Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva

información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de

reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

Waylivra 285 mg solución inyectable en jeringa precargada

Cada ml contiene 200 mg de volanesorsén sódico, equivalente a 190 mg de volanesorsén.

 

Cada jeringa precargada de dosis única contiene 285 mg de volanesorsén en 1,5 ml de solución. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

Solución inyectable (inyectable).

Solución transparente, de incolora a color amarillo pálido, con un pH de 8 aproximadamente, y una osmolaridad de 363-485 mOsm/kg.

 

Waylivra está indicado como complemento a la dieta en pacientes adultos con síndrome de

quilomicronemia familiar (SQF) confirmado genéticamente y con riesgo alto de pancreatitis, en

quienes la respuesta a la dieta y al tratamiento de reducción de triglicéridos no ha sido suficiente.

Posología

El tratamiento se debe iniciar y permanecer bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con SQF. Antes de iniciar el tratamiento con Waylivra, se deben descartar o abordar de forma adecuada las causas secundarias de hipertrigliceridemia (p. ej. diabetes no controlada, hipotiroidismo).

 

La dosis inicial recomendada es de 285 mg, 1,5 ml inyectados por vía subcutánea, una vez por semana durante 3 meses. Después de 3 meses, se reducirá la frecuencia de administración a 285 mg cada 2 semanas.

 

Sin embargo, el tratamiento se suspenderá en pacientes con una reducción de la concentración en suero de triglicéridos < 25 % o si dicha concentración no baja de 22,6 mmol/l, tras 3 meses de tratamiento semanal con 285 mg.

 

Tras 6 meses de tratamiento con volanesorsén, se considerará aumentar la frecuencia de administración a 285 mg por semana si la respuesta es insuficiente en lo que respecta a la reducción de los triglicéridos en suero según la evaluación del especialista con experiencia encargado de la supervisión, y siempre que el número de plaquetas esté dentro del intervalo de normal. Si después de 9 meses con la pauta más alta de 285 mg una vez por semana no se logra una reducción adicional significativa de los triglicéridos, se volverá a la pauta de 285 mg cada 2 semanas.

 

Se indicará al paciente que se inyecte siempre el mismo día de la semana, de acuerdo a la frecuencia de administración determinada por el médico.

 

Se indicará al paciente que, si olvida una dosis y se da cuenta en las 48 horas siguientes, se administre la dosis olvidada cuanto antes. Pero si han pasado 48 horas, se prescindirá de la dosis olvidada y se administrará la siguiente cuando esté previsto.

 

Control de las plaquetas y ajustes de dosis

 

Antes de empezar el tratamiento, se debe realizar un recuento de plaquetas. Si el recuento de plaquetas es inferior a 140 × 109/l se debe repetir la medición una semana después, aproximadamente. Si el recuento de plaquetas permanece por debajo de 140 × 109/l en la segunda medición no se iniciará el tratamiento con Waylivra (ver sección 4.3).

 

Tras iniciar el tratamiento, en función de la concentración de plaquetas, los pacientes se deben medir la concentración de plaquetas cada dos semanas como mínimo.

 

El tratamiento y el control se ajustarán a los valores de laboratorio indicados en la tabla 1.

 

Para cualquier paciente en el que la administración se suspenda o interrumpa por trombocitopenia grave, se deben considerar de manera cuidadosa los beneficios y los riesgos de reanudar el tratamiento después de que el recuento de plaquetas haya llegado a ≥100 × 109/l. Para pacientes que interrumpen, se consultará con un hematólogo antes de reanudar el tratamiento.

 

Tabla 1. recomendaciones de seguimiento y tratamiento con Waylivra

Recuento de plaquetas (× 109/l)	Dosis (jeringa precargada con 285 mg)	Frecuencia del control
Normal (≥140)	Dosis inicial: semanal A los 3 meses: cada 2 semanas	Cada 2 semanas
100 a 139	Cada 2 semanas	Semanalmente
75 a 99	Se suspenderá el tratamiento durante ≥4 semanas; se reanudará cuando el recuento de plaquetas sea ≥100 × 109/l	Semanalmente
50 a 74a	Se suspenderá el tratamiento durante ≥4 semanas; se reanudará cuando el recuento de plaquetas sea ≥100 × 109/l	Cada 2-3 días
<50ª, b	Se interrumpe el tratamiento; glucocorticoides recomendados	A diario

a Ver sección 4.4 para recomendaciones sobre el uso de antiagregantes plaquetarios, antiinflamtorios no esteroides (AINE) y anticoagulantes. b Es necesario consultar a un hematólogo para que reconsidere el beneficio/riesgo de seguir administrando volanesorsén.

 

Poblaciones especiales

 

Población de edad avanzada

No es necesario ajustar la dosis inicial para pacientes de edad avanzada. Los datos clínicos son limitados para pacientes de 65 años o mayores (ver las secciones 5.1 y 5.2).

 

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis inicial en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada. No se han establecido la seguridad ni la eficacia de pacientes con insuficiencia renal grave, por lo que estos pacientes se deben observar de cerca.

 

Insuficiencia hepática

No se ha estudiado este medicamento en pacientes con insuficiencia hepática. Este medicamento no se metaboliza vía citocromo P450 en el hígado, por lo que no es probable que se requiera ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática.

 

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de este medicamento en niños ni en adolescentes de menos de 18 años. No se dispone de datos.

 

Forma de administración

 

Este medicamento solo se puede administrar por vía subcutánea. No debe administrarse por vía intramuscular ni intravenosa.

 

Las jeringas precargadas son para un solo uso.

 

Antes de administrar Waylivra se debe realizar a una inspección visual. La solución debe ser transparente de incolora a color amarillo pálido. Si la solución es turbia o presenta partículas visibles no se administrará y se devolverá el medicamento a la farmacia.

 

La primera inyección administrada, por el paciente o por el cuidador, se realizará bajo la supervisión de un profesional sanitario cualificado. Se enseñará al paciente o al cuidador a administrar este medicamento de acuerdo a la información incluida en el prospecto.

 

Antes de administrar la inyección la jeringa precargada debe alcanzar la temperatura ambiente. Se debe sacar de la nevera (entre 2 ºC y 8 °C) al menos 30 minutos antes de utilizarla. No se debe calentar de ninguna otra forma. Es normal ver una burbuja grande. No debe intentar sacarla.

 

Es importante ir rotando las zonas de inyección. Las zonas de inyección son el abdomen, la parte superior del muslo o la parte externa del brazo. Si se inyecta en la parte superior del brazo, debe hacerlo otra persona. No se debe inyectar en la cintura ni en otros puntos en los que la ropa pueda apretar o rozar. Este medicamento no se debe inyectar en tatuajes, lunares, marcas de nacimiento, cardenales, erupciones ni zonas de piel con dolor a la palpación, enrojecida, dura, contusionada, dañadas, quemadas o inflamadas.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

 

Trombocitopenia crónica o sin explicación. No se iniciará el tratamiento en pacientes con trombocitopenia (plaquetas <140 × 109/l).

 

Trombocitopenia

Waylivra se asocia de manera muy frecuente a la reducción en el recuento de plaquetas en pacientes con SQF, lo que puede ocasionar trombocitopenia (ver sección 4.8). Los pacientes con peso bajo (menos de 70 kg) son más propensos a la trombocitopenia durante el tratamiento con este medicamento. Es importante controlar de forma cuidadosa la trombocitopenia durante el tratamiento con este medicamento en pacientes con SQF (ver sección 4.2). En la tabla 1 se detallan las recomendaciones para ajustar la frecuencia de seguimiento y la administración (ver sección 4.2).

 

Si el recuento de plaquetas es < 75 × 109/l se considerará la interrupción del tratamiento con antiagregantes plaquetarios, AINE y anticoagulantes. Si el recuento de plaquetas es < 50 × 109/l se interrumpirá el tratamiento con estos medicamentos (ver sección 4.5).

 

Se indicará al paciente que informe a su médico de inmediato si presenta cualquier indicio de hemorragia, como petequias, cardenales espontáneos, hemorragia subconjuntival u otra hemorragia inusual (como epistaxis, hemorragia gingival, rectorragia o menorragia), rigidez cervical, cefalea atípica intensa o cualquier hemorragia prolongada.

 

Concentración de C-LDL

El tratamiento con Waylivra puede hacer que aumente la concentración de C-LDL, pero normalmente permanecerá dentro de los valores normales.

 

Toxicidad renal

Se ha observado toxicidad renal tras la administración de volanesorsén y otros oligonucleótidos antisentido administrados por vía subcutánea e intravenosa. Se recomienda controlar, de forma trimestral, la aparición de nefrotoxicidad mediante tiras reactivas en orina. En caso resultado positivo, se hará una evaluación más amplia de la función renal, incluido creatinina en suero, recogida de orina de 24 horas para cuantificar la proteinuria y medida del aclaramiento de creatinina. Se interrumpirá el tratamiento si la proteinuria es ≥ 500 mg/24 horas, si la creatinina en suero es ≥ 0,3 mg/dl (26,5 μmol/l) [lo que supone >LSN] o si el aclaramiento de la creatinina, calculado con la ecuación CKD-EPI, es ≤ 30 ml/min/1,73 m2. También se interrumpirá el tratamiento si aparece cualquier síntoma o signo de insuficiencia renal, hasta que se disponga de datos que lo confirmen.

 

Hepatotoxicidad

Se han observado elevaciones de las enzimas hepáticas tras la administración de otros oligonucleótidos antisentido por vía subcutánea e intravenosa. Cada 3 meses, para controlar la hepatotoxicidad, se medirán las enzimas hepáticas y la bilirrubina en el suero. Se interrumpirá el tratamiento si se detecta una única elevación de ALT o de AST > 8 × LSN o una elevación > 5 × LSN que persista 2 semanas, o elevaciones de la ALT o de la AST menos intensas pero asociadas a una bilirrubina total > 2 × LSN o a un CIN > 1,5. También se interrumpirá el tratamiento si se observan signos o síntomas de insuficiencia hepática o de hepatitis.

 

Inmunogenia e inflamación

No hay datos de alteración del perfil de seguridad ni de la respuesta clínica asociada a la presencia de anticuerpos antifármaco. Si se sospecha que se han formado estos anticuerpos y se observa un efecto clínicamente significativo, póngase en contacto con el titular de la autorización de comercialización para discutir las pruebas de detección de anticuerpos.

La inflamación se vigilará midiendo cada tres meses la velocidad de sedimentación globular (VSG). Concentración de sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis de 285 mg; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

 

No se han realizado estudios de interacciones.

 

No se esperan interacciones farmacocinéticas de importancia clínica entre volanesorsén y sustratos, inductores e inhibidores de las enzimas del citocromo P450 (CYP), y transportadores de fármacos. Se desconoce si la reducción de triglicéridos que produce volanesorsén y la posible reducción de la inflamación dan lugar a la normalización de la expresión de las enzimas del CYP.

 

En estudios clínicos, este medicamento se ha utilizado en combinación con fibratos y con aceites de pescado, sin que se haya observado repercusión en la farmacocinética ni en la farmacodinámica del medicamento. No se notificaron acontecimientos adversos relacionados con interacciones medicamentosas durante el programa clínico, pero esta afirmación se basada en datos limitados.

Se desconoce el efecto de la administración concomitante de este medicamento con alcohol o con otros medicamentos que pueden ser hepatotóxicos (p. ej., el paracetamol). Si aparecen signos y síntomas de hepatotoxicidad se interrumpirá la utilización del medicamento hepatotóxico.

 

Antitrombóticos y medicamentos que pueden disminuir el recuento de plaquetas

Se desconoce si el riesgo de hemorragia aumenta con el uso concomitante de volanesorsén y antitrombóticos o de medicamentos que pueden disminuir el recuento de plaquetas o afectar a la función plaquetaria.

Para niveles de plaquetas <75 × 109/l se debe considerar la interrupción de la administración de antiagregantes, AINE y anticoagulantes y para niveles de plaquetas < 50 × 109/l el tratamiento con estos medicamentos se debe interrumpir (ver sección 4.4).

 

Embarazo

No hay datos relativos al uso de volanesorsén en mujeres embarazadas.

 

Los estudios realizados en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

Como precaución, es preferible evitar el uso de este medicamento durante el embarazo.

Lactancia

En estudios no clínicos, la concentración de volanesorsén en la leche de ratones lactantes fue muy baja. Los datos farmacodinámicos/toxicológicos disponibles en animales muestran que volanesorsén se excreta en cantidades muy pequeñas en la leche (ver sección 5.3). Debido a la baja biodisponibilidad oral de este medicamento, se considera poco probable que estas bajas concentraciones en la leche den lugar a una exposición sistémica debida a la lactancia.

 

Se desconoce si volanesorsén o sus metabolitos se excretan en la leche materna.

No se puede excluir el riesgo para en recién nacidos/lactantes.

Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento tras considerar el beneficio la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

 

Fertilidad

No se dispone de datos clínicos sobre el efecto de este medicamento en la fertilidad del ser humano. El volanesorsén no tiene efecto sobre la fertilidad en ratones.

 

La influencia del volanesorsén sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Resumen del perfil de seguridad

En estudios clínicos llevados a cabo en pacientes con SQF, las reacciones adversas que se notificaron con más frecuencia fueron recuento de plaquetas disminuido, en el 29 % de los pacientes, trombocitopenia en el 21% (ver sección 4.4) y las reacciones en la zona de inyección, que se produjeron en el 82 % de los pacientes durante los estudios pivotales.

 

Tabla de reacciones adversas

En la tabla 2 se presentan las reacciones adversas de estudios en fase III en los que los pacientes con SQF que recibieron volanesorsén por vía subcutánea.

La frecuencia de las reacciones adversas se define mediante la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (de ≥1/100 a < 1/10); poco frecuentes (de ≥1/1000 a <1/100); raras (de ≥1/10 000 a <1/1000); muy raras (<1/10 000); y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). En cada grupo de frecuencia las reacciones adversas se presentan por orden descendente de gravedad.

Tabla 2:              Resumen de reacciones adversas en estudios clínicos en pacientes con SQF (N = 87)

 

Clasificación por órganos y sistemas	Muy frecuente	Frecuente
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Trombocitopenia	Leucopenia Linfopenia Eosinofilia Púrpura trombocitopénica inmune Hematoma espontáneo
Trastornos del sistema inmunológico		Reacción a la inmunización Hipersensibilidad Reacción tipo enfermedad del suero
Trastornos del metabolismo y de la nutrición		Diabetes mellitus
Trastornos psiquiátricos		Insomnio
Trastornos del sistema nervioso	Cefalea	Síncope Hipoestesia Presíncope Migraña retiniana Mareo Temblor
Trastornos oculares		Hemorragia conjuntival Visión borrosa
Trastornos vasculares		Hipertensión Hemorragia Hematoma Acaloramiento
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos		Disnea Edema de faringe Sibilancias Epistaxis Tos Congestión nasal
Trastornos gastrointestinales		Náuseas Diarrea Vómitos Distensión abdominal Dolor abdominal Boca seca Hemorragia gingival Hemorragia bucal Aumento de tamaño de la glándula parótida Dispepsia Hinchazón gingival
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo		Eritema Prurito Erupción Urticaria Hiperhidrosis Petequias Equimosis Sudores nocturnos Pápula Hipertrofia cutánea Hinchazón de la cara
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Mialgia	Artralgia Dolor en extremidad Artritis Dolor en el aparato locomotor Dolor de espalda Dolor cervical Dolor de mandíbula Espasmos musculares Rigidez articular Miositis Artritis periférica
Trastornos renales y urinarios		Hematuria Proteinuria
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Eritema en la zona de inyección Dolor en la zona de inyección Hinchazón en el zona de inyección Cambio de color en el lugar de inyección Induración en la zona de inyección Prurito en la zona de inyección Cardenales en la zona de inyección Escalofríos Edema en la zona de inyección	Hematoma en la zona de inyección Astenia Fatiga Reacción en el zona de inyección Fiebre Hipoestesia en la zona de inyección Hemorragia en la zona de inyección Calor en el lugar de inyección Sequedad en el lugar de inyección Palidez en la zona de inyección Urticaria en la zona de inyección Vesículas en la zona de inyección Malestar general Sensación de calor Enfermedad de tipo gripal Molestia en la zona inyección Inflamación en la zona de inyección Masa en la zona de inyección Edema Dolor Parestesia en la zona de inyección Costra en la zona de inyección Pápula en el lugar de inyección Erupción en la zona de inyección Dolor torácico no cardiaco Hemorragia en la zona de punción del vaso
Exploraciones complementarias	Recuento de plaquetas disminuido	Hemoglobina disminuida Recuento de leucocitos disminuido Creatina en sangre elevada Urea en sangre elevada Aclaramiento de renal de creatinina disminuido Enzimas hepáticas aumentada Razón internacional normalizada aumentada Transaminasas elevadas
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos		Contusión

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

 

Trombocitopenia

En el estudio fundamental fase III en pacientes con SQF (estudio APPROACH) se confirmaron reducciones del recuento de plaquetas por debajo de lo normal (140 × 109/l) en el 75 % de los pacientes con SQF tratados con volanesorsén y en el 24 % de los tratados con placebo; y se confirmaron reducciones por debajo de 100 × 109/l en el 47 % de los pacientes tratados con volanesorsén comparado con ninguno de los pacientes con placebo. En el estudio APPROACH, 5 pacientes que dejaron de recibir el tratamiento debido al número de plaquetas incluían a 2 pacientes con recuentos de plaquetas <25 × 109/l, y 3 con niveles de 50 × 109/l a 75 × 109/l. También se informó en este estudio que se notificó disminución del recuento de plaquetas en 11 (33 %) pacientes frente a 1 (3 %), y trombocitopenia en 4 (12 %) pacientes frente a ninguno para los pacientes tratados con volanesorsén en comparación con placebo, respectivamente.

 

En la extensión abierta (CS7), se observaron reducciones confirmadas en los recuentos de plaquetas a valores inferiores a los normales (140 x 109/l) en 52 (79 %) pacientes en general, incluyendo 37 (74 %) pacientes en el grupo sin tratamiento previo. Se observaron reducciones confirmadas a menos de 100 x 109/l en 33 (50 %) pacientes en general, incluyendo 24 (48 %) pacientes sin tratamiento previo. En la extensión abierta, se discontinuó a 11 pacientes a raíz de trombocitopenia y acontecimientos plaquetarios. Ninguno de estos pacientes presentó acontecimientos hemorrágicos importantes y en todos los casos el recuento de plaquetas volvió a la normalidad tras interrumpir la administración del fármaco y administrar glucocorticoides cuando estuviese medicamente indicado. En este estudio de extensión abierto, se comunicó disminución en el recuento de plaquetas en 16 (24 %) pacientes, y trombocitopenia en 14 (21%) pacientes.

 

Para los datos combinados con el estudio APPROACH y el estudio CS7, se comunicó disminución en el recuento de plaquetas en 25 (29 %) pacientes, y trombocitopenia en 18 (21 %) pacientes.

 

 

Inmunogenia

En los estudios en fase III (CS16 y APPROACH), el 16 % de los pacientes tratados con volanesorsén durante 6 meses dio positivo en la prueba de detección de anticuerpos antifármaco y lo mismo ocurrió en el 33 % de los tratados durante 12 meses. No se asociaron indicios de alteración del perfil de seguridad ni de la respuesta clínica a la presencia de anticuerpos antifármaco, pero esta afirmación está basada en pocos datos a largo plazo (ver sección 4.4).

 

Reacciones en la zona de inyección

Se observaron reacciones en la zona de inyección (definidas como todo tipo de reacción cutánea local en la zona de inyección que persistiera más de 2 días) en el 79 % de los pacientes tratados con volanesorsén en el estudio APPROACH y en el 81 % de los pacientes en su extensión abierta (CS7). Se produjeron reacciones en la zona de inyección  en el 80 % de los pacientes tratados con volanesorsén en ambos estudios. La mayor parte de las veces estas reacciones locales fueron leves y, normalmente, consistieron en 1 o más de lo siguiente: eritema, dolor, prurito o hinchazón local. Las reacciones en la zona de inyección no se produjeron con todas las inyecciones y dieron lugar a la interrupción de 1 paciente en el estudio APPROACH y 1 paciente en la extensión abierta (CS7).

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

 

No hay experiencia clínica sobredosis de este medicamento. En caso de sobredosis, los pacientes se observarán de manera minuciosa y se administrarán medidas de apoyo, según corresponda. Se espera que los síntomas de sobredosis se limiten a reacciones en la zona de inyección y síntomas inespecíficos.

 

Es poco probable que la hemodiálisis sea beneficiosa, puesto que el volanesorsén se distribuye rápidamente a las células.

 

Grupo farmacoterapéutico: agentes modificadores de los lípidos, otros agentes modificadores de los lípidos , código ATC: C10AX18

 

Mecanismo de acción

El volanesorsén es un oligonucleótido antisentido diseñado para inhibir la formación de la apoC-III, proteína de la que se sabe que regula el metabolismo de los triglicéridos y el aclaramiento hepático de los quilomicrones y de otras lipoproteínas ricas en triglicéridos. La unión selectiva del volanesorsén a ácido ribonucleico mensajero (ARNm) de la apoC-III con la región no traducida 3′ en la posición de las bases 489-508 causa la degradación del ARNm. Esta unión impide que se traduzca la proteína apoC-III, lo que elimina a un inhibidor del aclaramiento de los triglicéridos y activa el metabolismo por una vía independiente de las LPL.

 

Efectos farmacodinámicos

 

Efectos de Waylivra en los parámetros de los lípidos

En el estudio clínico en fase III APPROACH en pacientes con SQF, Waylivra redujo las concentraciones de los triglicéridos en ayunas, el colesterol total, el colesterol no HDL, la apoC-III, de la apoB-48 y de los triglicéridos de los quilomicrones, y aumentó las del C-LDL, el C-HDL y la apoB (ver Tabla 3).

 

Tabla 3:               Promedio al inicio y variación porcentual de los parámetros lipídicos desde el inicio hasta el mes 3

 

Parámetros lipídicos (g/l para la apoC-III, la apoB y la apoB-48; mmol/l para el colesterol y los triglicéridos)	Placebo (N = 33)		Volanesorsén 285 mg (N = 33)
	Basal	Variación %	Basal	Variación %
Triglicéridos	24,3	+24 %	25,6	–72 %
Colesterol total	7,3	+13 %	7,6	–39 %
C-LDL	0,72	+7 %	0,73	+139 %
C-HDL	0,43	+5 %	0,44	+45 %
C no HDL	6,9	+14 %	7,1	–45 %
ApoC-III	0,29	+6 %	0,31	–84 %
ApoB	0,69	+2 %	0,65	+20 %
ApoB-48	0,09	+16 %	0,11	–75 %
Triglicéridos de los quilomicrones	20	+38 %	22	–77 %

 

Electrofisiología cardiaca

A una concentración 4,1 veces mayor que la concentración plasmática máxima (Cmáx) obtenida con la dosis máxima recomendada (inyección de 285 mg por vía subcutánea), el volanesorsén no prolongó el intervalo QT corregido (QTc) del electrocardiograma.

 

Eficacia clínica y seguridad

 

El ensayo APPROACH en pacientes con SQF

El ensayo APPROACH es un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 52 semanas duración y multicéntrico en 66 pacientes con SQF que evaluó la administración de volanesorsén 285 mg mediante inyección subcutánea (33 tratados con volanesorsén y 33 tratados con placebo). Los criterios de inclusión principales fueron el diagnóstico de SQF (hiperlipoproteinemia de tipo 1) en combinación con antecedentes de quilomicronemia, demostrada por la documentación de suero lactescente o de TG en ayunas ≥880 mg/dl.

Para diagnosticar a un paciente de SQF se debe demostrar al menos una de las siguientes circunstancias:

1.        Homocigoto confirmado, heterocigoto compuesto o heterocigoto doble para las mutaciones conocidas con pérdida de función en los genes que causan el tipo 1 (como LPL, APOC2, GPIHBP1 o LMF1)
2.        Actividad de LPL en plasma posterior a la administración de heparina ≤ 20 % de lo normal. No se permitió participar a los pacientes que recibieron Glybera en los 2 años previos al cribado.

 

Diecinueve de los 33 pacientes del grupo del volanesorsén completaron 12 meses de tratamiento en el ensayo. En 13 de estos pacientes se realizó ajuste de dosis/interrupción de la administración en el estudio, a 5 de ellos se les interrumpió la administración, a 5 se les ajustó la dosis y a 3 se les aplicaron ambas medidas.

 

La media de edad fue de 46 años (intervalo de 20 a 75 años; 5 pacientes ≥65 años); el 45 % eran hombres; el 80 % eran de raza blanca, el 17 % de raza asiática y el 3 % de otras razas. El índice de masa corporal medio fue de 25 kg/m2. Se informó de antecedentes de pancreatitis aguda documentada en el 76 % de los pacientes, de antecedentes de diabetes en el 15 % de los pacientes, de lipemia retiniana en el 21 % de los pacientes y de xantomas eruptivos en el 23 % de los pacientes. La mediana de edad en el momento del diagnóstico fue de 27 años; el 23 % de los pacientes carecía de mutaciones genéticas conocidas del SQF.

 

Al entrar en el estudio el 55 % de los pacientes recibía tratamiento hipolipemiante (el 48 % con fibratos, el 29 % con aceites de pescado y el 20 % con inhibidores de la HMG-CoA reductasa), el 27 % recibía analgésicos, el 20 % recibía antiagregantes plaquetarios y el 14 % recibía suplementos alimenticios. Los tratamientos hipolipemiantes previos no se modificaron durante el estudio. Se prohibió a los pacientes que se sometieran a plasmaféresis en las 4 semanas previas a la selección o durante el estudio; el 11 % de los pacientes había recibido terapia génica para la deficiencia de lipoproteína lipasa (es decir, alipogén tiparvovec) una media de 8 años antes del inicio de este estudio. Tras un periodo de preinclusión de 6 semanas con dieta, la concentración media de triglicéridos en ayunas en el momento basal fue de 2.209 mg/dl (25,0 mmol/l). El cumplimiento de la dieta y la restricción de alcohol se reforzaron mediante sesiones informativas periódicas durante el estudio.

 

Waylivra dio lugar a una reducción estadísticamente significativa de la concentración de triglicéridos comparado con placebo en la variable primaria, definido por la variación porcentual de los triglicéridos en ayunas desde el inicio hasta el mes 3, además de reducir la incidencia de pancreatitis durante el periodo de tratamiento de 52 semanas, en un análisis a posteriori (Tabla 4).

 

En cuanto a la variable principal de eficacia, la diferencia entre el tratamiento con volanesorsén y placebo con respecto a la variación porcentual de la concentración de triglicéridos en ayunas fue del – 94 % (IC del 95 %: –122 %, –67 %; p ? 0,0001), con una reducción del –77 % con respecto al valor basal (IC del 95 %: –97, –56) en los pacientes tratados con volanesorsén y un aumento del 18 % con respecto al valor basal (IC del 95 %: –4, 39) en los pacientes tratados con placebo (Tabla 4).

 

Tabla 4:              Variación media de la concentración de triglicéridos en ayunas desde el inicio hasta el mes 3 en el estudio en fase III controlado con placebo en pacientes con SQF (APPROACH)

 

 

	Placebo (N = 33)	Volanesorsén 285 mg (N = 33)	Diferencia relativa en la variación comparada con placebo
Variación porcentual media por MC (IC al 95 %)	+18 % (–4, 39)	–77 % (–97, –56)	–94 %* (–122, –67)
Variación absoluta media por MC (IC al 95 %) mg/dl o mmol/l	+92 (–301, +486) mg/dl +1 (–3, +5) mmol/l	–1712 (–2094, –1330) mg/dl –19 (–24, –15) mmol/l	–1804 (–2306, –1302) mg/dl –20 (–26, –15) mmol/l

*valor de p < 0,0001 (variable principal de eficacia)

Diferencia = media por MC de [variación % del volanesorsén – variación % del placebo] (modelo ANCOVA)

 

El inicio de la reducción fue rápido y la separación con respecto al placebo se empezó a observar tan solo 4 semanas después; la respuesta máxima se observó a las 12 semanas y la reducción de la concentración de triglicéridos, que fue clínica y estadísticamente significativa, se mantuvo durante 52 semanas (figura 1). La diferencia en cuanto a la variación porcentual de la concentración media de triglicéridos entre los grupos de volanesorsén y de placebo fue estadísticamente significativa al cabo de 3, 6 y 12 meses; en el grupo del volanesorsén hubo pacientes que no recibieron todas las dosis, pero que acudieron a las evaluaciones durante las 52 semanas del estudio. No hubo diferencias significativas en cuanto al efecto del tratamiento con los factores de estratificación de la presencia o ausencia concurrente de ácidos grasos omega-3 o de fibratos.

 

Figura 1:               Variación porcentual media por MC de la concentración de triglicéridos en ayunas en el estudio en fase III en pacientes con SQF (APPROACH)

 

 

Se muestra la variación porcentual media por MC de los triglicéridos en ayunas con respecto inicio, con base en los datos observados.

Diferencia = media por MC de [variación % del volanesorsén – variación % del placebo] (modelo ANCOVA) valor de p a partir del modelo <0,0001 en los meses 3 (variable primaria de eficacia), 6 y 12

 

En la tabla 5 se presentan más resultados de la eficacia en cuanto a las variaciones de la concentración de triglicéridos. La mayoría de los pacientes tratados con volanesorsén presentaron una reducción clínicamente significativa de la concentración de triglicéridos.

 

Tabla 5:         Resultados adicionales de las variaciones de la concentración de triglicéridos en el estudio APPROACH (variable principal en el mes 3)

 

Parámetro en el mes 3a	Placebo (N = 31)	Volanesorsén 285 mg (N = 30)
Porcentaje de pacientesb con concentración plasmática de triglicéridos en ayunas < 750 mg/dl (8,5 mmol/l)*	10 %	77 %
Porcentaje de pacientesc con reducción de la concentración de triglicéridos en ayunas ≥40 %**	9 %	88 %

a La variable en el mes 3 fue el promedio de las mediciones en ayunas de las semanas 12 (día 78) y 13 (día 85).

  Si faltaba la medición de una de las visitas, se utilizaba la de la otra como variable.

b Para calcular el porcentaje, el denominador fue el número total de pacientes en ayunas con concentración de triglicéridos en ayunas inicial ≥750 mg/dl (o 8,5 mmol/l) en cada grupo de tratamiento.

c Para calcular el porcentaje, el denominador fue el número total de pacientes en cada grupo de tratamiento.

* valor de p = 0,0001

**valor de p <0,0001

Los valores de p proceden del modelo de regresión logística con el tratamiento, la presencia de pancreatitis y la presencia de ácidos grasos omega-3 o de fibratos concurrentes como factores, y la concentración de triglicéridos en ayunas inicial transformada logarítmicamente como covariable.

 

En el estudio APPROACH la incidencia numérica de pancreatitis en los pacientes tratados con volanesorsén fue menor que en los tratados con placebo (3 pacientes con 4 acontecimientos en los 33 pacientes del grupo del placebo y 1 paciente con 1 acontecimiento en los 33 pacientes tratados con volanesorsén).

 

En un análisis de pacientes con antecedentes de acontecimientos recurrentes de pancreatitis (≥2 acontecimientos en los 5 años previos al día 1 del estudio) se demostró una reducción significativa de las crisis de pancreatitis en los pacientes tratados con volanesorsén comparado con los tratados con placebo (p = 0,0242). En el grupo del volanesorsén, de los 7 pacientes que presentaron 24 crisis de pancreatitis validadas en los 5 años previos, ninguno experimentó una crisis de pancreatitis en las 52 semanas del periodo de tratamiento. En el grupo del placebo, de los 4 pacientes que presentaron 17 crisis de pancreatitis validadas en los 5 años previos, 3 presentaron 4 crisis de pancreatitis durante las 52 semanas del periodo de tratamiento.

 

Ensayo abierto de extensión en pacientes con SQF

 

CS7 es un ensayo en fase III abierto, multicéntrico, diseñado para evaluar la seguridad y la eficacia de la administración y la extensión de la administración de volanesorsén a pacientes con SQF. Todos los pacientes incluidos habían participado en el estudio APPROACH o en el estudio CS16, o eran pacientes nuevos con SQF y habían completado las evaluaciones de cualificación antes de recibir volanesorsén 285 mg una vez por semana, o con menos frecuencia por motivos de seguridad o de tolerabilidad, determinadas en el estudio de referencia. Un total de 68 pacientes han recibido tratamiento en este estudio, los que inclyuen 51 sin tratamiento previo, 14 que habían recibido volanesorsén del estudio CS6 y 3 pacientes que habían recibido volanesorsén en el estudio CS16. A 50 pacientes, se les hizo una pausa en la administración, a 45 se les ajustó la dosis y 41 fueron sometidos tanto a una pausa en la administración como a un ajuste de la dosis.

En la tabla 6 se recogen los datos del ensayo CS7. La variación porcentual de la concentración de TG en ayunas desde el inicio del ensayo de referencia hasta el mes 3 para los pacientes tratados con volanesorsén en los ensayos APPROACH y CS16 fue del –49,2 % y del –64,9 %, respectivamente. La variación porcentual de la concentración de TG en ayunas desde el inicio del ensayo abierto de referencia hasta los meses 6, 12 y 24 para los pacientes tratados con volanesorsén en el ensayo APPROACH fue del –54,8 %,–35,1 % y –50,2%, respectivamente.

 

Tabla 6:              Resumen de las concentraciones de TG en ayunas (media [DE, EEM], mg/dl) a lo largo del tiempo en el ensayo CS7 (N=68)

Punto temporal	Grupo de pacientes no tratados previamente (inicio del estudio abiertoa, N = 51)			APPROACH-volanesorsén (inicio del estudio de referenciaa, N = 14)			CS16-volanesorsén (inicio del estudio de referenciaa, N = 3)
	n	Valor observado	Variació n % con respecto al inicio	n	Valor observado	Variación % con respecto al inicio	n	Valor observado	Variació n % con respecto al inicio
Inicioa	51	2341 (1193, 167)	-	14	2641 (1228, 328)	-	3	2288 (1524, 880)	-
Mes 3	47	804 (564, 82)	–59,8 (37,0, 5,4)	14	1266 (812, 217)	–49,2 (34,8, 9,3)	3	855 (651, 376)	–64,9 (9,1, 5,3)
Mes 6	49	1032 (695, 99)	–45,5 (42,9, 6,1)	13	1248 (927, 257)	–54,8 (23,8, 6,6)	3	1215 (610, 352)	–43,0 (19,7, 11,4)
Mes 12	45	1332 (962, 143)	-36,3 (44,2, 6,6)	12	1670 (1198, 346)	-35,1 (45,6, 13,2)	3	1351 (929, 536)	41,6 (36,3, 21,0)
Mes 15	34	1328 (976, 167)	-35,6 (48,1, 8,2)	10	1886 (1219, 386)	-26,5 (57,4, 18,1)	2	1422 (190, 135)	3,4 (23,3, 16,5)
Mes 18	27	1367 (938, 181)	- 37,5 (45,6, 8,8)	7	1713 (1122, 424)	-38,4 (32,2, 12,2)	2	1170 (843, 596)	24,0 (31,9, 22,6)
Mes 24	21	1331 (873, 190)	-40,.5 (47,4, 10,3)	5	1826 (1743, 780)	-50,2 (32,2, 14,4)	2	1198 (1177, 832)	–26,3 (56,0, 39,6)

a Los valores iniciales del grupo de pacientes no tratados previamente se tomaron del ensayo abierto CS7 y los valores iniciales de los grupos de pacientes tratados con volanesorsén en los estudios APPROACH y CS16 se tomaron del estudio de referencia respectivo.

 

Población edad avanzada

En los estudios clínicos se incluyó a 4 pacientes con SQF de 65 años tratados con volanesorsén en ensayos aleatorizados comparativo (1 paciente en el ensayo en fase II CS2 y 3 en el estudio APPROACH) y a 6 pacientes de 65 años en adelante en el estudio de ampliación abierto (CS7). No se observaron diferencias generales en la seguridad ni en la eficacia entre estos pacientes y los de menos edad, pero los datos son escasos en esta población.

 

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con volanesorsén en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento del síndrome de quilomicronemia familiar (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

 

Este medicamento se ha autorizado con una «aprobación condicional». Esta modalidad de aprobación significa que se espera obtener más información sobre este medicamento.

La Agencia Europea de Medicamentos revisará la información nueva de este medicamento al menos una vez al año y esta ficha técnica o resumen de las características del producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.

Absorción

La concentración plasmática máxima de volanesorsén se suele alcanzar de 2 a 4 horas después de la inyección subcutánea. La biodisponibilidad absoluta del volanesorsén tras una sola administración por vía subcutánea es del 80 %, aproximadamente (casi con toda probabilidad es mayor, porque se utilizó un AUC de 0 a 24 horas cuando la semivida del volanesorsén es > 2 semanas).

 

Tras la administración de una dosis de 285 mg una vez por semana a pacientes con SQF, la media geométrica estimada (coeficiente de variación % de la media geométrica) de la Cmáx en estado estacionario es de 8,92 µg/ml (35 %), el AUC0-168 h es de 136 µg*h/ml (38 %) y la Cvalle es de 127 ng/ml (58 %) en los pacientes que seguían dando negativo para los anticuerpos antifármaco. Otra pauta de volanesorsén, la de 285 mg cada 2 semanas, produce una Cvalle, ee de aproximadamente 58,0 ng/ml, con una Cmáx y un AUC similares a las observadas con la pauta de una vez por semana.

 

Distribución

El volanesorsén se distribuyó rápida y ampliamente a los tejidos tras la administración por vía subcutánea o intravenosa a todas las especies evaluadas. El volumen de distribución estimado en estado de estacionario (Vee) en pacientes con SQF es de 330 l. El volanesorsén se une en gran medida (> 98 %) a las proteínas plasmáticas del ser humano y dicha unión es independiente de la concentración.

 

En estudios in vitro se observó que el volanesorsén no es sustrato ni inhibidor de la glucoproteína P (gpP), de la proteína de resistencia del cáncer de mama (BCRP, por sus siglas en inglés), de los polipéptidos de transporte de aniones orgánicos (OATP1B1, OATP1B3), de la bomba de expulsión de ácidos biliares (BSEP, por sus siglas en inglés), de los transportadores de cationes orgánicos (OCT1, OCT2) ni de los transportadores de aniones orgánicos (OAT1, OAT3).

 

Biotransformación

El volanesorsén no es sustrato del metabolismo del CYP y es metabolizado en los tejidos por endonucleasas, formándose oligonucleótidos más cortos que son sustratos del metabolismo adicional por exonucleasas. El componente circulante predominante es el volanesorsén inalterado.

 

Los estudios in vitro indican que el volanesorsén no es inhibidor de las CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ni CYP3A4, ni inductor de las CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4.

 

Eliminación

La eliminación implica tanto al metabolismo en tejidos como a la excreción en orina. En los seres humanos, la recuperación urinaria de fármaco original fue escasa: a las 24 horas de la administración por vía subcutánea se recuperó en orina < 3 % de la dosis. El fármaco original y los metabolitos de cadena acortada 5 mer a 7 mer fueron responsables de aproximadamente el 26 % y el 55 % de los oligonucleótidos recuperados en la orina, respectivamente. Tras la administración por vía subcutánea, la semivida de eliminación terminal es de 2 a 5 semanas aproximadamente.

 

En animales, la eliminación del volanesorsén fue lenta y se produjo principalmente por excreción urinaria, lo que es reflejo de un aclaramiento plasmático rápido, principalmente a los tejidos. En la orina humana se identificó tanto volanesorsén como metabolitos oligonucleótidos más cortos (sobre todo los metabolitos 7-mer [generado por deleciones 3′ o 5′]).

 

Linealidad/No linealidad

La farmacocinética tras una sola administración y tras varias administraciones de volanesorsén a voluntarios sanos y a pacientes con hipertrigliceridemia ha demostrado que la Cmáx del volanesorsén es proporcional a la dosis en un intervalo de 100 a 400 mg y que el AUC es ligeramente más que proporcional a la dosis en ese mismo intervalo. El estado de estacionario se alcanzó 3 meses después, aproximadamente, de empezar a recibir volanesorsén. Se observó acumulación en la Cmín (de 7 a 14 veces) y escaso o nulo aumento de la Cmáx o del AUC tras la administración SC semanal de una dosis de 200 a 400 mg. Se observó cierta acumulación en el AUC y la Cmáx con la dosis de 50 a 100 mg.

Como la dosis que se administrará será de 285 mg cada 2 semanas, o de 142,5 mg por semana, se espera que la Cmáx o el AUC aumenten poco tras la administración reiterada en la práctica clínica.

 

Poblaciones especiales

 

Insuficiencia renal

En un análisis de la farmacocinética poblacional se indica que la insuficiencia renal leve y moderada no tienen efecto clínicamente significativo en la exposición sistémica al volanesorsén. No se dispone de datos en pacientes con insuficiencia renal grave.

 

Insuficiencia hepática

Se desconoce la farmacocinética del volanesorsén en pacientes con insuficiencia hepática.

 

Edad, sexo, peso y raza

Según el análisis de la farmacocinética poblacional la edad, el peso corporal, el sexo y la raza no tuvieron ningún efecto clínicamente significativo en la exposición al volanesorsén. Los datos disponibles en personas de > 75 años son reducidos.

 

La formación de anticuerpos antivolanesorsén afecta a la farmacocinética

La formación de anticuerpos de unión a volanesorsén parece aumentar la Cvalle total de 2 a 19 veces.

 

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico, toxicidad para la reproducción y el desarrollo.

 

En estudios sobre la administración reiterada a macacos cangrejeros se observaron reducciones en el recuento de plaquetas dependientes de la dosis y del tiempo. La reducción fue gradual y autónoma, y no llegó a ser perjudicial. En monos individuales se observó trombocitopenia grave en el estudio de 9 meses de grupos tratados con el fármaco a exposiciones clínicamente relevantes y también se ha observado en estudios clínicos. La reducción del número de plaquetas no fue grave y llegó a ser < 50 000 células/μl. La cifra de plaquetas volvió a la normalidad tras detener el tratamiento, pero volvió a bajar de 50 000 células/μl tras reanudar el tratamiento en algunos monos. También se observó reducción de las plaquetas en estudios sobre la administración reiterada a roedores. En la actualidad no se conoce cuál es el mecanismo de acción de la trombocitopenia descrita.

 

En estudios preclínicos, la concentración de volanesorsén en la leche fue muy baja en las ratonas en lactación. La concentración en la leche de ratona fue > 800 veces menor que la concentración tisular eficaz en el hígado de la madre. Se considera poco probable que concentraciones en la leche tan bajas den lugar a una exposición sistémica en el lactante (ver sección 4.6).

 

Hidróxido de sodio (para ajustar el pH)

Ácido clorhídrico (para ajustar el pH)

Agua para preparaciones inyectables.

 

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

5 años.

 

Este medicamento se puede sacar de la nevera y conservarse hasta 6 semanas a temperatura ambiente (por debajo de 30 °C), en el envase original. En estas 6 semanas, según necesidad, puede permanecer en la nevera o a temperatura ambiente (hasta 30 °C). Este medicamento se debe desechar de inmediato si no se usa en las 6 semanas siguientes a la primera vez que se sacó de la nevera.

Conservar en nevera (entre 2 ºC y 8 °C).

No congelar.

Conservar en la caja original para protegerlo de la luz.

 

Jeringa precargada de cristal de tipo 1 para una sola administración, con tapón de goma de clorobutilo siliconado y aguja fija con protector, rellena para administrar 1,5 ml de solución.

 

Tamaño de envases con una jeringa precargada y envases múltiples con 4 (4 envases de 1) jeringas precargadas.

 

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

 

El medicamento se inspeccionará visualmente antes de administrarlo. La solución debe ser transparente y de incolora a amarillo pálido. Si la solución está turbia o tiene partículas visibles, no se inyectará el medicamento y se devolverá a la farmacia.

Las jeringas precargadas son de un solo uso y al finalizar, se deben depositar en un contenedor para desechar objetos punzantes, que se eliminará de acuerdo a las directrices locales.

 

Los medicamentos no utilizados y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

Akcea Therapeutics Ireland Ltd.

St.James House,

72 Adelaide Road, Dublin 2

D02  Y017

Irlanda

EU/1/19/1360/001

EU/1/19/1360/002

 

Fecha de la primera autorización: 03 mayo 2019

Fecha de la última renovación 14 febrero 2022

01/11/2022

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.