NEOPHYR 450 PPM MOL/MOL GAS COMPRIMIDO MEDICINAL

4.1 Indicaciones terapéuticas

Neophyr, en combinación con ventilación asistida y otros principios activos adecuados, está indicado: para el tratamiento de neonatos ? 34 semanas de gestación con insuficiencia respiratoria hipóxica asociada con evidencia clínica o ecocardiográfica de hipertensión pulmonar, con el fin de mejorar la oxigenación y reducir la necesidad de oxigenación por medio de una membrana extracorpórea; como parte del tratamiento de la hipertensión pulmonar perioperatoria en adultos y recién nacidos, lactantes y niños pequeños, niños y adolescentes de edades comprendidas entre los 0-17 años en asociación con la cirugía cardíaca, con el fin de reducir de forma selectiva la tensión arterial pulmonar y mejorar la función ventricular derecha y la oxigenación.

4.2 Posología y forma de administración

Hipertensión pulmonar persistente del recién nacido (HPPRN) La prescripción del óxido nítrico debe ser supervisada por un médico con experiencia en cuidados intensivos neonatales. La prescripción debe limitarse a aquellas unidades de cuidados neonatales que hayan recibido una formación adecuada en el uso de sistemas de administración de óxido nítrico. Neophyr debe administrarse únicamente de acuerdo con la prescripción de un neonatólogo. Neophyr debe usarse en neonatos ventilados cuya duración de la ventilación asistida se prevea >24 horas. Neophyr debe usarse únicamente tras haberse optimizado el soporte respiratorio. Esto incluye optimización de la relación volumen tidal/presiones y el reclutamiento pulmonar (surfactante, ventilación de alta frecuencia y presión positiva y espiratoria). Hipertensión pulmonar asociada a cirugía cardíaca La prescripción del óxido nítrico debe ser supervisada por un médico con experiencia en anestesia cardiotorácica y cuidados intensivos. La prescripción debe limitarse a aquellas unidades de cuidados cardiotorácicos que hayan recibido una formación adecuada en el uso de sistemas de administración de óxido nítrico. Neophyr debe administrarse únicamente de acuerdo con la prescripción de un anestesista o de un médico especialista en cuidados intensivos. Posología La posología se determinará en función de la condición médica del paciente. Debido al riesgo potencial de formación de NO2, debe llevarse a cabo una monitorización continua del nivel de NO2. Hipertensión pulmonar persistente del recién nacido (HPPRN) Recién nacidos de > 34 semanas de gestación: La dosis máxima recomendada de Neophyr es de 20 ppm y no debe superarse esta dosis. En cuanto sea posible, y en las primeras 4-24 horas de terapia, la dosis debe ir reduciéndose gradualmente a 5 ppm o menos, ajustándola en función de las necesidades de cada paciente, siempre que los parámetros clínicos (oxigenación, tensión arterial pulmonar) se encuentren dentro de los límites deseados. La terapia con óxido nítrico inhalado debe mantenerse a 5 ppm hasta que se observe una mejora de la oxigenación en el neonato, de manera que la fracción de oxígeno inhalado se reduzca por debajo del 60 % (FiO2 < 0,60). Puede continuarse con el tratamiento hasta 96 horas o hasta que se resuelva la desaturación de oxígeno y el paciente esté listo para la retirada gradual del tratamiento con Neophyr. La duración del tratamiento debe limitarse al período más breve posible. Aunque la duración es variable, habitualmente es inferior a 4 días. Si no se produjese una respuesta al óxido nítrico inhalado, consulte la sección 4.4 Retirada gradual Se intentará retirar gradualmente el tratamiento con Neophyr una vez disminuya sustancialmente la ventilación asistida o después de 96 horas de tratamiento. Una vez que se haya decidido interrumpir la terapia con óxido nítrico inhalado, debe reducirse la dosis a 1 ppm durante 30 minutos a una hora. Si no se produjese ningún cambio en la oxigenación durante la administración de Neophyr a 1 ppm, deberá incrementarse el FiO2 un 10 %, deberá interrumpirse la terapia con Neophyr y se deberá supervisar atentamente a los neonatos por si presentaran signos de hipoxemia. Si la oxigenación se reduce >20 %, deberá reanudarse la terapia con Neophyr a 5 ppm y considerarse su interrupción al cabo de 12-24 horas. Cuando no se les pueda retirar el tratamiento con Neophyr a los 4 días, los neonatos serán objeto de un estudio diagnóstico intensivo en busca de otras enfermedades. Hipertensión pulmonar asociada a cirugía cardíaca Neophyr debe usarse únicamente tras haberse optimizado el tratamiento conservador. Neophyr debe administrarse bajo estrecha vigilancia de los parámetros hemodinámicos y la oxigenación. Recién nacidos, lactantes y niños pequeños, niños y adolescentes de edades comprendidas entre los 0-17 años La dosis inicial de óxido nítrico inhalado es de 10 ppm (partes por millón) de gas inhalado. La dosis puede incrementarse hasta 20 ppm si la dosis inferior no ha producido efectos clínicos suficientes. Debe administrarse la dosis más baja que resulte eficaz, debiendo reducirse gradualmente a 5 ppm siempre que la tensión arterial pulmonar y la oxigenación arterial sistémica sigan siendo adecuadas con esta dosis inferior. Los datos clínicos que respaldan la dosis sugerida para el intervalo de edad de 12 a 17 años son limitados. Adultos La dosis inicial de óxido nítrico inhalado es de 20 ppm (partes por millón) de gas inhalado. La dosis puede incrementarse hasta 40 ppm si la dosis inferior no ha producido efectos clínicos suficientes. Debe administrarse la dosis más baja que resulte eficaz, debiendo reducirse gradualmente a 5 ppm siempre que la tensión arterial pulmonar y la oxigenación arterial sistémica sigan siendo adecuadas con esta dosis inferior. Los efectos del óxido nítrico inhalado son rápidos, y a los 5-20 minutos ya se observa una reducción de la tensión arterial pulmonar y una mejora de la oxigenación. En el caso de que la respuesta sea insuficiente, puede valorarse un reajuste de la dosis después de 10 minutos como mínimo. Debe considerarse la interrupción del tratamiento si no se observan de manera clara efectos fisiológicos beneficiosos tras un tratamiento de prueba de 30 minutos. El tratamiento puede iniciarse en cualquier momento del período perioperatorio para reducir la presión pulmonar. En los estudios clínicos, el tratamiento a menudo se inició antes de la separación del bypass cardiopulmonar. El NO inhalado se administró durante períodos de hasta 7 días en la fase perioperatoria, pero el tiempo de tratamiento habitual es de 24-48 horas. Retirada gradual Se intentará retirar gradualmente el tratamiento con Neophyr tan pronto como se hayan estabilizado los parámetros hemodinámicos, la ventilación asistida y el soporte inotrópico. La retirada de la terapia con óxido nítrico inhalado debe realizarse de manera gradual. La dosis debe reducirse poco a poco a 1 ppm durante 30 minutos, vigilando atentamente la tensión sistémica y central para después realizar la desconexión. La retirada gradual debe intentarse al menos cada 12 horas cuando el paciente esté estable con una dosis baja de Neophyr. Una reducción demasiado rápida de la terapia con óxido nítrico inhalado conlleva el riesgo de un efecto rebote con el consecuente aumento de la presión arterial pulmonar y la posterior inestabilidad circulatoria. Información adicional sobre poblaciones especiales No se ha podido recabar información relevante a efectos de recomendaciones de ajuste de la posología en poblaciones especiales tales como sujetos con daños renales/hepáticos o geriátricos. Por tanto, se recomienda extremar la precaución con estas poblaciones. Dado que aún no se ha determinado la seguridad y eficacia del óxido nítrico inhalado en bebés prematuros de menos de 34 semanas de gestación, no se puede hacer ninguna recomendación ni posología. Forma de administración Para uso por inhalación. Las modalidades de administración de Neophyr pueden modificar el perfil de toxicidad del medicamento. Deben seguirse las recomendaciones de administración. El óxido nítrico se administra normalmente a los pacientes por inhalación mediante ventilación mecánica tras haberse diluido con una mezcla de oxígeno/aire usando un dispositivo de óxido nítrico que haya sido homologado para uso clínico con arreglo a la normativa de la Unión Europea (marcado CE). Está contraindicada la administración endotraqueal directa sin dilución debido al riesgo de lesión local de la membrana mucosa al entrar en contacto con el gas. El NO debe mezclarse correctamente con los demás gases en el circuito del ventilador. Se aconseja asegurarse de que el tiempo de contacto entre el óxido nítrico y el oxígeno dentro del circuito inspiratorio sea lo más breve posible, con el fin de limitar el riesgo de que se formen derivados de la oxidación tóxicos en el gas inhalado. El sistema de administración debe suministrar una concentración constante de Neophyr inhalado, independientemente del equipo y de la modalidad de ventilación que se utilice. Con el fin de evitar errores de posología, debe regularse continuamente la concentración de Neophyr inhalada en la rama inhalatoria del circuito cerca del paciente, y cerca de la punta del tubo endotraqueal. La concentración de dióxido de nitrógeno (NO2) y FiO2 también debe regularse en el mismo lugar empleando un dispositivo de monitorización calibrado y homologado por la UE. La concentración de NO2 en la mezcla inhalada debe ser lo más baja posible. Si la concentración de NO2 supera 1 ppm, deberá reducirse la dosis de Neophyr y/o FiO2, habiendo descartado cualquier posible funcionamiento incorrecto del sistema de administración. Para la seguridad del paciente, deben configurarse alarmas pertinentes para Neophyr (NO± 2 ppm de la dosis prescrita), NO2 (máximo 1 ppm) y FiO2 (± 0,05: la fracción de oxígeno inhalado no debe variar en más del 5 %). Si se produjese un cambio inesperado en la concentración de Neophyr, deben consultarse las instrucciones de uso del dispositivo de administración. Se debe monitorizar la presión de la bala de gas de Neophyr para permitir un cambio de la bala de gas sin tener que interrumpir ni modificar el tratamiento. También debe disponerse de balas de repuesto para permitir realizar los cambios en el momento adecuado. Debe haber un sistema de seguridad para el dispositivo de administración, ya sea como dispositivo externo o como elemento integrado. Deben seguirse las instrucciones de uso del dispositivo. La terapia con Neophyr debe estar disponible para la ventilación mecánica y manual, durante el transporte del paciente y durante las operaciones de reanimación. El médico debe tener un sistema de administración de óxido nítrico de reserva. Monitorización de la formación de dióxido de nitrógeno El dióxido de nitrógeno (NO2) se forma rápidamente en mezclas de gases que contienen óxido nítrico y O2. Al contacto con el oxígeno, el óxido nítrico producirá dióxido de nitrógeno (NO2) en cantidades variables en función de las concentraciones de NO y O2. El NO2 es un gas tóxico que puede provocar una reacción inflamatoria en el aparato respiratorio; por este motivo, debe supervisarse atentamente su producción. Inmediatamente antes de empezar el tratamiento en cada paciente, es necesario aplicar los procedimientos adecuados para purgar el sistema de NO2. La concentración de NO2 debe mantenerse lo más baja posible (por debajo de 0,5 ppm). Si el nivel de NO2 es > 0,5 ppm, debe revisarse el sistema de administración de acuerdo con las instrucciones de uso del dispositivo. Monitorización de la formación de metahemoglobina (MetHb) Tras su inhalación, los compuestos finales del óxido nítrico que lleguen a la circulación sistémica serán principalmente metahemoglobina y nitrato. El nitrato se excreta fundamentalmente a través del sistema urinario y la metahemoglobina se reduce mediante la metahemoglobina reductasa. Los recién nacidos y bebés presentan niveles reducidos de actividad de la MetHb reductasa en comparación con los adultos, por lo que deben supervisarse las concentraciones de metahemoglobina en la sangre. El nivel de MetHb debe medirse en el plazo de 1 hora desde el inicio de la terapia con Neophyr mediante un analizador que distinga correctamente la hemoglobina fetal de la MetHb. Si la MetHb es > 2,5 %, deberá reducirse la dosis de Neophyr y considerarse la necesidad de administrar agentes reductores tales como azul de metileno. Aunque no es frecuente que se produzcan aumentos considerables del nivel de MetHb, si el primer nivel es bajo, es aconsejable repetir las mediciones del nivel de MetHb cada 12-24 horas a partir de entonces. En adultos sometidos a cirugía cardíaca, debe medirse el nivel de metahemoglobina en el plazo de una hora desde el comienzo de la terapia con Neophyr. Si la fracción de metahemoglobina aumenta hasta un nivel que pueda comprometer el correcto suministro de oxígeno, se deberá reducir la dosis de Neophyr y considerar la administración de medicamentos reductores tales como el azul de metileno. Límites de exposición para el personal del hospital La legislación en materia laboral establece los límites máximos de exposición (exposición media) del personal hospitalario al óxido nítrico y al dióxido de nitrógeno. Es obligatorio llevar a cabo una monitorización de los niveles atmosféricos de NO2 de acuerdo con las normas nacionales de seguridad. Formación acerca del sistema de administración El personal hospitalario debería recibir formación conforme a las instrucciones de uso del dispositivo de administración.

4.3 Contraindicaciones

Neonatos con una dependencia diagnosticada de la derivación derecha-izquierda del flujo sanguíneo, o con una derivación izquierda-derecha del flujo sanguíneo significativa. Pacientes con deficiencia congénita o adquirida de metahemoglobina reductasa (MetHb reductasa) o glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD). Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.5 Interacción con otros medicamentos

No se han realizado estudios de interacciones. En base a los datos disponibles, no puede excluirse la existencia de interacciones clínicamente significativas con otros medicamentos empleados en el tratamiento de la insuficiencia respiratoria hipóxica. Oxígeno: En presencia de oxígeno, el óxido nítrico se oxida rápidamente formando derivados que son tóxicos para el epitelio bronquiolar y la membrana alveolo-capilar. El dióxido de nitrógeno (NO2) es el principal compuesto que se forma y puede provocar inflamación y daño en las vías respiratorias. También se dispone de datos sobre la aplicación en animales que sugieren una mayor susceptibilidad a las infecciones de las vías respiratorias tras la exposición a niveles bajos de NO2. Durante el tratamiento con óxido nítrico, la concentración de NO2 debe ser < 0,5 ppm en un intervalo de dosis de < 20 ppm de óxido nítrico. Si, en cualquier momento, la concentración de NO2 superase 1 ppm, deberá reducirse inmediatamente la dosis de óxido nítrico. Consulte la información sobre la monitorización del NO2 en la sección 4.2. Donantes de NO: Los compuestos donantes de óxido nítrico —entre ellos, el nitroprusiato de sodio y la nitroglicerina— pueden ejercer un efecto aditivo con Neophyr respecto al riesgo de desarrollar metahemoglobinemia. Inductores de la metahemoglobina: Existe un mayor riesgo de desarrollar metahemoglobinemia si se administran medicamentos que aumentan las concentraciones de metahemoglobina junto con óxido nítrico (por ej. alquil nitratos, sulfonamidas y prilocaína). Por consiguiente, los medicamentos que aumentan la metahemoglobina deben usarse con precaución durante la terapia con óxido nítrico inhalado. La prilocaína puede causar metahemoglobinemia independientemente de si se administra por vía oral, parenteral o tópica. Se deben extremar las precauciones si se administra Neophyr al mismo tiempo que otros medicamentos que contengan prilocaína. Se han notificado efectos sinérgicos con la administración de vasoconstrictores (almitrina, fenilefrina), prostaciclina e inhibidores de fosfodiesterasa, sin un aumento de los efectos adversos. El óxido nítrico inhalado se ha usado simultáneamente con tolazolina, dopamina, dobutamina, esteroides, surfactantes y ventilación de alta frecuencia, sin observarse interacciones entre medicamentos. Estudios experimentales sugieren que el óxido nítrico y el dióxido de nitrógeno pueden presentar una reacción química con los surfactantes y sus proteínas sin consecuencias clínicas demostradas. El uso combinado con otros vasodilatadores (por ej. sildenafilo) no ha sido estudiado en profundidad. La información disponible sugiere la existencia de efectos aditivos sobre la circulación central, la presión arterial pulmonar y la función ventricular derecha. El óxido nítrico inhalado debe combinarse con precaución con otros vasodilatadores que actúen a través de los sistemas GMPc o AMPc. Aunque no se han llevado a cabo estudios controlados, no se han observado interacciones con alimentos en ensayos clínicos realizados en pacientes con una administración ambulatoria prolongada.