Tenkasi 400 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

Cada vial contiene difosfato de oritavancina equivalente a 400 mg de oritavancina.

Tras la reconstitución, 1 ml de la solución contiene 10 mg de oritavancina.

Tras la disolución, 1 ml de la solución para perfusión contiene 1,2 mg de oritavancina.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Polvo para concentrado para solución para perfusión (polvo para concentrado).

Polvo de color blanco a blanquecino.

Tenkasi está indicado para el tratamiento de las infecciones bacterianas agudas de la piel y tejidos blandos de la piel (ABSSSI por sus siglas en inglés) en adultos y en pacientes pediátricos a partir de 3 meses de edad (ver secciones 4.2, 4.4 y 5.1).

Se deben tener en cuenta las recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de los agentes antibacterianos.

Posología

Adultos

1.200 mg administrados como una dosis única mediante perfusión intravenosa durante 3 horas.

Pacientes pediátricos de entre 3 meses y <18 años de edad.

15 mg/kg administrados como dosis única mediante perfusión intravenosa durante 3 horas (máximo 1 200 mg).

Consultar la Tabla 1 para ver el ejemplo correspondiente y la sección 6.6 para obtener más información.

Tabla 1: Dosis de oritavancina de 15 mg/kg de peso corporal: perfusión de 3 horas (concentración de 1,2 mg/ml)

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada (≥65 años)

No se requiere un ajuste de la dosis en pacientes ≥65 años (ver sección 5.2).

Insuficiencia renal

No se requiere un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (ver sección 5.2). No se ha evaluado la farmacocinética de oritavancina en pacientes con insuficiencia renal grave. Oritavancina no se elimina de la sangre por procedimientos de hemodiálisis.

Insuficiencia hepática
No se requiere un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (clasificación B de Child-Pugh) (ver sección 5.2). No se ha evaluado la farmacocinética de oritavancina en pacientes con insuficiencia hepática grave (clasificación C de Child-Pugh), sin embargo, en base a parámetros farmacocinéticos, no se espera que la insuficiencia hepática grave tenga un impacto en la exposición a oritavancina. Por lo tanto, no se requiere un ajuste de dosis, aunque se debe tener precaución al prescribir oritavancina a pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C).

Población pediátrica

No se ha establecido aún la seguridad y eficacia de oritavancina en pacientes pediátricos menores de 3 meses de edad.

Forma de administración

Vía intravenosa.

Perfusión intravenosa durante 3 horas (ver sección 6.6).

Para consultar las instrucciones de reconstitución y dilución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

El uso de heparina sódica no fraccionada por vía intravenosa está contraindicado durante 120 horas (5 días) tras la administración de oritavancina ya que los resultados de las pruebas del tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) se pueden mantener falsamente elevados  hasta 120 horas tras la administración de oritavancina (ver las secciones 4.4 y 4.5).

Reacciones de hipersensibilidad

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad graves, incluyendo reacciones anafilácticas y shock anafiláctico con el uso de oritavancina. Si se produce una reacción de hipersensibilidad aguda durante la perfusión de oritavancina, se debe interrumpir la administración del medicamento inmediatamente y tomar medidas de apoyo adecuadas.

No se dispone de datos sobre la reactividad cruzada entre oritavancina y otros glucopéptidos, incluida vancomicina. Antes de utilizar oritavancina, es importante indagar sobre las reacciones de hipersensibilidad previas a los glucopéptidos (p. ej., vancomicina, telavancina). Debido a la posibilidad de hipersensibilidad cruzada, se debe vigilar estrechamente a cualquier paciente con antecedentes de hipersensibilidad a los glucopéptidos durante y después de la perfusión.

Reacciones relacionadas con la perfusión

Oritavancina se administra mediante perfusión intravenosa durante 3 horas para minimizar el riesgo de reacciones relacionadas con la perfusión. Las perfusiones intravenosas de oritavancina pueden producir reacciones como enrojecimiento de la parte superior del cuerpo, urticaria, prurito y/o erupción. Se han observado reacciones relacionadas con la perfusión de oritavancina caracterizadas por dolor torácico, malestar en el pecho, escalofríos, temblores, dolor de espalda, dolor de cuello, disnea, hipoxia, dolor abdominal y fiebre, incluso después de la administración de más de una dosis de oritavancina durante un solo ciclo de terapia. Si se producen reacciones, interrumpir o ralentizar la perfusión puede hacer que cesen estos síntomas (ver sección 4.8).

Necesidad de antibacterianos adicionales

Oritavancina tiene actividad únicamente frente a los bacterias gram-positivas (ver sección 5.1). En las infecciones mixtas en las que se sospecha la presencia de bacterias gram-negativas y/o ciertos tipos de bacterias anaerobias, oritavancina se debe administrar junto con antibacterianos adecuados.

Uso concomitante de warfarina

Se ha demostrado que oritavancina prolonga artificialmente el tiempo de protrombina (TP) y el cociente internacional normalizado (INR) durante un periodo de hasta 12 horas, lo que implica que el control del efecto anticoagulante de warfarina no es de fiar durante un periodo de hasta 12 horas tras una dosis de oritavancina.

Interferencia en los resultados de las pruebas de coagulación

Se ha demostrado que oritavancina interfiere con algunas pruebas de coagulación de laboratorio (ver las secciones 4.3 y 4.5). Las concentraciones de oritavancina que se encuentran en la sangre de los pacientes tras la administración de una dosis única han demostrado prolongar de forma artificial:

• el TTPa durante un periodo de hasta 120 horas,
• el TP y el INR durante un periodo de hasta 12 horas,
• el tiempo de coagulación activada (TCA) por un periodo de hasta 24 horas,
• el tiempo de coagulación con sílice (SCT) por un periodo de hasta 18 horas, y
• el tiempo de veneno de víbora de Russell diluido (dRVVT) por un periodo de hasta 72 horas.

Estos efectos son consecuencia de la unión de oritavancina a los reactivos fosfolipídicos que activan la coagulación en las pruebas de laboratorio de coagulación de uso rutinario, unión que evita la acción de los mismos. En los pacientes que requieran un control del TTPa en el plazo de 120 horas de la administración de oritavancina, se puede contemplar el uso de una prueba de coagulación no basada en fosfolípidos, como por ejemplo un ensayo de Factor Xa (cromogénico), o un anticoagulante alternativo que no requiera el control del TTPa.

El ensayo de Factor Xa cromogénico, el ensayo de tiempo de trombina (TT) y los ensayos utilizados para el diagnóstico de la trombocitopenia inducida por heparina (TIH) no se ven afectados por oritavancina. In vitro, oritavancina 46,6 μg/ml no afectó un ensayo de resistencia a la proteína C activada (RPCa), lo que sugiere una baja probabilidad de que oritavancina vaya a interferir con esta prueba. Sin embargo, la RPCa es un estudio basado en fosfolípidos, y no puede descartarse que las concentraciones más elevadas de oritavancina que se pueden producir durante el uso clínico pudieran interferir con esta prueba.

No se observó ningún efecto de oritavancina sobre el sistema de coagulación in vivo en los estudios preclínicos y clínicos.

Diarrea asociada a Clostridioides difficile

Se han notificado casos de colitis asociada a agentes antibacterianos y colitis seudomembranosa con oritavancina y la gravedad de la colitis puede ser una diarrea leve o potencialmente mortal. Por lo tanto, es importante considerar este diagnóstico en pacientes que presenten diarrea tras la administración de oritavancina (ver sección 4.8). En dicha circunstancia, se debe contemplar el uso de medidas de apoyo junto con la administración de un tratamiento específico para Clostridioides difficile.

Sobreinfección

El uso de medicamentos antibacterianos puede aumentar el riesgo de un crecimiento excesivo de microorganismos no sensibles. En caso de sobreinfección, se deben tomar las medidas adecuadas.

Osteomielitis

En los ensayos de fase III de infecciones bacterianas agudas de piel y estructuras cutáneas, se notificaron más casos de osteomielitis en el grupo tratado con oritavancina que en el grupo tratado con vancomicina (ver sección 4.8). Se debe vigilar a los pacientes por si presentan signos y síntomas de osteomielitis tras la administración de oritavancina. En caso de sospecha o diagnóstico de osteomielitis, se debe iniciar un tratamiento antibacteriano alternativo apropiado.

Absceso

En los ensayos clínicos de fase III, se notificó un número ligeramente mayor de casos de abscesos de nueva aparición en el grupo tratado con oritavancina que en el grupo tratado con vancomicina (4,6 % frente a 3,4 %, respectivamente) (ver sección 4.8). En caso de producirse abscesos de nueva aparición, se deben tomar las medidas oportunas.

Limitaciones de los datos clínicos

En los dos ensayos principales de infecciones bacterianas agudas de piel y estructuras cutáneas, los tipos de infecciones tratadas se limitaron únicamente a celulitis, abscesos e infecciones de la herida. No se han estudiado otros tipos de infecciones. La experiencia de estudios clínicos en pacientes con bacteriemia, enfermedad vascular periférica o neutropenia, en pacientes inmunodeprimidos, en pacientes >65 años y en infecciones por S. pyogenes es limitada.

Sustancias metabolizadas por el citocromo P450

Se realizó un estudio de detección de interacción medicamentosa en voluntarios sanos (n=16) que evaluó la administración concomitante de una dosis única de 1.200 mg de oritavancina con sustratos sonda de diversas enzimas CYP450. Oritavancina demostró ser un inhibidor débil no específico de diversas isoformas de CYP (CYP2C9 y CYP2C19) y un inductor débil de diversas isoformas de CYP (CYP3A4 y CYP2D6).

Se debe tener precaución al administrar oritavancina junto con medicamentos con un margen terapéutico estrecho que se metabolizan predominantemente por una de las enzimas CYP450 afectadas (p. ej., warfarina), ya que la administración simultánea puede aumentar (p. ej, en el caso de los sustratos de CYP2C9) o reducir (p. ej., en el caso de los sustratos de CYP2D6) las concentraciones del medicamento con un margen terapéutico estrecho. Se debe vigilar estrechamente a los pacientes por si presentan signos de toxicidad o falta de eficacia si han recibido oritavancina mientras reciben un compuesto potencialmente afectado (p. ej., se debe vigilar a los pacientes por si presentan hemorragia si reciben de forma simultánea oritavancina y warfarina) (ver sección 4.4). Se llevó a cabo un estudio en 36 sujetos sanos para evaluar el efecto de interacción farmacológica de una dosis única de 1.200 mg de oritavancina sobre la farmacocinética de la S-warfarina tras una dosis única. Se evaluó la farmacocinética de la S-warfarina tras una única dosis de 25 mg de warfarina administrada sola, o administrada al inicio, 24 o 72 horas después de una dosis única de 1.200 mg de oritavancina. Los resultados no indicaron ningún efecto de oritavancina sobre el AUC y la C max de la S-warfarina.

Interacciones entre el medicamento y las pruebas de laboratorio (ver las secciones 4.3 y 4.4)

Oritavancina se une a los reactivos fosfolipídicos que activan la coagulación en las pruebas de laboratorio de coagulación de uso rutinario, unión que evita la acción de los mismos. Las concentraciones de oritavancina que se alcanzan en la sangre tras dosis de 1.200 mg pueden producir resultados falsamente elevados de ciertas pruebas de laboratorio (ver la Tabla 2).

Tabla 2: Pruebas de coagulación afectadas por oritavancina

Embarazo

No hay datos o éstos son limitados relativos al uso de oritavancina en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de oritavancina durante el embarazo a menos que el posible beneficio justifique el posible riesgo para el feto.

Lactancia

Los datos farmacodinámicos/toxicológicos disponibles en animales muestran que oritavancina se excretan en la leche (ver sección 5.3). Se desconoce si oritavancina/metabolitos se excreta en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños.

Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

Los estudios realizados en animales no han mostrado efectos perjudiciales en términos de fertilidad debido a oritavancina a las concentraciones más altas administradas; sin embargo, no hay datos sobre los efectos de oritavancina sobre la fertilidad humana.

La influencia de Tenkasi sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Se puede presentar mareos que pueden afectar a la capacidad para conducir y utilizar máquinas (ver sección 4.8).

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia (≥5 %) fueron: náuseas, reacciones de hipersensibilidad, reacciones en el lugar de perfusión y cefalea. La reacción adversa grave notificada con mayor frecuencia fue celulitis (1,1 %). Los motivos de interrupción del tratamiento más frecuentes fueron celulitis (0,4 %) y osteomielitis (0,3 %). La tasa de notificación de reacciones adversas fue mayor en las mujeres que en los hombres.

Tabla de reacciones adversas

En la siguiente tabla se enumeran las reacciones adversas con oritavancina de los ensayos clínicos agrupados de fase III de infecciones bacterianas agudas de piel y estructuras cutáneas, con dosis únicas de oritavancina, según la clasificación por órganos y sistemas.

Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 3:              Frecuencia de las reacciones adversas de acuerdo con el sistema de clasificación de órganos

* Estas reacciones pueden estar relacionadas con la perfusión (véase la sección 4.4)

Población pediátrica

La evaluación de la seguridad en pacientes pediátricos se basa en los datos de un ensayo en el que 38 pacientes de edades comprendidas entre los 3 meses y los 18 años con sospecha o confirmación de infección bacteriana por bacterias gram-positivas, recibieron Tenkasi. En general, el perfil de seguridad en estos 38 pacientes fue similar al observado en la población adulta. Las siguientes reacciones adversas no recogidas en la Tabla 3 para pacientes adultos se han observado en no más de 1 paciente pediátrico: irritabilidad, prolongación del intervalo QT del electrocardiograma (transitoria, asintomática y no asociada a otras anomalías del ECG), colitis por Clostridioides difficile (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

En el programa clínico de 3.017 sujetos tratados con oritavancina no se produjo ningún caso de sobredosis accidental con oritavancina.

Oritavancina no se elimina de la sangre por procedimientos de hemodiálisis. En caso de sobredosis, se deben tomar medidas de apoyo.

Grupo farmacoterapéutico: Antibacterianos de uso sistémico, glucopéptidos antibacterianos, código ATC: J01XA05

Mecanismo de acción

Oritavancina tiene tres mecanismos de acción: (i) inhibición de la etapa de transglucosilación (polimerización) de la biosíntesis de la pared celular al unirse al péptido madre de los precursores peptidoglucanos; (ii) inhibición de la etapa de transpeptidación (enlazamiento cruzado) de la biosíntesis de la pared celular al unirse a los segmentos de formación de puentes peptídicos de la pared celular; y (iii) ruptura de la integridad de la membrana bacteriana, que da lugar a la despolarización, la permeabilización y la muerte celular rápida.

Resistencia

Los organismos gram-negativos son intrínsecamente resistentes a todos los glucopéptidos, incluida oritavancina.

So observó resistencia a oritavancina in vitro en aislados de Staphylococcus aureus resistentes a vancomicina. No se conoce ninguna resistencia cruzada entre oritavancina y las clases de antibióticos no glucopéptidos.

Oritavancina presenta una actividad in vitro reducida frente a ciertos organismos grampositivos de los géneros Lactobacillus, Leuconostoc. y Pediococcus que son intrínsecamente resistentes a los glucopéptidos.

Puntos de corte de las pruebas de sensibilidad

A continuación se presentan los puntos de corte para la concentración inhibidora mínima (CIM) establecidos por el Comité Europeo de Evaluación de la Sensibilidad Antimicrobiana (EUCAST):

Tabla 4:              Criterios de interpretación de la sensibilidad a oritavancina

S=Sensible, R=Resistente

Relación(es) farmacocinética(s)/farmacodinámica(s)

Se ha demostrado que la relación entre el área bajo la curva de concentración y tiempo (AUC) y la concentración inhibidora mínima (CIM) de oritavancina para el organismo infeccioso es el parámetro que mejor se correlaciona con la eficacia.

Eficacia clínica frente a patógenos específicos

En estudios clínicos se ha demostrado la eficacia frente a los siguientes patógenos que fueron sensibles a oritavancina in vitro.

Microorganismos gram-positivos:

• Staphylococcus aureus
• Streptococcus pyogenes
• Streptococcus agalactiae
• Streptococcus dysgalactiae
• Estreptococos del grupo anginosus (incluye S. anginosus, S. intermedius y S. constellatus)

Actividad antibacteriana frente a otros patógenos relevantes

No se ha establecido la eficacia clínica frente a los siguientes patógenos, aunque los estudios in vitro sugieren que serían susceptibles a oritavancina en ausencia de mecanismos de resistencia adquiridos:

??              Estreptococos beta hemolíticos del grupo G

??              Clostridium perfringens

??              Peptostreptococcus spp.

Población pediátrica

Tenkasi se ha evaluado en pacientes pediátricos con ABSSSI en un ensayo de fase I abierto multicéntrico en el que participaron 38 pacientes de edades comprendidas entre 3 meses y menos de 18 años a los que se administró oritavancina. El objetivo fue evaluar la farmacocinética, la seguridad y la tolerabilidad de una perfusión intravenosa (IV) de oritavancina en pacientes con sospecha o confirmación de una infección bacteriana gram-positiva, para la que están recibiendo tratamiento antibiótico estándar o en pacientes que reciben profilaxis antibiótica perioperatoria. La variable primaria es el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC); las variables secundarias incluyen la evaluación de la seguridad y otros parámetros farmacocinéticos.

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con oritavancina en población pediátrica de 0 a <3 meses de edad en el tratamiento de infecciones bacterianas agudas de la piel y estructuras cutáneas (ver sección 4.2 para información sobre el uso en población pediátrica).

Oritavancina presenta una farmacocinética lineal con dosis de hasta 1.200 mg. La concentración máxima (Cmáx) media (CV %) de oritavancina y el AUC0-∞ en pacientes con infecciones bacterianas agudas de piel y estructuras cutáneas que recibieron una dosis única de 1.200 mg son de 138 μg/ml (23) y 2800 μg•h/ml (28,6), respectivamente.

Distribución

La unión de oritavancina a proteínas plasmáticas humanas es aproximadamente del 85 %. Según un análisis farmacocinético poblacional, se estima que el volumen de distribución total medio de la población es aproximadamente de 87,6 l, lo que indica que oritavancina se distribuye extensamente en los tejidos.

Las exposiciones (AUC0-24) de oritavancina en el líquido de las ampollas cutáneas fueron del 20 % de las observadas en el plasma tras una dosis única de 800 mg en sujetos sanos.

Biotransformación

No se observaron metabolitos en el plasma o en la bilis de perros y ratas tratados con oritavancina, respectivamente. Además, los estudios con microsomas hepáticos humanos in vitro indicaron que oritavancina no se metaboliza.

Eliminación

No se ha realizado ningún estudio de equilibrio de masas en seres humanos. En los seres humanos, menos del 1 % al 5 % de la dosis se recuperó en forma de medicamento original en las heces y la orina, respectivamente, tras 2 semanas de recogida, lo que indica que oritavancina se excreta lentamente sin alterar.

La semivida plasmática media de eliminación terminal de oritavancina es de 245 horas (CV del 14,9 %) en función de un análisis farmacocinético poblacional de pacientes con infecciones bacterianas agudas de piel y estructuras cutáneas que recibieron una dosis única de 1.200 mg. Se estima que el aclaramiento total medio de la población es de 0,445 l/h (CV del 27,2 %).

En un análisis farmacocinético poblacional, se identificó una relación entre la altura y el aclaramiento, en la que el aclaramiento aumentaba al aumentar la altura. No es necesario un ajuste de la dosis en función de la altura.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

Se evaluó la farmacocinética de oritavancina en los estudios de fase III de infecciones bacterianas agudas de piel y estructuras cutáneas con dosis únicas en pacientes con función renal normal, CrCL ≥90 ml/min (n=213), insuficiencia renal leve, CrCL 60-89 ml/min (n=59), insuficiencia renal moderada, CrCL 30-59 ml/min (n=22) e insuficiencia renal grave, CrCL <30 ml/min (n=3). El análisis farmacocinético poblacional indicó que la insuficiencia renal no tenía ningún efecto clínicamente relevante en la exposición de oritavancina. No se han realizado estudios específicos en pacientes de diálisis.

No es necesario un ajuste de la dosis de oritavancina en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. No se ha evaluado la farmacocinética de oritavancina en pacientes con insuficiencia renal grave.

Insuficiencia hepática

Se evaluó la farmacocinética de oritavancina en un estudio de sujetos con insuficiencia hepática moderada (clasificación B de Child-Pugh, n=20) y se comparó con la de sujetos sanos (n=20) emparejados por sexo, edad y peso. No se produjeron cambios relevantes en la farmacocinética de oritavancina en sujetos con insuficiencia hepática moderada.

No es necesario u ajuste de la dosis de oritavancina en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. No se ha evaluado la farmacocinética de oritavancina en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Efectos de la edad, el peso, el sexo y la raza

El análisis FC poblacional de los estudios de fase III con dosis únicas en pacientes con infecciones bacterianas agudas de piel y estructuras cutáneas indicó que el sexo, la edad, el peso o la raza no tenían ningún efecto clínicamente relevante en la exposición de oritavancina. No está justificado un ajuste de la dosis en estas subpoblaciones.

Población pediátrica

El análisis farmacocinético poblacional compartimental mostró que una dosis de 15 mg/kg produjo un modelo medio derivado del AUC0-72 que se situó dentro del intervalo objetivo para adultos (965 - 2095 μg-h/ml) para todos los grupos pediátricos simulados desde 3 meses hasta <18 años (ver tabla 5).

Tabla 5: Parámetros farmacocinéticos de oritavancina derivados del modelo [media (SD)] para población pediátrica y adultos mediante análisis farmacocinético poblacional.

El efecto adverso principal de la administración de oritavancina a ratas y perros fue una acumulación de gránulos eosinofílicos relacionada con la dosis en los macrófagos tisulares incluidos los hepatocitos, las células epiteliales corticales renales, las células suprarrenales y los macrófagos del sistema reticuloendotelial. Los gránulos eosinofílicos no aparecieron tras la administración de una dosis única y no afectaron significativamente a la función innata de los macrófagos in vitro a los niveles intracelulares previstos con una dosis única de 1.200 mg.

Se observaron aumentos moderados y relacionados con la dosis en las enzimas hepáticas (alanina-aminotransferasa y aspartato-aminotransferasa) en ratas y perros y se demostró que eran reversibles al interrumpir el tratamiento. Hubo cambios bioquímicos asociados a la función renal, que incluyeron reducciones de la gravedad específica y el pH de la orina, aumentos ligeros del nitrógeno ureico en sangre y aumentos esporádicos de la creatinina, tanto en ratas como en perros tras dos semanas de tratamiento. Se observó hematopoyesis extramedular en el bazo de las ratas. Este hallazgo histopatológico se correlacionó con un agrandamiento y un aumento del peso del bazo. La exposición en ratas al nivel de dosis sin efecto adverso observado (NOAEL) fue menor o solo ligeramente mayor que la exposición en seres humanos en función del AUC.

Se produjeron reacciones a la perfusión de tipo histamínico inmediatamente después o poco después de la administración de oritavancina tanto en las ratas como en los perros. En los estudios de dosis únicas, estas reacciones se asociaron a mortalidad con dosis más bajas en las ratas machos que en las hembras; sin embargo, no se observaron las mismas diferencias relacionadas con el sexo en otras especies. Los estudios en ratas y perros recién nacidos durante 30 días mostraron los mismos efectos tisulares que los observados en animales adultos, incluida la sensibilidad a las reacciones a la perfusión de tipo histamínico mediadas por oritavancina. Se observó mortalidad en las ratas recién nacidas con niveles de dosis ligeramente inferiores a la dosis de los adultos.

Una serie de pruebas in vitro e in vivo estándar del potencial genotóxico no reveló ningún hallazgo clínicamente relevante. No se han realizado estudios en animales de por vida para evaluar el potencial carcinogénico de oritavancina.

Al administrar dosis intravenosas de hasta 30 mg/kg, oritavancina no afectó a la fertilidad ni al rendimiento reproductor de las ratas macho y hembra. Los estudios en ratas y conejos preñadas no indican ningún efecto nocivo directo ni indirecto con respecto al embarazo, al desarrollo embrionario/fetal, al parto o al desarrollo posnatal. No hubo indicios de que oritavancina traspasara la placenta de las ratas preñadas. La exposición en las ratas al NOAEL fue menor o solo ligeramente mayor que la exposición en seres humanos en función del AUC.

Tras una perfusión intravenosa única en ratas en periodo de lactancia, [14C]oritavancina radiomarcada se excretó en la leche y fue absorbida por las crías lactantes.

Manitol

Ácido fosfórico (para ajustar el pH)

No se debe utilizar solución de cloruro sódico para la dilución, ya que es incompatible con oritavancina y puede producir la precipitación del medicamento. Por lo tanto, no se deben añadir otras sustancias, aditivos u otros medicamentos mezclados con solución de cloruro sódico por vía intravenosa a los viales de oritavancina de un solo uso ni deben perfundirse simultáneamente por la misma vía intravenosa ni por un puerto intravenoso común. Además, los medicamentos formulados con un pH base o neutro pueden ser incompatibles con oritavancina (ver sección 6.6).

4 años

Tras la reconstitución

La solución reconstituida se debe diluir más en una bolsa de perfusión intravenosa con 50 mg/ml de glucosa (5 %) inmediatamente.

Tras la dilución

La solución diluida debe utilizarse inmediatamente.

Desde un punto de vista microbiológico, el medicamento debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos de conservación y las condiciones antes del uso son responsabilidad del usuario y normalmente no deben superar las 12 horas a una temperatura de 25 °C y 24 horas a una temperatura entre 2 ºC y 8 ºC tras la dilución en una bolsa de perfusión intravenosa con glucosa al 5 %, a menos que la reconstitución y la dilución hayan tenido lugar en condiciones asépticas controladas y validadas.

No conservar a temperatura superior a 25°C.

Para las condiciones de conservación tras la reconstitución y dilución del medicamento, ver sección 6.3.

Vial de vidrio de tipo 1 de un solo uso de 50 ml con un tapón de caucho y cápsula de aluminio de cierre extraíble.

Una caja contiene 3 viales individuales.

Únicamente para un solo uso. Tenkasi se debe preparar utilizando técnicas asépticas en una farmacia.

El polvo debe reconstituirse con agua para preparaciones inyectables y el concentrado resultante debe diluirse en una bolsa de perfusión intravenosa con glucosa al 5 % antes del uso. Tanto la solución reconstituida como la solución para perfusión diluida deben ser transparentes e incoloras o de color amarillo pálido. Los medicamentos parenterales se deben inspeccionar visualmente para detectar la presencia de partículas tras la reconstitución.

Adultos

Reconstitución:

• Se deben añadir 40 ml de agua para preparaciones inyectables utilizando una jeringa estéril para reconstituir cada vial para proporcionar 10 mg/ml de solución por vial.
• A fin de evitar la formación excesiva de espuma, se recomienda añadir el agua para preparaciones inyectables con cuidado, a lo largo de la pared de los viales.
• Se debe mover suavemente cada vial para evitar la formación de espuma y asegurarse de que todo el polvo se haya reconstituido completamente en la solución.

Dilución: se necesitan tres viales reconstituidos para la dilución para la administración de una perfusión intravenosa única de 1200 mg. Para la dilución se debe utilizar únicamente una bolsa intravenosa de glucosa al 5 % (D5W). No se debe utilizar solución de cloruro sódico para la dilución (ver sección 6.2).

Dilución:

• Desechar 120 ml de una bolsa intravenosa de 1000 ml de glucosa al 5 %.
• Extraer 40 ml de cada uno de los tres viales reconstituidos y añadir a una bolsa intravenosa de glucosa al 5 % para que el volumen de la bolsa alcance 1000 ml. Esto proporciona una concentración de oritavancina de 1,2 mg/ml. Para la preparación de la administración se deben utilizar bolsas de PP (polipropileno) o de PVC (cloruro de polivinilo).

Uso en la población pediátrica (de 3 meses a < 18 años de edad)

Calcular la dosis de oritavancina necesaria en función del peso del paciente (una única perfusión de 15 mg/kg administrada por vía intravenosa durante 3 horas).

Determinar el número de viales de oritavancina que se requieren para el paciente (cada vial contiene oritavancina difosfato equivalente a 400 mg de oritavancina).

Reconstitución: 

• Deben añadirse 40 ml de agua para preparaciones inyectables utilizando una jeringa estéril para reconstituir cada vial y obtener una solución de 10 mg/ml por vial.
• • Para evitar una formación excesiva de espuma, se recomienda añadir el agua para preparaciones inyectables con cuidado, a lo largo de las paredes de los viales.

• Cada vial debe agitarse suavemente para evitar la formación de espuma y asegurar que todo el polvo esté completamente reconstituido en la solución.

Dilución: Para la dilución sólo se debe utilizar una bolsa intravenosa de glucosa al 5% (D5W). La solución de cloruro sódico no se debe utilizar para la dilución (ver sección 6.2).

Dilución:

Extraiga el volumen necesario de oritavancina con una jeringa estéril y añádalo a la bolsa intravenosa que contiene D5W estéril (ver el ejemplo correspondiente en la tabla 6). El tamaño de la bolsa intravenosa dependerá del volumen total administrado. Para volúmenes pequeños puede utilizarse una bomba de jeringa.

Tabla 6: 15 mg/kg de Oritavancina: perfusión de 3 horas (Concentración de 1,2 mg/ml)

Cálculos

1) Utilizar el peso real del paciente - REDONDEAR SÓLO HASTA EL NÚMERO ENTERO MÁS CERCANO

2) Dosis: Peso (kg) x 15 mg/kg = ______ mg (Dosis máxima 1200 mg)

3) Volumen total de perfusión: Dosis (mg) ÷1,2 mg/ml = _______ ml

4) Volumen de Oritavancina Reconstituida: Dosis (mg) ÷ 10 =______ ml

5) Volumen de D5W para añadir a la bolsa IV: Volumen total de perfusión (C) - Volumen de Oritavancina reconstituida (D) = _______ ml

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Menarini International Operations Luxembourg S.A.

1, Avenue de la Gare

L-1611, Luxembourg

Luxemburgo

EU/1/15/989/001

Fecha de la primera autorización: 19/03/2015

Fecha de la última renovación: 13/01/2020

07/2021

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.