentos (ver sección 4.5). Niños a partir de 2 años de edad con un peso mínimo de 10 kg La dosis recomendada de Maraviroc Waymade debe estar basada en el peso corporal (kg) y no debe exceder la dosis recomendada en adultos. Si un niño no puede tragar de forma fiable los comprimidos de Maraviroc Waymade, se deben prescribir otros comprimidos de menor concentración (25 mg y 75 mg) o solución oral (20 mg por ml) disponibles en el mercado. La dosis recomendada de Maraviroc Waymade difiere dependiendo de las interacciones con la terapia antirretroviral concomitante y con otros medicamentos. Consultar la sección 4.5 para la dosificación correspondiente en adultos. Tabla 1 Pauta de dosis recomendada en niños a partir de 2 años con un peso mínimo de 10 kg Dosis en adultos* Medicación concomitante Dosis de Maraviroc Waymade en niños según el peso Entre 10 kg y menos de 20 kg Entre 20 kg y menos de 30 kg Entre 30 kg y menos de 40 kg Mínimo 40 kg 150 mg dos veces al día Maraviroc Waymade con medicamentos que son inhibidores potentes del CYP3A (con o sin inductor CYP3A) 50 mg dos veces al día 75 mg dos veces al día 100 mg dos veces al día 150 mg dos veces al día 300 mg dos veces al día Maraviroc Waymade con medicamentos que no son inhibidores potentes del CYP3A o inductores potentes del CYP3A No hay datos que avalen esta dosis 300 mg dos veces al día 300 mg dos veces al día 600 mg dos veces al día Maraviroc Waymade con medicamentos inductores del CYP3A (sin inhibidor potente CYP3A) No hay datos que avalen esta dosis, Maraviroc Waymade no está recomendado en niños que tomen medicamentos que interaccionen de forma concomintante, que en adultos requeriría una dosis de 600 mg dos veces al día. * Basado en interacciones medicamentosas (consultar sección 4.5) Poblaciones especiales Pacientes de edad avanzada La experiencia en pacientes >65 años de edad es limitada (ver sección 5.2), por lo tanto, Maraviroc Waymade debe utilizarse con precaución en estos pacientes. Insuficiencia renal En pacientes adultos con un aclaramiento de creatinina de <80 ml/min, que reciben también inhibidores potentes del CYP3A4, el intervalo de dosis de maraviroc se debe ajustar a 150 mg una vez al día (ver secciones 4.4 y 4.5). Ejemplos de agentes/regímenes con potente actividad de inhibición del CYP3A4 son: inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir (con la excepción de tipranavir/ritonavir), cobicistat, itraconazol, voriconazol, claritromicina y telitromicina, telaprevir y boceprevir. Maraviroc Waymade se debe utilizar con precaución en pacientes adultos con insuficiencia renal grave (CLcr <30 ml/min) que están recibiendo inhibidores potentes del CYP3A4 (ver secciones 4.4 y 5.2). No hay datos disponibles para recomendar una dosis específica en pacientes pediátricos con insuficiencia renal. Por tanto, Maraviroc Waymade debe utilizarse con precaución en esta población. Insuficiencia hepática Los datos disponibles en pacientes adultos con insuficiencia hepática son limitados y no hay datos disponibles para recomendar una dosis específica en pacientes pediátricos, por tanto, Maraviroc Waymade debe ser utilizado con precaución en pacientes con insuficiencia hepática (ver secciones 4.4 y 5.2). Población pediátrica (niños menores de 2 años de edad o con un peso inferior a 10 kg) La seguridad y eficacia de Maraviroc Waymade en niños menores de 2 años de edad o con un peso inferior a 10 kg no ha sido establecida (ver sección 5.2). No hay datos disponibles. Forma de administración Vía oral. Maraviroc Waymade puede tomarse con o sin alimentos.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1

4.5 Interacción con otros medicamentos

Maraviroc se metaboliza por el citocromo P450 CYP3A4 y CYP3A5. La administración concomitante de maraviroc con medicamentos inductores del CYP3A4 puede disminuir las concentraciones de maraviroc y reducir sus efectos terapéuticos. La administración conjunta de maraviroc con medicamentos inhibidores del CYP3A4 puede aumentar las concentraciones plasmáticas de maraviroc. Se recomienda realizar un ajuste de dosis de maraviroc cuando se administra maraviroc de forma concomitante con inhibidores y/o inductores potentes del CYP3A4. A continuación se proporciona más información sobre la administración concomitante de medicamentos (ver Tabla 2). Maraviroc es un sustrato de los transportadores glicoproteína-P y OATP1B1, pero el efecto de estos transportadores en la exposición a maraviroc no se conoce. De acuerdo a los datos in vitro y datos clínicos, la posibilidad de que maraviroc afecte a la farmacocinética de medicamentos administrados de forma conjunta es baja. Los estudios in vitro han demostrado que maraviroc no inhibe OATP1B1, MRP2 ni ninguna de las principales enzimas P450 a las concentraciones clínicamente relevantes (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4). Maraviroc no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de midazolam, de los anticonceptivos etinilestradiol y levonorgestrel, ni sobre la proporción de 6β-hidroxicortisol/cortisol en orina, lo que sugiere que no hay inhibición ni inducción del CYP3A4 in vivo. A exposiciones mayores de maraviroc no se puede descartar una inhibición potencial del CYP2D6. El aclaramiento renal representa aproximadamente el 23% del aclaramiento total de maraviroc, cuando se administra maraviroc sin inhibidores del CYP3A4. Los estudios in vitro han demostrado que maraviroc no inhibe ninguno de los principales transportadores de recaptación renal a concentraciones clínicamente relevantes (OAT1, OAT3, OCT2, OCTN1 y OCTN2). Además, la administración concomitante de maraviroc con tenofovir (un sustrato para la eliminación renal) y cotrimoxazol (contiene trimetoprim, un inhibidor del transporte de cationes a nivel renal) no demostró ningún efecto sobre la farmacocinética de maraviroc. Además, en la administración concomitante de maraviroc y lamivudina/zidovudina no se observó ningún efecto de maraviroc sobre la farmacocinética de lamivudina (aclaramiento principalmente renal) o zidovudina (metabolismo no-P450 y aclaramiento renal). Maraviroc inhibe la glicoproteína-P in vitro (IC50 es 183 μM). Sin embargo, maraviroc no afecta de manera significativa a la farmacocinética de la digoxina in vivo. No puede excluirse que maraviroc puede aumentar la exposición al sustrato de la glicoproteína-P, dabigatrán etexilato. Tabla 2: Interacciones y recomendaciones de dosis en adultosª con otros medicamentos Medicamento por áreas terapéuticas (dosis de Maraviroc utilizada en el estudio) Efectos sobre los niveles de principio activo Cambio en la media geométrica, si no se especifica otra cosa Recomendaciones relativas a la coadministración en adultos ANTINFECCIOSOS Antirretrovirales Potenciadores farmacocinéticos Cobicistat Interacción no estudiada. Cobicistat es un potente inhibidor del CYP3A. Cuando se administre conjuntamente con un tratamiento que contenga cobicistat, se debe disminuir la dosis de Maraviroc a 150 mg dos veces al día Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos/nucleótidos (INTIs) Lamivudina 150 mg dos veces al día (BID) (maraviroc 300 mg BID) Lamivudina AUC12: ↔ 1,13 Lamivudina Cmax: ↔ 1,16 Concentraciones de maraviroc no determinadas, no se espera efecto No se ha visto/no se espera interacción significativa. Maraviroc 300 mg dos veces al día y los INTIs se pueden coadministrar sin ajuste de dosis. Tenofovir 300 mg una vez al día (QD) (maraviroc 300 mg BID) Maraviroc AUC12: ↔ 1,03 Maraviroc Cmax: ↔ 1,03 Concentraciones de tenofovir no determinadas, no se espera efecto. Zidovudina 300 mg BID (maraviroc 300 mg BID) Zidovudina AUC12: ↔ 0,98 Zidovudina Cmax: ↔ 0,92 Concentraciones de maraviroc no determinadas, no se espera efecto Inhibidores de la integrasa Elvitegravir/ritonavir 150/100mg QD (maraviroc 150 mg BID) Maraviroc AUC12: ↑ 2,86 (2,33-3,51) Maraviroc Cmax: ↑ 2,15 (1,71-2,69) Maraviroc C12: ↑ 4,23 (3,47-5,16) Elvitegravir como agente único, sólo está indicado en combinación con ciertos IPs potenciados con ritonavir. Elvitegravir AUC24: ↔ 1.07 (0,96-1,18) Elvitegravir Cmax: ↔ 1,01 (0,89-1,15) Elvitegravir C24: ↔ 1,09 (0,95-1,26) No se espera que elvitegravir por si solo afecte a la exposición de maraviroc en un grado clínicamente relevante y el efecto observado se atribuye a ritonavir. Así, se debe modificar la dosis de Maraviroc en consonancia con la recomendación para la co- administración con la respectiva combinación IP /ritonavir (ver “Inhibidores de la proteasa”). Raltegravir 400 mg BID (maraviroc 300 mg BID) Maraviroc AUC12: ↓ 0.86 Maraviroc Cmax: ↓ 0.79 Raltegravir AUC12: ↓ 0.63 Raltegravir Cmax: ↓ 0.67 Raltegravir C12: ↓ 0.72 No se ha visto interacción clínicamente significativa. Maraviroc 300 mg dos veces al día y raltegravir se pueden coadministrar sin ajuste de dosis. Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos (INNTIs) Efavirenz 600 mg QD Maraviroc AUC12: ↓ 0,55 La dosis de Maraviroc (maraviroc 100 mg BID) Maraviroc Cmax: ↓ 0.49 debe aumentarse a 600 mg Concentraciones de efavirenz no dos veces al día cuando se determinadas, no se espera efecto coadministra con efavirenz en ausencia de un inhibidor potente del CYP3A4. Para la combinación con efavirenz + IP, ver las recomendaciones específicas más adelante. Etravirina 200 mg BID (maraviroc 300 mg BID) Maraviroc AUC12: ↓ 0.47 Maraviroc Cmax: ↓ 0.40 Etravirina AUC12: ↔ 1.06 Etravirina Cmax: ↔ 1.05 Etravirina C12: ↔ 1.08 Etravirina solo está aprobado para su uso con inhibidores de la proteasa potenciados. Para la combinación con etravirina + IP, ver abajo. Nevirapina 200 mg BID Maraviroc AUC12: ↔ comparado con La comparación con el (maraviroc 300 mg Dosis controles históricos control histórico sugiere que Única) Maraviroc Cmax: ↑ comparado con Maraviroc 300 mg y controles históricos nevirapina se pueden Concentraciones de nevirapina no coadministrar sin ajuste de determinadas, no se espera efecto dosis. Inhibidores de la proteasa (IPs) Atazanavir 400 mg QD (maraviroc 300 mg BID) Maraviroc AUC12 ↑ 3,57 Maraviroc Cmax: ↑ 2,09 Concentraciones de atazanavir no determinadas, no se espera efecto La dosis de Maraviroc debe reducirse a 150 mg dos veces al día cuando se coadministra con un IP; excepto en combinación con tipranavir/ritonavir, donde la dosis de Maraviroc debe ser de 300 mg BID. Atazanavir/ritonavir 300 mg/100 mg QD (maraviroc 300 mg BID) Maraviroc AUC12 ↑ 4,88 Maraviroc Cmax: ↑ 2,67 Concentraciones de atazanavir/ritonavir no determinadas, no se espera efecto Lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg BID (maraviroc 300 mg BID) Maraviroc AUC12 ↑ 3,95 Maraviroc Cmax: ↑ 1,97 Concentraciones de lopinavir/ritonavir no determinadas, no se espera efecto Saquinavir/ritonavir 1000 mg/100 mg BID (maraviroc 100 mg BID) Maraviroc AUC12 ↑ 9,77 Maraviroc Cmax: ↑ 4,78 Concentraciones de saquinavir/ritonavir no determinadas, no se espera efecto Darunavir/ritonavir 600 mg/100 mg BID (maraviroc 150 mg BID) Maraviroc AUC12 ↑ 4,05 Maraviroc Cmax: ↑ 2,29 Las concentraciones de darunavir y ritonavir fueron consistentes con los datos históricos. Nelfinavir Los datos disponibles sobre la coadministración con nelfinavir son limitados. Nelfinavir es un inhibidor potente del CYP3A4 y es de esperar que aumente las concentraciones de maraviroc Indinavir Los datos disponibles sobre la coadministración con indinavir son limitados. Indinavir es un inhibidor potente del CYP3A4. El análisis PK de población en los ensayos fase 3 sugieren que la reducción de dosis de maraviroc cuando se coadministra con indinavir proporciona una exposición adecuada de maraviroc Tipranavir/ritonavir 500 mg/200 mg BID (maraviroc 150 mg BID) Maraviroc AUC12 ↔ 1,02 Maraviroc Cmax: ↔ 0,86 Las concentraciones de tipranavir/ritonavir fueron consistentes con los datos de la historia clínica. Fosamprenavir/ritonavir 700 mg/100 mg BID (maraviroc 300 mg BID) Maraviroc AUC12: ↑ 2,49 Maraviroc Cmax: ↑ 1,52 Maraviroc C12: ↑ 4,74 Amprenavir AUC12: ↓ 0,65 Amprenavir Cmax: ↓ 0,66 Amprenavir C12: ↓ 0,64 Ritonavir AUC12: ↓ 0,66 Ritonavir Cmax: ↓ 0,61 Ritonavir C12: ↔ 0,86 No se recomienda el uso concomitante. Se han observado reducciones significativas en la Cmin de amprenavir que pueden dar lugar a fracaso virológico de los pacientes INNTI + IP Efavirenz 600 mg QD + lopinavir/ritonavir 400mg/100 mg BID (maraviroc 300 mg BID) Maraviroc AUC12: ↑ 2,53 Maraviroc Cmax: ↑ 1,25 Concentraciones de efavirenz, lopinavir/ritonavir no determinadas, no se espera efecto La dosis de Maraviroc debe reducirse a 150 mg dos veces al día cuando se coadministra con efavirenz y un IP (excepto tipranavir/ritonavir, donde la dosis debe ser 600 mg dos veces al día). No se recomienda el uso concomitante de Maraviroc y fosamprenavir/ritonavir Efavirenz 600 mg QD + saquinavir/ritonavir 1000 mg/100 mg BID (maraviroc 100 mg BID) Maraviroc ABC12: ↑ 5,00 Maraviroc Cmax: ↑ 2,26 Concentraciones de efavirenz, saquinavir/ritonavir no determinadas, no se espera efecto Efavirenz y atazanavir/ritonaviro darunavir/ritonavir No estudiado. En base al grado de inhibición por atazanavir/ritonavir o darunavir/ritonavir en ausencia de efavirenz, se espera un incremento de la exposición Etravirina y darunavir/ritonavir (maraviroc 150 mg BID) Maraviroc AUC12: ↑ 3,10 Maraviroc Cmax: ↑ 1,77 Etravirina AUC12: ↔1,00 Etravirina Cmax: ↔ 1,08 Etravirina C12: ↓ 0,81 Darunavir AUC12: ↓ 0,86 Darunavir Cmax: ↔ 0,96 Darunavir C12: ↓ 0,77 Ritonavir AUC12: ↔ 0,93 Ritonavir Cmax: ↔ 1,02 Ritonavir C12: ↓ 0,74 La dosis de Maraviroc debe reducirse a 150 mg dos veces al día cuando se coadministra con etravirina y un IP No se recomienda el uso concomitante de Maraviroc y fosamprenavir/ritonavir Etravirina y lopinavir/ritonavir, saquinavir/ritonavir o atazanavir/ritonavir No estudiado. En base al grado de la inhibición por lopinavir/ritonavir, saquinavir/ritonavir o atazanavir/ ritonavir en ausencia de etravirina, se espera un incremento de la exposición. ANTIBIÓTICOS Sulfametoxazol/ Trimetoprim 800 mg/160 mg BID (maraviroc 300 mg BID) Maraviroc AUC12: ↔ 1,11 Maraviroc Cmax: ↔ 1,19 Concentraciones de sulfametoxazol/trimetho rim no determinadas, no se espera efecto. Maraviroc 300 mg dos veces al día y sulfametoxazol/ trimetoprim se pueden coadministrar sin ajuste de dosis. Rifampicina 600 mg QD (maraviroc 100 mg BID) Maraviroc AUC: ↓ 0,37 Maraviroc Cmax: ↓ 0,34 Concentraciones de rifampicina no determinadas, no se espera efecto La dosis de Maraviroc debe incrementarse a 600 mg dos veces al día cuando se coadministra con rifampicina en ausencia de inhibidor potente del CYP3A4. Este ajuste de dosis no ha sido estudiado en pacientes HIV. Ver sección 4.4. Rifampicina + efavirenz La combinación con dos inductores no se ha estudiado. Puede haber riesgo de obtener niveles subóptimos con riesgo de pérdida de respuesta virológica y desarrollo de resistencias No se recomienda la coadministración de Maraviroc con rifampicina+efavirenz. Rifabutina + IP No estudiado. Rifabutina se considera que es un inductor más débil que rifampicina. Cuando se combina rifabutina con inhibidores de la proteasa que son inhibidores potentes del CYP3A4 se espera un efecto inhibitorio neto sobre maraviroc La dosis de Maraviroc debe reducirse a 150 mg dos veces al día cuando se coadministra con rifabutina y un IP (excepto tipranavir/ritonavir, donde la dosis debe ser de 300 mg dos veces al día). Ver también sección 4.4. No se recomienda el uso concomitante de Maraviroc y fosamprenavir/ritonavir Claritromicina, Telitromicina No estudiado, pero ambos son inhibidores potentes del CYP3A4 y es de esperar que aumenten las concentraciones de maraviroc. La dosis de Maraviroc debe reducirse a 150 mg dos veces al día cuando se coadministra con claritromicina y telitromicina. ANTICONVULSIVANTES Carbamacepina, Fenobarbital, Fenitoína No estudiado, pero son inductores potentes del CYP3A4 por lo que se espera que disminuyan la concentración de maraviroc. La dosis de Maraviroc debe ser incrementada a 600 mg dos veces al día cuando sea administrada de forma concomitante con carbamacepina, fenobarbital o fenitoína en ausencia de un inhibidor potente del CYP3A4 ANTIFÚNGICOS Ketoconazol 400 mg QD Maraviroc AUCtau: ↑ 5,00 La dosis de Maraviroc debe reducirse a 150 mg dos veces al día cuando se coadministra con ketoconazol. (maraviroc 100 mg BID) Maraviroc Cmax: ↑ 3,38 Concentraciones de ketoconazol no determinadas, no se espera efecto Itraconazol No estudiado. Itraconazol es un inhibidor potente del CYP3A4 y es de esperar que aumente la exposición de maraviroc La dosis de Maraviroc debe reducirse a 150 mg dos veces al día cuando se coadministra con itraconazol. Fluconazol Fluconazol es considerado un inhibidor moderado del CYP3A4. Los estudios PK poblacionales sugieren que no se requiere ajuste de dosis de maraviroc. Maraviroc 300 mg dos veces al día debe administrase con precaución cuando se coadministra con fluconazol. ANTIVIRALES Anti-VHB Interferón pegilado No se ha estudiado interferón pegilado, no se espera interacción. Maraviroc 300 mg dos veces al día y el interferón pegilado se pueden coadministrar sin ajuste de dosis. Anti-VHC Ribavirina No se ha estudiado ribavirina, no se espera interacción. Maraviroc 300 mg dos veces al día y ribavirina se pueden coadministrar sin ajuste de dosis. FÁRMACOS PARA TRATAR ADICCIONES Metadona No estudiado, no se espera interacción Maraviroc 300 mg dos veces al día y metadona se pueden coadministrar sin ajuste de dosis. Buprenorfina No estudiado, no se espera interacción Maraviroc 300 mg dos veces al día y buprenorfina se pueden coadministrar sin ajuste de dosis. AGENTES ANTILIPEMIANTES Estatinas No estudiado, no se espera interacción Maraviroc 300 mg dos veces al día puede coadministrarse con estatinas, sin ajuste de dosis. ANTIARRÍTMICOS Digoxina 0,25 mg Dosis única (maraviroc 300 mg BID) Digoxina. AUCt: ↔ 1,00 Digoxina. Cmax: ↔ 1,04 Concentraciones de maraviroc no determinadas, no se espera interacción Maraviroc 300 mg dos veces al día puede coadministrarse con digoxina, sin ajuste de dosis.No se ha estudiado el efecto de una dosis de 600 mg de maraviroc BID sobre la digoxina. ANTICONCEPTIVOS ORALES Etinilestradiol 30 microgramos QD (maraviroc 100 mg BID) Etinilestradiol. AUCt: ↔ 1,00 Etinilestradiol. Cmax: ↔ 0,99 Concentraciones de maraviroc no determinadas, no se espera interacción Maraviroc 300 mg dos veces al día y etinilestradiol se pueden coadministrar sin ajuste de dosis. Levonorgestrel 150 microgramos QD (maraviroc 100 mg BID) Levonorgestrel. AUC12: ↔ 0,98 Levonorgestrel. Cmax: ↔ 1,01 Concentraciones de maraviroc no determinadas, no se espera interacción Maraviroc 300 mg dos veces al día y levonorgestrel se pueden coadministrar sin ajuste de dosis. SEDANTES Benzodiazepinas Midazolam 7.5 mg Dosis Única (maraviroc 300 mg BID) Midazolam. AUC: ↔ 1,18 Midazolam. Cmax: ↔ 1,21 Concentraciones de maraviroc no determinadas, no se espera interacción Maraviroc 300 mg dos veces al día y midazolam se pueden coadministrar sin ajuste de dosis. PLANTAS MEDICINALES Hierba de San Juan (Hypericum Perforatum) La coadministración de maraviroc con la Hierba de San Juan se espera que disminuya substancialmente las concentraciones de maraviroc y pueden resultar niveles subóptimos de maraviroc y producir pérdida de la respuesta virológica y posible aparición de resistencia a maraviroc. No se recomienda el uso concomitante de maraviroc y la Hierba de San Juan o de productos que contienen Hierba de San Juan. ªConsultar la tabla 1 para la pauta de dosis recomendada de maraviroc pediátrico cuando se administra de forma concomitante con terapia antiretroviral y otros medicamentos.