XELJANZ 1 mg/ml solución oral

 

 

 

Cada ml de solución oral contiene citrato de tofacitinib, equivalente a 1 mg tofacitinib.

 

Excipientes con efecto conocido

 

Cada ml de solución oral contiene 2,39 mg de propilenglicol.

 

Cada ml de solución oral contiene 0,9 mg de benzoato de sodio.

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

 

 

Solución oral

 

Solución transparente, incolora.

 

 

 

Tofacitinib está indicado para el tratamiento de la artritis idiopática juvenil de curso poliarticular activa (poliartritis con factor reumatoide positivo [FR+], poliartritis con factor reumatoide negativo [FR-] y oligoartritis extendida) y de la artritis psoriásica juvenil (APs) en pacientes de 2 años de edad o mayores, que no han respondido de forma adecuada a la terapia previa con fármacos antirreumáticos  modificadores de la enfermedad (FARME).

 

Tofacitinib puede administrarse en combinación con metotrexato (MTX) o como monoterapia en caso  de intolerancia a MTX o cuando el tratamiento continuado con MTX no sea adecuado.

 

 

 

El tratamiento se debe iniciar y supervisar por médicos especialistas con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de las afecciones para las que tofacitinib está indicado.

 

Posología

 

Tofacitinib se puede administrar como monoterapia o en combinación con metotrexato (MTX).

 

La dosis recomendada en pacientes a partir de los 2 años de edad se basa en la siguiente clasificación según el peso:

 

Tabla 1: Dosis de tofacitinib para pacientes con artritis idiopática juvenil de curso poliarticular 

                y APs juvenil desde los dos años de edad

 

Peso corporal (kg)	Pauta de dosificación
10 - < 20	3,2 mg (3,2 ml de solución oral) dos veces al día
20 - < 40	4 mg (4 ml de solución oral) dos veces al día
≥ 40	5 mg (5 ml de solución oral o 5 mg comprimidos recubiertos con película) dos veces al día

 

Los pacientes de ≥ 40 kg tratados con tofacitinib 5 ml de solución oral dos veces al día pueden cambiar a tofacitinib 5 mg comprimidos recubiertos con película dos veces al día. Los pacientes de < 40 kg no pueden cambiar la solución oral de tofacitinib.

 

Ajuste de la dosis

 

No es necesario ajustar la dosis cuando se administre en combinación con MTX.

 

Interrupción de la dosis y suspensión del tratamiento

 

Los datos disponibles sugieren que se observa una mejoría clínica dentro de las 18 semanas posteriores  al inicio del tratamiento con tofacitinib. La terapia continuada debe reconsiderarse cuidadosamente en un paciente que no muestre mejoría dentro de este período de tiempo.

 

Si un paciente presenta una infección grave el tratamiento con tofacitinib se debe interrumpir hasta que  la infección esté controlada.

 

Puede ser necesario interrumpir el tratamiento para tratar ciertas alteraciones analíticas relacionadas  con la dosis, incluyendo linfopenia, neutropenia y anemia. Tal y como se describe en las siguientes Tablas 2, 3 y 4, las recomendaciones para la interrupción temporal o la suspensión permanente del tratamiento se hacen de acuerdo a la gravedad de las alteraciones analíticas (ver sección 4.4).

 

No se recomienda comenzar el tratamiento en pacientes pediátricos con un recuento absoluto de  linfocitos (RAL) inferior a 750 células/mm3.

 

Tabla 2:     Recuento absoluto de linfocitos bajo

Recuento absoluto de linfocitos (RAL) bajo (ver sección 4.4)
Valor analítico (células/mm3)	Recomendación
RAL superior o igual a 750	La dosis se debe mantener.
RAL entre 500 y 750	En caso de reducciones persistentes (2 valores secuenciales en análisis rutinarios) en este rango, el tratamiento se debe reducir o interrumpir hasta que el RAL sea superior a 750.   En los pacientes que estén tomando tofacitinib 5 mg dos veces al día, la dosis se debe interrumpir.   Cuando el RAL sea superior a 750, debe reanudar el tratamiento según sea clínicamente apropiado.
RAL inferior a 500	Si al repetir el análisis en el plazo de 7 días se confirma el valor analítico, el tratamiento debe interrumpirse.

 

No se recomienda comenzar el tratamiento en pacientes pediátricos con un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) inferior a 1.200 células/mm3.

 

Tabla 3:     Recuento absoluto de neutrófilos bajo

Recuento absoluto de neutrófilos (RAL) bajo (ver sección 4.4)
Valor analítico (células/mm3)	Recomendación
RAL superior a 1.000	La dosis se debe mantener.
RAL entre 500 y 1.000	En caso de reducciones persistentes (2 valores secuenciales en análisis rutinarios) en este rango, el tratamiento se debe reducir o interrumpir hasta que el RAL sea superior a 1000.   Para los pacientes que estén tomando tofacitinib 5 mg dos veces al día, la dosis se debe interrumpir.   Cuando el RAL sea superior a 1000, debe reanudar el tratamiento según sea clínicamente apropiado.
RAL inferior a 500	Si al repetir el análisis en el plazo de 7 días se confirma el valor analítico, el tratamiento debe interrumpirse.

 

No se recomienda comenzar el tratamiento en pacientes pediátricos con niveles de hemoglobina  inferiores a 10 g/dl.

 

Tabla 4:      Valor de hemoglobina bajo

Valor de hemoglobina bajo (ver sección 4.4)
Valor analítico (g/dl)	Recomendación
Reducción inferior o igual a 2 g/dl y superior o igual a 9,0 g/dl	La dosis se debe mantener.
Reducción superior a 2 g/dl o inferior a 8,0 g/dl (confirmado en las pruebas de repetición)	El tratamiento se debe interrumpir hasta que los valores de hemoglobina se hayan normalizado.

 

Interacciones

 

La dosis diaria total de tofacitinib se debe reducir a 5 mg comprimidos recubiertos con película una vez al día o a la dosis equivalente en función del peso una vez al día en aquellos pacientes que estén en tratamiento con 5 mg comprimidos recubiertos con película o con la dosis equivalente en función del peso dos veces al día y que estén tomando inhibidores potentes del citocromo P450 (CYP) 3A4 (por ejemplo, ketoconazol) y en pacientes que estén tomando de forma concomitante 1 o más medicamentos que den como resultado una inhibición moderada del CYP3A4, así como una inhibición  potente del CYP2C19 (por ejemplo, fluconazol) (ver sección 4.5).

 

Poblaciones especiales

 

Pacientes de edad avanzada

 

No se ha establecido la seguridad y eficacia de tofacitinib solución oral en pacientes de edad avanzada.

 

Insuficiencia hepática

 

Tabla 5:      Ajuste de dosis en caso de insuficiencia hepática

Categoría de insuficiencia hepática	Clasificación	Ajuste de dosis en caso de insuficiencia hepática para solución oral
Leve	Child-Pugh A	No es necesario ajustar la dosis.
Moderada	Child-Pugh B	La dosis se debe reducir a 5 mg o a la dosis equivalente en función del peso una vez al día si la dosis indicada en una función hepática normal es de 5 mg o la dosis equivalente en función del peso dos veces al día (ver sección 5.2).
Grave	Child-Pugh C	Tofacitinib no se debe utilizar en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.3).

 

Insuficiencia renal

 

Tabla 6:    Ajuste de dosis en caso de insuficiencia renal

Categoría de insuficiencia renal	Aclaramiento de la creatinina	Ajuste de dosis en caso de insuficiencia renal para solución oral
Leve	50-80 ml/min	No es necesario ajustar la dosis.
Moderada	30-49 ml/min	No es necesario ajustar la dosis.
Grave(incluidos los pacientes sometidos a hemodiálisis)	< 30 ml/min	La dosis se debe reducir a 5 mg o a la dosis equivalente en función del peso una vez al día si la dosis indicada en una función renal normal es de 5 mg o la dosis equivalente en función del peso dos veces al día .   Los pacientes con insuficiencia renal grave deben seguir tomando una dosis reducida incluso después de la hemodiálisis (ver sección 5.2).

 

Población pediátrica (niños menores de 2 años)

No se ha establecido la seguridad y eficacia de tofacitinib en niños menores de 2 años. No se dispone  de datos.

 

Forma de administración

 

Vía oral.

 

Tofacitinib solución oral se debe administrar utilizando el adaptador del frasco a presión y la jeringa dosificadora oral que se incluyen.

 

Tofacitinib se administra por vía oral con o sin alimentos.

 

 

 

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la  sección 6.1.
• Tuberculosis activa, infecciones graves y activas como sepsis o infecciones oportunistas (ver sección 4.4).
• Insuficiencia hepática grave (ver sección 4.2).
• Embarazo y lactancia (ver sección 4.6).

 

 

 

Tofacitinib solo debe usarse si no se dispone de alternativas de tratamiento adecuadas en pacientes: -de 65 años de edad y mayores; -con antecedentes de enfermedad cardiovascular aterosclerótica u otros factores de riesgo cardiovascular (como pacientes fumadores por largo tiempo, actualmente o en el pasado); -con factores de riesgo de neoplasias malignas (por ejemplo, neoplasias malignas actualmente o con antecedentes de neoplasias malignas).

 

Combinación con otros tratamientos

 

Tofacitinib no ha sido estudiado, y por ello se debe evitar su utilización en combinación con medicamentos biológicos, tales como los antagonistas del TNF, los antagonistas de la interleucina (IL)-1R, los antagonistas de la IL-6R, los anticuerpos monoclonales anti-CD20, los antagonistas de la IL-17, los antagonistas de la IL-12/IL-23, los antagonistas de las integrinas, los moduladores selectivos de la coestimulación y los inmunosupresores potentes, tales como azatioprina, 6 mercaptopurina, ciclosporina y tacrolimus, debido a la posibilidad de un aumento de la  inmunosupresión y un mayor riesgo de infección.

 

Ha habido una mayor incidencia de reacciones adversas con la combinación de tofacitinib y MTX  frente a tofacitinib en monoterapia en los ensayos clínicos de AR.

 

El uso de tofacitinib en combinación con inhibidores de la fosfodiesterasa 4 no se ha estudiado en los estudios clínicos de tofacitinib.

 

Tromboembolismo venoso (TEV)

 

Se han observado acontecimientos graves de TEV incluido embolismo pulmonar (EP), algunos de los cuales fueron mortales, trombosis de senos venosos cerebrales (TSVC) y trombosis venosa profunda (TVP) en pacientes en tratamiento con tofacitinib (ver Tabla 7 en la sección 4.8). En un estudio posautorización de seguridad, aleatorizado, en pacientes con artritis reumatoide que tenían 50 años de edad o más y que presentaban al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional, se observó un aumento del riesgo dependiente de la dosis para TEV con tofacitinib en comparación con inhibidores del TNF (ver las secciones 4.8 y 5.1).

 

En un análisis exploratorio a posteriori dentro de este estudio, en pacientes con factores de riesgo conocidos de TEV, se observaron casos de TEV posteriores con mayor frecuencia en pacientes tratados con tofacitinib que, a los 12 meses de tratamiento, tenían un nivel de dímero D ≥ 2 × LSN en comparación con aquellos con un nivel de dímero D < 2 × LSN; esto no se manifestó en los pacientes tratados con inhibidores del TNF. La interpretación está limitada por el bajo número de acontecimientos de TEV y la disponibilidad restringida de la prueba del dímero D (solo se evaluó al inicio del estudio, en el mes 12 y al final del estudio). En los pacientes que no tuvieron TEV durante el estudio, la media de los niveles de dímero D se redujeron significativamente en el mes 12 en relación con el valor inicial en todos los grupos de tratamiento. Sin embargo, se observaron niveles de dímero D ≥ 2 × LSN en el mes 12 en aproximadamente el 30 % de los pacientes sin acontecimientos posteriores de TEV, lo que indica una especificidad limitada de la prueba del dímero D en este estudio.

 

En pacientes con factores de riesgo cardiovasculares o de neoplasias malignas (ver también la

sección 4.4 “Acontecimientos cardiovasculares adversos mayores (incluido infarto de miocardio)” y “Neoplasias malignas y trastornos linfoproliferativos”), tofacitinib solo debe usarse si no se dispone de alternativas de tratamiento adecuadas.

 

Tofacitinib debe usarse con precaución en pacientes con factores de riesgo de TEV distintos de factores de riesgo de MACE o neoplasias malignas. Los factores de riesgo de TEV distintos de factores de riesgo de MACE o neoplasias malignas incluyen TEV previo, pacientes que se vayan a someter a una cirugía mayor, inmovilización, uso de anticonceptivos hormonales combinados o terapia hormonal sustitutiva y trastorno hereditario de la coagulación. Se debe reevaluar a los pacientes periódicamente durante el tratamiento con tofacitinib para valorar los cambios en el riesgo de TEV.

 

Para los pacientes con AR con factores de riesgo conocidos de TEV, considere analizar los niveles de dímero D después de aproximadamente 12 meses de tratamiento. Si el resultado de la prueba del dímero D es ≥ 2 × LSN, confirme que los beneficios clínicos superan los riesgos antes de tomar una decisión sobre la continuación del tratamiento con tofacitinib.

 

Examine inmediatamente a los pacientes con signos y síntomas de TEV y suspenda el tratamiento con tofacitinib en los pacientes con sospecha de TEV, independientemente de la dosis o indicación.

 

Trombosis venosa retiniana

 

Se ha notificado trombosis venosa retiniana (TVR) en pacientes tratados con tofacitinib (ver sección 4.8). Se debe advertir a los pacientes que soliciten atención médica urgente en caso de que  experimenten síntomas indicativos de TVR.

 

Infecciones graves

 

Se han notificado infecciones graves y en ocasiones mortales debido a bacterias, micobacterias, hongos invasivos, virus u otros patógenos oportunistas en pacientes que toman tofacitinib. Existe un mayor riesgo de infecciones oportunistas en zonas geográficas de Asia (ver sección 4.8). Los pacientes con artritis reumatoide que toman corticosteroides pueden estar predispuestos a infecciones.

 

No se debe comenzar el tratamiento con tofacitinib en pacientes con infecciones activas, incluidas las infecciones localizadas.

 

Se deben considerar los riesgos y beneficios antes de comenzar el tratamiento con tofacitinib en pacientes:

• con infecciones recurrentes,
• con antecedentes de infecciones graves o una infección oportunista,
• que hayan residido o viajado a regiones endémicas de micosis
• que sufran enfermedades subyacentes que puedan predisponer a las infecciones.

 

Se debe vigilar estrechamente la aparición de signos y síntomas de infección en los pacientes durante y después del tratamiento con tofacitinib. Se debe interrumpir el tratamiento si el paciente presenta una infección grave, una infección oportunista o sepsis. Si un paciente presenta una nueva infección durante el tratamiento con tofacitinib, se debe someter inmediatamente a una prueba de diagnóstico completa y adecuada para pacientes inmunodeprimidos, comenzar una terapia antimicrobiana apropiada y se debe vigilar cuidadosamente al paciente.

 

Debido a que, en general, hay una mayor incidencia de infecciones en pacientes de edad avanzada y en la población diabética, se debe tener precaución al tratar a pacientes de edad avanzada y con diabetes (ver sección 4.8). En pacientes de 65 años de edad y mayores, tofacitinib se debe utilizar únicamente si no se dispone de otros tratamientos alternativos adecuados (ver sección 5.1).

 

El riesgo de infección puede aumentar con linfopenia de alto grado, y se debe considerar el recuento de linfocitos al evaluar el riesgo de infección individual del paciente. Los criterios de interrupción del tratamiento y de seguimiento para la linfopenia se incluyen en la sección 4.2.

 

Tuberculosis

 

Se deben considerar los riesgos y beneficios antes de comenzar el tratamiento con tofacitinib en  pacientes:

• que hayan estado expuestos a la tuberculosis,
• que hayan residido o viajado a regiones endémicas de tuberculosis.

 

Se debe evaluar y analizar a los pacientes para descartar infección latente o activa antes y durante la administración de tofacitinib según las guías pertinentes.

 

Se debe tratar a los pacientes con tuberculosis latente, con análisis positivo, con un tratamiento  antimicobacteriano estándar antes de administrar tofacitinib.

 

También se debe considerar el tratamiento antituberculoso antes de la administración de tofacitinib en pacientes con análisis negativo para tuberculosis pero que tengan antecedentes de tuberculosis latente o activa y en los que no se puede confirmar un tratamiento adecuado, o en aquellos con un análisis negativo pero que tienen factores de riesgo para la infección por tuberculosis. Se recomienda consultar  con un profesional sanitario con experiencia en el tratamiento de la tuberculosis a la hora de decidir si es apropiado comenzar un tratamiento antituberculoso en un paciente concreto. Antes de iniciar el tratamiento se debe vigilar cuidadosamente a los pacientes por si presentan signos y síntomas de tuberculosis, incluidos los pacientes con resultados negativos para la infección de tuberculosis latente.

 

Reactivación viral

 

Se ha observado reactivación viral y casos de reactivación del virus del herpes (por ejemplo, herpes zóster) en pacientes que toman tofacitinib (ver sección 4.8).

 

En pacientes tratados con tofacitinib, la incidencia de herpes zóster parece ser mayor en:

• Pacientes japoneses o coreanos.
• Pacientes con RAL inferior a 1.000 células/mm3 (ver sección 4.2).
• Pacientes con AR prolongada que han sido tratados con anterioridad con dos o más fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME) biológicos.

 

Se desconoce el efecto de tofacitinib en la reactivación de la hepatitis viral crónica. Los pacientes que dieron positivo para la hepatitis B o C fueron excluidos de los estudios clínicos. El análisis de la hepatitis viral debe realizarse según las guías clínicas antes de iniciar el tratamiento con tofacitinib.

 

Se ha notificado al menos un caso confirmado de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) en pacientes con AR que recibieron tofacitinib en la fase posterior a la comercialización. La LMP puede resultar mortal y debe tenerse en cuenta en el diagnóstico diferencial de pacientes inmunodeprimidos con síntomas neurológicos de nueva aparición o que empeoran.

 

Acontecimientos cardiovasculares adversos mayores (incluido infarto de miocardio)

 

Se han observado acontecimientos cardiovasculares adversos mayores (MACE, por sus siglas en  inglés) en pacientes que toman tofacitinib.

 

En un estudio aleatorizado de seguridad posautorización en pacientes con artritis reumatoide de 50 años de edad o mayores con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional, se observó una mayor incidencia de infartos de miocardio con tofacitinib en comparación con los inhibidores del TNF (ver las secciones 4.8 y 5.1). En pacientes de 65 años de edad y mayores, pacientes fumadores por largo tiempo, actualmente o en el pasado, y pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular aterosclerótica u otros factores de riesgo cardiovascular, tofacitinib solo debe utilizarse si no se dispone de alternativas de tratamiento adecuadas (ver sección 5.1).

 

Neoplasias malignas y trastorno linfoproliferativo

 

Tofacitinib puede afectar a las defensas del huésped frente a las neoplasias malignas.

 

En un estudio aleatorizado de seguridad posautorización en pacientes con AR de 50 años de edad o mayores con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional, se observó una mayor incidencia de neoplasias malignas, excluyendo el cáncer de piel no melanoma (CPNM), especialmente cáncer de pulmón y linfoma, con tofacitinib en comparación con los inhibidores del TNF (ver las secciones 4.8 y 5.1).

 

También se han observado CPNM, cánceres de pulmón y linfoma en pacientes tratados con tofacitinib en otros estudios clínicos y en el entorno posterior a la comercialización.

Se observaron otras neoplasias malignas en pacientes tratados con tofacitinib en los estudios clínicos y en el período posterior a la comercialización, incluidos, entre otros, el cáncer de mama, el melanoma, el cáncer de próstata y el cáncer pancreático.

 

En pacientes de 65 años de edad y mayores, pacientes fumadores por largo tiempo, actualmente o en el pasado, y pacientes con otros factores de riesgo de malignidad (p. ej., neoplasias malignas actuales o antecedentes de neoplasias malignas distintas de un cáncer de piel no melanoma tratado con éxito), tofacitinib solo se debe utilizar si no se dispone de alternativas de tratamiento adecuadas (ver sección 5.1). Se recomienda el análisis periódico de la piel en todos los pacientes, especialmente aquellos con un mayor riesgo de cáncer de piel (ver Tabla 7 en la sección 4.8).

 

Enfermedad pulmonar intersticial

 

Se recomienda precaución en pacientes con antecedentes de enfermedad pulmonar crónica ya que pueden ser más propensos a infecciones. Se han notificado acontecimientos de enfermedad pulmonar intersticial (algunos con resultado de muerte) en pacientes tratados con tofacitinib en estudios clínicos de AR y en la fase posterior a la comercialización, aunque se desconoce el papel de la inhibición de la Janus quinasa (JAK) en estos acontecimientos. Al conocerse que los pacientes asiáticos con AR tienen  un riesgo mayor de enfermedad pulmonar intersticial, se debe tener precaución en el tratamiento de estos pacientes.

 

Perforaciones gastrointestinales

 

Se han notificado casos de perforación gastrointestinal en estudios clínicos, aunque se desconoce el papel de la inhibición de la JAK en estos casos. Tofacitinib se debe usar con precaución en pacientes que pueden tener un mayor riesgo de perforación gastrointestinal (por ejemplo, pacientes con antecedentes de diverticulitis y pacientes que reciben corticosteroides y/o medicamentos antiinflamatorios no esteroideos de forma concomitante). Los pacientes que presenten nuevos signos y síntomas abdominales deben ser evaluados inmediatamente para lograr una identificación temprana de perforación gastrointestinal.

 

Fracturas

 

Se han observado fracturas en pacientes tratados con tofacitinib.

 

Tofacitinib se debe usar con precaución en pacientes con factores de riesgo conocidos de fracturas, como pacientes de edad avanzada, mujeres y pacientes que usan corticosteroides, independientemente  de la indicación y la dosis.

 

Enzimas hepáticas

 

El tratamiento con tofacitinib se ha relacionado con un aumento de las enzimas hepáticas en algunos pacientes (ver sección 4.8 Análisis de enzimas hepáticas). Se debe tener precaución cuando se considere iniciar el tratamiento con tofacitinib en pacientes con niveles elevados de alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST), en particular cuando se inicie en combinación con medicamentos potencialmente hepatotóxicos tales como MTX. Una vez iniciado el tratamiento, se recomienda un control rutinario de las pruebas hepáticas y la investigación inmediata de las causas de cualquier aumento de las enzimas hepáticas para identificar posibles casos de lesión hepática inducida por fármacos. Si se sospecha una lesión hepática inducida por fármacos, se debe interrumpir la administración de tofacitinib hasta que se haya excluido este diagnóstico.

 

Hipersensibilidad

 

Tras la experiencia poscomercialización, se han notificado casos de hipersensibilidad asociada a la administración de tofacitinib. Las reacciones alérgicas incluyeron angioedema y urticaria, y algunas  fueron graves. Si presenta alguna reacción alérgica o anafiláctica grave, se debe suspender de forma inmediata el tratamiento con tofacitinib.

 

Parámetros analíticos

 

Linfocitos

El tratamiento con tofacitinib se relacionó con una mayor incidencia de linfopenia en comparación con placebo. Un recuento de linfocitos inferior a 750 células/mm3 se relacionó con una mayor incidencia de infecciones graves. No se recomienda comenzar o continuar el tratamiento con tofacitinib en pacientes con un recuento de linfocitos confirmado inferior a 750 células/mm3. Se debe controlar el recuento de linfocitos al inicio del tratamiento y cada 3 meses a partir de entonces. Para consultar los ajustes recomendados en función de los recuentos de linfocitos, ver sección 4.2.

 

Neutrófilos

El tratamiento con tofacitinib se relacionó con una mayor incidencia de neutropenia (menos de 2.000 células/mm3) en comparación con placebo. No se recomienda comenzar el tratamiento con tofacitinib en pacientes adultos con un RAN inferior a 1.000 células/mm3 y en pacientes pediátricos con un RAN inferior a 1.200 células/mm3. Se debe vigilar el RAN al inicio del tratamiento, después de 4 a 8 semanas de tratamiento, y cada 3 meses a partir de entonces. Para consultar los ajustes recomendados en función del RAN, ver sección 4.2.

 

Hemoglobina

El tratamiento con tofacitinib se ha relacionado con una reducción en los niveles de hemoglobina. No  se recomienda comenzar el tratamiento con tofacitinib en pacientes adultos con un valor de hemoglobina inferior a 9 g/dl y en pacientes pediátricos con un valor de hemoglobina inferior a 10 g/dl. Se debe vigilar el valor de hemoglobina al inicio del tratamiento, después de 4 a 8 semanas de tratamiento, y cada 3 meses a partir de entonces. Para consultar los ajustes recomendados en función del nivel de hemoglobina, ver sección 4.2.

 

Control de lípidos

El tratamiento con tofacitinib se relacionó con un aumento en los parámetros lipídicos tales como colesterol total, colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDL) y colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDL). Los mayores efectos se observaron generalmente dentro de las 6 semanas de tratamiento. La evaluación de los parámetros lipídicos se debe realizar en las 8 semanas siguientes al inicio del tratamiento con tofacitinib. Los pacientes deben tratarse según las guías clínicas para el tratamiento de la hiperlipidemia. El aumento del colesterol total y colesterol LDL relacionado con tofacitinib puede reducirse hasta los niveles previos al tratamiento mediante la administración de estatinas.

 

Hipoglucemia en pacientes que están recibiendo tratamiento para la diabetes

 

Se han notificado casos de hipoglucemia tras el inicio del tratamiento con tofacitinib en pacientes que reciben medicación para la diabetes. Puede ser necesario ajustar la dosis de la medicación antidiabética  en caso de que se produzca hipoglucemia.

 

Vacunas

 

Antes de iniciar el tratamiento con tofacitinib, se recomienda que todos los pacientes, en particular los pacientes con AIJcp y APs juvenil, sean puestos al día con todas las vacunas según las directrices actuales de vacunación. No se recomienda administrar vacunas de microorganismos vivos simultáneamente con tofacitinib. La decisión de utilizar vacunas de microorganismos vivos antes del tratamiento con tofacitinib debe hacerse considerando la inmunosupresión preexistente del paciente.

 

La vacunación profiláctica del zóster debe hacerse considerando las guías de vacunación. Se debe tener una consideración particular en el caso de pacientes con AR prolongada que hayan recibido previamente dos o más FARME biológicos. Solo se debe administrar la vacuna de microorganismos vivos frente a herpes zóster a pacientes con antecedentes conocidos de varicela o a aquellos que sean  seropositivos para el virus de la varicela zóster. Si los antecedentes de varicela son dudosos o poco fiables, se recomienda repetir el análisis de anticuerpos frente al virus de la varicela zóster.

 

La vacunación con vacunas de microorganismos vivos debe realizarse al menos 2 semanas, aunque es preferible 4 semanas, antes del inicio del tratamiento con tofacitinib, o de acuerdo con las guías actuales de vacunación en relación a medicamentos inmunomoduladores. No se dispone de datos sobre la transmisión secundaria de infecciones por vacunas de microorganismos vivos en pacientes en tratamiento con tofacitinib.

 

Contenido de excipientes

 

Propilenglicol

Este medicamento contiene 2,39 mg de propilenglicol en cada ml.

 

A continuación se incluyen ejemplos de exposiciones al propilenglicol según la dosis diaria (ver  sección 4.2):

• Una dosis de 3,2 mg dos veces al día de XELJANZ 1 mg/ml solución oral administrada a niños con un peso de 10 kg a < 20 kg daría lugar a una exposición al propilenglicol de 1,53 mg/kg/día.
• Una dosis de 4 mg dos veces al día de XELJANZ 1 mg/ml solución oral administrada a niños con un peso de 20 kg a < 40 kg daría lugar a una exposición al propilenglicol de 0,96 mg/kg/día.
• Una dosis de 5 mg dos veces al día de XELJANZ 1 mg/ml solución oral administrada a niños con un peso de ≥ 40 kg a daría lugar a una exposición al propilenglicol de 0,60 mg/kg/día.

 

Benzoato de sodio

Este medicamento contiene 0,9 mg de benzoato de sodio en cada ml.

 

Sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por ml; esto es, esencialmente “exento  de sodio”.

 

 

Influencia potencial de otros medicamentos sobre la farmacocinética (FC) de tofacitinib

 

Debido a que tofacitinib se metaboliza por el CYP3A4, es probable la interacción con medicamentos que inhiben o inducen al CYP3A4. La exposición a tofacitinib aumenta cuando se administra junto con inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol) o cuando la administración de uno o  más medicamentos de forma concomitante da lugar a la inhibición moderada del CYP3A4 y la inhibición potente del CYP2C19 (por ejemplo, fluconazol) (ver sección 4.2).

 

La exposición a tofacitinib disminuye cuando se administra junto con inductores potentes del CYP (por ejemplo, rifampicina). Es poco probable que los inhibidores que inhiben únicamente al CYP2C19  o la glicoproteína P alteren significativamente la FC de tofacitinib.

 

La administración concomitante con ketoconazol (un inhibidor potente del CYP3A4), fluconazol (un inhibidor moderado del CYP3A4 e inhibidor potente del CYP2C19), tacrolimus (un inhibidor leve del CYP3A4) y ciclosporina (un inhibidor moderado del CYP3A4) aumentó el AUC de tofacitinib, mientras que rifampicina (un inductor potente del CYP) disminuyó el AUC de tofacitinib. La administración concomitante de tofacitinib con inductores potentes del CYP (por ejemplo, rifampicina) puede dar lugar a la pérdida o la reducción de la respuesta clínica (ver Figura 1). No se recomienda la administración concomitante de inductores potentes del CYP3A4 con tofacitinib. La administración concomitante con ketoconazol y fluconazol aumentó la Cmax de tofacitinib, mientras que tacrolimus, ciclosporina y rifampicina disminuyeron la Cmax de tofacitinib. La administración concomitante con 15-25 mg de MTX una vez por semana, no tuvo ningún efecto sobre la FC de tofacitinib en pacientes con AR (ver Figura 1).

 

 

 

Nota: el grupo de referencia es la administración de tofacitinib en monoterapia.

a La dosis de tofacitinib se debe reducir a 5 mg comprimidos recubiertos con película una vez al día o a la

  solución oral equivalente en función del peso en pacientes que estén tomando 5 mg o la dosis equivalente en

  función del peso dos veces al día (ver sección 4.2).

 

Influencia potencial de tofacitinib sobre la FC de otros medicamentos

 

La administración concomitante de tofacitinib no tuvo ningún efecto sobre la FC de los  anticonceptivos orales levonorgestrel y etinilestradiol, en voluntarias sanas.

 

En los pacientes con AR, la administración concomitante de tofacitinib con 15-25 mg de MTX una vez por semana disminuyó el AUC y la Cmax de MTX en un 10% y 13%, respectivamente. El grado de disminución en la exposición de MTX no justifica el ajuste de la dosis individualizada de MTX.

 

Población pediátrica

 

Los estudios de interacción solo se han realizado en adultos

 

 

 

Embarazo

 

No existen estudios clínicos bien controlados ni adecuados sobre el uso de tofacitinib en mujeres embarazadas. Se ha demostrado que tofacitinib es teratogénico en ratas y conejos, y afecta al parto y al desarrollo peri/postnatal (ver sección 5.3).

 

Como medida de precaución, está contraindicado utilizar tofacitinib durante el embarazo (ver  sección 4.3).

 

Mujeres en edad fértil/anticoncepción en mujeres

 

Se debe advertir a las mujeres en edad fértil que utilicen métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con tofacitinib y hasta al menos 4 semanas tras finalizar el tratamiento.

 

Lactancia

 

Se desconoce si tofacitinib se excreta en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en lactantes. Tofacitinib se excreta en la leche de ratas lactantes (ver sección 5.3). Como medida de precaución, está  contraindicado utilizar tofacitinib durante la lactancia (ver sección 4.3).

 

Fertilidad

 

No se han realizado estudios formales sobre el efecto potencial sobre la fertilidad humana. Tofacitinib  alteró la fertilidad en ratas hembra, pero no la fertilidad en ratas macho (ver sección 5.3).

 

 

 

La influencia de tofacitinib sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o  insignificante.

 

 

 

Resumen del perfil de seguridad

 

Artritis reumatoide

Las reacciones adversas graves más frecuentes fueron las infecciones graves (ver sección 4.4). En toda  la población expuesta en los estudios de seguridad a largo plazo, las infecciones graves más frecuentes  notificadas con tofacitinib fueron neumonía (1,7%), herpes zóster (0,6%), infección del tracto urinario (0,4%), celulitis (0,4%), diverticulitis (0,3%) y apendicitis (0,2%). Entre las infecciones oportunistas, se notificaron con tofacitinib tuberculosis y otras infecciones micobacterianas, criptococo, histoplasmosis, candidiasis esofágica, herpes zóster multidermatomal, infección por citomegalovirus, infecciones por el virus BK y listeriosis. Algunos pacientes han presentado la enfermedad diseminada en lugar de localizada. Otras infecciones graves que no fueron notificadas en los ensayos clínicos también pueden ocurrir (por ejemplo, coccidioidomicosis).

 

Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia durante los 3 primeros meses en los estudios clínicos doble ciego controlados con placebo o MTX fueron cefalea (3,9%), infecciones del tracto respiratorio superior (3,8%), infecciones virales del tracto respiratorio superior (3,3%), diarrea (2,9%), náuseas (2,7%) e hipertensión (2,2%).

 

La proporción de pacientes que abandonó el tratamiento debido a reacciones adversas durante los primeros 3 meses de los estudios doble ciego y controlados con placebo o MTX, fue del 3,8% en los pacientes en tratamiento con tofacitinib. Las infecciones más frecuentes que dieron lugar a la interrupción del tratamiento durante los primeros 3 meses en los estudios clínicos controlados fueron herpes zóster (0,19%) y neumonía (0,15%).

 

Tabla de reacciones adversas

 

Las reacciones adversas que se enumeran en la siguiente tabla proceden de estudios clínicos en pacientes adultos con AR, APs y CU, y se presentan según la clasificación por órganos y sistemas y categoría de frecuencia, definidas según la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000) o frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de  cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en el orden decreciente de gravedad.

 

Tabla 7: Reacciones adversas

Clasificación por órganos y sistemas	Frecuentes ≥ 1/100 a < 1/10	Poco frecuentes ≥ 1/1.000 a < 1/100	Raras ≥ 1/10.000 a < 1/1.000	Muy raras < 1/10.000	Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)
Infecciones e infestaciones	Neumonía Gripe Herpes zóster Infección del tracto urinario Sinusitis Bronquitis Nasofaringitis Faringitis	Tuberculosis Diverticulitis Pielonefritis Celulitis Herpes simplex Gastroenteritis viral Infección viral	Sepsis Urosepsis Tuberculosis diseminada Bacteriemia Neumonía por Pneumocystis jirovecii Neumonía neumocócica Neumonía bacteriana Infección por citomegalovirus Artritis bacteriana	Tuberculosis del sistema nervioso central Meningitis criptocócica Fascitis necrosante Encefalitis Bacteriemia estafilocócica Infección por Mycobacterium avium complex Infección micobacteriana atípica
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl. quistes y pólipos)		Cáncer de pulmón Cáncer de piel no melanoma	Linfoma
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Linfopenia Anemia	Leucopenia Neutropenia
Trastornos del sistema inmunológico					Hipersensibili dad * Angioedema* Urticaria*
Trastornos del metabolismo y de la nutrición		Dislipidemia Hiperlipidemia Deshidratación
Trastornos psiquiátricos		Insomnio
Trastornos del sistema nervioso	Cefalea	Parestesia
Trastornos cardiacos		Infarto de miocardio
Trastornos vasculares	Hipertensión	Trombo embolismo venoso**
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Tos	Disnea Congestión sinusal
Trastornos gastrointestinales	Dolor abdominal Vómitos Diarrea Náuseas Gastritis Dispepsia
Trastornos hepatobiliares		Esteatosis hepática Elevación de enzimas hepáticas Transaminasas elevadas Gamma-glutamil- transferasa elevada	Prueba anormal de función hepática
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Erupción	Eritema Prurito
Trastornos musculoesqueléti cos y del tejido conjuntivo	Artralgia	Inflamación articular Tendinitis	Dolor musculo- esquelético
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Edema Periférico	Pirexia Fátiga
Exploraciones complementarias	Creatinfosfo- quinasa en sangre elevada	Creatinina elevada en sangre Colesterol elevado en sangre Lipoproteínas de baja densidad elevadas Aumento de peso
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos		Esguince de ligamentos Desgarro muscular

*Datos de notificaciones espontáneas

**Tromboembolismo venoso incluye EP, TVP, trombosis venosa retiniana y trombosis de senos venosos cerebrales

 

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

 

Tromboembolismo venoso

 

Artritis reumatoide

En un estudio posautorización de seguridad, de gran tamaño, aleatorizado, en pacientes con artritis reumatoide que tenían 50 años de edad o más y que presentaban al menos un factor de riesgo cardiovascular (CV) adicional, se observó un aumento de la incidencia de TEV dependiente de la dosis en pacientes tratados con tofacitinib en comparación con los tratados con inhibidores del TNF. La mayoría de estos acontecimientos fueron graves y algunos tuvieron un desenlace mortal. En un análisis intermedio de seguridad, las tasas de incidencia (IC del 95%) de EP para tofacitinib 10 mg dos veces al día, tofacitinib 5 mg dos veces al día e inhibidores del TNF fueron 0,54 (0,32-0,87), 0,27 (0,12-0,52) y 0,09 (0,02-0,26) pacientes con acontecimientos por cada 100 pacientes-año, respectivamente. En comparación con los inhibidores del TNF, el cociente de riesgo (Hazard Ratio, HR, por sus siglas en inglés) para EP fue de 5,96 (1,75-20,33) y 2,99 (0,81-11,06) para tofacitinib 10 mg dos veces al día y tofacitinib 5 mg dos veces al día, respectivamente (ver sección 5.1).

 

En un análisis de subgrupos en pacientes con factores de riesgo de TEV en el análisis intermedio del estudio mencionado anteriormente, el riesgo de EP aumentó aún más. En comparación con los inhibidores del TNF, el HR de EP fue de 9,14 (2,11-39,56) para tofacitinib 10 mg dos veces al día y 3,92 (0,83-18,48) para tofacitinib 5 mg dos veces al día.

 

Infecciones generales

 

Artritis reumatoide

En los estudios clínicos controlados en fase 3, el porcentaje de infecciones durante 0-3 meses en los grupos con tofacitinib en monoterapia 5 mg dos veces al día (un total de 616 pacientes) y 10 mg dos veces al día (un total de 642 pacientes), fue del 16,2% (100 pacientes) y 17,9% (115 pacientes), respectivamente, en comparación con el 18,9% (23 pacientes) en el grupo de placebo (un total de 122 pacientes). En los estudios clínicos controlados de fase 3 con tratamiento de base con FARME, el porcentaje de infecciones durante 0-3 meses en los grupos con tofacitinib más FARME, a la dosis de 5 mg dos veces al día (un total de 973 pacientes) y de 10 mg dos veces al día (un total de 969 pacientes) fue del 21,3% (207 pacientes) y 21,8% (211 pacientes), respectivamente, en comparación con el 18,4% (103 pacientes) en el grupo de placebo con FARME (un total de 559 pacientes).

 

Las infecciones notificadas con más frecuencia fueron infecciones del tracto respiratorio superior y nasofaringitis (3,7% y 3,2%, respectivamente).

 

La tasa global de incidencia de infecciones con tofacitinib en toda la población expuesta en los estudios de seguridad a largo plazo (un total de 4.867 pacientes) fue de 46,1 pacientes afectados por cada 100 pacientes-año (43,8 y 47,2 pacientes afectados con 5 mg y 10 mg dos veces al día, respectivamente). En los pacientes tratados en monoterapia (1.750 en total), la proporción fue de 48,9 y 41,9 pacientes afectados por cada 100 pacientes-año con 5 mg y 10 mg dos veces al día, respectivamente. En los pacientes con tratamiento de base con FARME (3.117 en total), la proporción fue de 41,0 y 50,3 pacientes afectados por cada 100 pacientes-año con 5 mg y 10 mg dos veces al día, respectivamente.

 

Infecciones graves

 

Artritis reumatoide

En los ensayos clínicos controlados de 6 meses y 24 meses de duración, la proporción de infecciones graves en el grupo de tofacitinib 5 mg dos veces al día en monoterapia fue de 1,7 pacientes afectados por cada 100 pacientes-año. En el grupo de tofacitinib 10 mg dos veces al día en monoterapia, la proporción fue de 1,6 pacientes afectados por cada 100 pacientes-año, la proporción fue de 0 pacientes  afectados por cada 100 pacientes-año en el grupo de placebo, y la proporción fue de 1,9 pacientes afectados por cada 100 pacientes-año en el grupo de MTX.

En los estudios de 6, 12 o 24 meses de duración, la proporción de infecciones graves en los grupos de tofacitinib 5 mg y 10 mg dos veces al día con FARME fue de 3,6 y 3,4 pacientes afectados por cada 100 pacientes-año, respectivamente, en comparación con 1,7 pacientes afectados por cada 100 pacientes-año en el grupo de placebo con FARME.

 

En toda la población expuesta en los estudios de seguridad a largo plazo, la proporción general de infecciones graves fue de 2,4 y 3,0 pacientes afectados por cada 100 pacientes-año en los grupos de tofacitinib 5 mg y 10 mg dos veces al día, respectivamente. Las infecciones graves más frecuentes fueron neumonía, herpes zóster, infección del tracto urinario, celulitis, gastroenteritis y diverticulitis. Se han notificado casos de infecciones oportunistas (ver sección 4.4).

 

Reactivación viral

 

Los pacientes japoneses o coreanos tratados con tofacitinib, los pacientes con AR prolongada que hubieran sido tratados con anterioridad con dos o más FARME biológicos, los pacientes con un RAL inferior a 1.000 células/mm3 o los pacientes tratados con 10 mg dos veces al día pueden tener un aumento en el riesgo de herpes zóster (ver sección 4.4).

 

En un estudio de seguridad posautorización de gran tamaño aleatorizado (N=4362) en pacientes con  AR de 50 años de edad o mayores con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional, se observó un aumento en los acontecimientos de herpes zóster en pacientes tratados con tofacitinib en comparación con inhibidores del TNF. Las tasas de incidencia (IC del 95%) de herpes zóster para tofacitinib 5 mg dos veces al día, tofacitinib 10 mg dos veces al día e inhibidores del TNF fueron 3,75 (3,22, 4,34), 3,94 (3,38, 4,57) y 1,18 (0,90, 1,52) pacientes con acontecimientos por 100 pacientes-año, respectivamente.

 

Pruebas analíticas

 

Linfocitos

En los estudios clínicos controlados de AR, se confirmaron disminuciones en el RAL por debajo de 500 células/mm3 en el 0,3% de los pacientes y en el RAL entre 500 y 750 células/mm3 en el 1,9% de  los pacientes con las dosis de 5 mg dos veces al día y 10 mg dos veces al día combinadas.

 

En la población de los estudios de seguridad a largo plazo de AR, se confirmaron disminuciones en el RAL por debajo de 500 células/mm3 en el 1,3% de los pacientes y en el RAL entre 500 y 750 células/mm3 en el 8,4% de los pacientes con las dosis de 5 mg dos veces al día y 10 mg dos veces al día combinadas.

 

Los RAL confirmados por debajo de 750 células/mm3 se relacionaron con un aumento de la incidencia  de infecciones graves (ver sección 4.4).

 

Neutrófilos

En los estudios clínicos de AR controlados, se confirmaron disminuciones en el RAN por debajo de 1.000 células/mm3 en el 0,08% de los pacientes con las dosis de 5 mg dos veces al día y 10 mg dos veces al día combinadas. No se observaron disminuciones confirmadas en el RAN por debajo de 500 células/mm3 en ningún grupo de tratamiento. No hubo una relación clara entre la neutropenia y la  aparición de infecciones graves.

 

En la población de los estudios de seguridad a largo plazo de AR, el patrón y la incidencia de las disminuciones confirmadas en el RAN se mantuvieron en línea con los observados en los ensayos  clínicos controlados (ver sección 4.4).

 

Análisis de enzimas hepáticas

Se han observado con poca frecuencia aumentos confirmados de las enzimas hepáticas por encima de 3 veces el límite superior de la normalidad (3 x LSN) en pacientes con AR. En aquellos pacientes que presentaron un aumento de las enzimas hepáticas, la modificación del régimen de tratamiento, como la  reducción de la dosis de los FARME administrados de forma concomitante, la interrupción del tratamiento con tofacitinib o la reducción de la dosis de tofacitinib, dio lugar a la disminución o la normalización de las enzimas hepáticas.

 

En la parte controlada del estudio en monoterapia de fase 3 de AR (0-3 meses) (estudio I, ver sección 5.1), se observaron aumentos de la ALT por encima de 3 x LSN en el 1,65%, 0,41% y 0% de los pacientes que recibieron placebo y tofacitinib 5 mg y 10 mg dos veces al día, respectivamente. En  este estudio, se observaron aumentos de la AST por encima de 3 x LSN en el 1,65%, 0,41% y 0% de los pacientes que recibieron placebo y tofacitinib 5 mg y 10 mg dos veces al día, respectivamente.

 

En el estudio de monoterapia de fase 3 de AR (0-24 meses) (estudio VI, ver sección 5.1), se observaron aumentos de la ALT por encima de 3 x LSN en el 7,1%, 3,0% y 3,0% de los pacientes tratados con MTX y tofacitinib 5 mg y 10 mg dos veces al día, respectivamente. En este estudio, se observaron aumentos de la AST por encima de 3 x LSN en el 3,3%, 1,6% y 1,5% de los pacientes que  recibieron MTX y tofacitinib 5 mg y 10 mg dos veces al día, respectivamente.

 

En la parte controlada de los estudios de fase 3 de AR con tratamiento de base con FARME (0-3 meses) (estudio II-V, ver sección 5.1), se observaron aumentos de la ALT por encima de 3 x LSN en  el 0,9%, 1,24% y 1,14% de los pacientes que recibieron placebo y tofacitinib 5 mg y 10 mg dos veces al día, respectivamente. En estos estudios, se observaron aumentos de la AST por encima de 3 x LSN en el 0,72%, 0,5% y 0,31% de los pacientes que recibieron placebo y tofacitinib 5 mg y 10 mg dos veces al día, respectivamente.

 

En los estudios de extensión a largo plazo de AR, en monoterapia, se observaron aumentos de la ALT por encima de 3 x LSN en el 1,1% y 1,4% de los pacientes que recibieron tofacitinib 5 mg y 10 mg dos veces al día, respectivamente. Se observaron aumentos de la AST por encima de 3 x LSN en <1,0% en ambos grupos tratados con tofacitinib 5 mg y 10 mg dos veces al día.

 

En los estudios de extensión a largo plazo de AR, con tratamiento de base con FARME, se observaron aumentos de la ALT por encima de 3 x LSN en el 1,8% y 1,6% de los pacientes que recibieron tofacitinib 5 mg y 10 mg dos veces al día, respectivamente. Se observaron aumentos de la AST por encima de 3 x LSN en <1,0% in ambos grupos tratados con tofacitinib 5 mg y 10 mg dos veces al día.

 

En un estudio de seguridad posautorización aleatorizado de gran tamaño (N=4362) en pacientes con AR de 50 años de edad o mayores con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional, se observaron aumentos de la ALT superiores o iguales a 3 x LSN en el 6,01%, 6,54% y 3,77% de los pacientes que recibieron tofacitinib 5 mg dos veces al día, tofacitinib 10 mg dos veces al día e inhibidores del TNF, respectivamente. Se observaron aumentos de la AST superiores o iguales a 3 x LSN en el 3,21%, 4,57% y 2,38% de los pacientes que recibieron tofacitinib 5 mg dos veces al día, tofacitinib 10 mg dos veces al día e inhibidores del TNF, respectivamente.

 

Lípidos

El aumento en los parámetros lipídicos (colesterol total, colesterol LDL, colesterol HDL y triglicéridos) se evaluó por primera vez 1 mes después del comienzo del tratamiento con tofacitinib en  los estudios clínicos doble ciego y controlados de AR. Se observaron aumentos en dicho momento y se mantuvieron estables después.

 

A continuación se resumen los cambios en los parámetros lipídicos desde el inicio hasta el final del estudio (6-24 meses) en los estudios clínicos controlados de AR:

 

• Los valores medios de colesterol LDL aumentaron en un 15% en el grupo de tofacitinib  5 mg dos veces al día y un 20% en el grupo de tofacitinib 10 mg dos veces al día en el mes 12, y aumentaron en un 16% en el grupo de tofacitinib 5 mg dos veces al día y un 19% en el grupo de tofacitinib 10 mg dos veces al día en el mes 24.
• Los valores medios de colesterol HDL aumentaron en un 17% en el grupo de tofacitinib  5 mg dos veces al día y un 18% en el grupo de tofacitinib 10 mg dos veces al día en el mes 12, y aumentaron en un 19% en el grupo de tofacitinib 5 mg dos veces al día y un 20% en el grupo tofacitinib 10 mg dos veces al día en el mes 24.

 

Tras la retirada del tratamiento con tofacitinib, los niveles lipídicos volvieron a los valores iniciales.

 

Los valores medios del cociente colesterol LDL/colesterol HDL y el cociente apolipoproteína B (ApoB)/ApoA1 no cambiaron sustancialmente en los pacientes tratados con tofacitinib.

 

En un estudio clínico controlado de AR, el aumento del colesterol LDL y la ApoB se redujo a niveles previos al tratamiento en respuesta a una terapia con estatinas.

 

En la población de los estudios de seguridad a largo plazo de AR, el aumento de los parámetros  lipídicos fue compatible con el observado en los estudios clínicos controlados.

 

En un estudio de seguridad posautorización aleatorizado de gran tamaño (N=4362) en pacientes con  AR de 50 años de edad o mayores con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional, los cambios en los parámetros lipídicos desde el inicio del estudio hasta los 24 meses se resumen a continuación:

 

• Los valores medios de colesterol LDL aumentaron en un 13,80%, 17,04% y 5,50% en pacientes que recibieron tofacitinib 5 mg dos veces al día, tofacitinib 10 mg dos veces al día e inhibidor del TNF, respectivamente, en el mes 12. En el mes 24, el aumento fue del 12,71%, 18,14% y 3,64%, respectivamente.
• Los valores medios de colesterol HDL aumentaron un 11,71%, 13,63% y 2,82% en pacientes que recibieron tofacitinib 5 mg dos veces al día, tofacitinib 10 mg dos veces al día e inhibidor del TNF, respectivamente, en el mes 12. En el mes 24, el aumento fue del 11,58%, 13,54% y 1,42%, respectivamente.

 

Infarto de miocardio

 

Artritis reumatoide

En un estudio posautorización de seguridad aleatorizado de gran tamaño (N=4 362) en pacientes con AR de 50 años de edad o mayores con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional, las tasas de incidencia (IC del 95 %) de infarto de miocardio no mortal para tofacitinib 5 mg dos veces al día, tofacitinib 10 mg dos veces al día e inhibidores del TNF fueron de 0,37 (0,22-0,57), 0,33 (0,19-0,53) y  0,16 (0,07-0,31) pacientes con episodios por cada 100 pacientes-año, respectivamente. Se notificaron pocos infartos de miocardio mortales con tasas similares en pacientes tratados con tofacitinib en comparación con los inhibidores del TNF (ver las secciones 4.4 y 5.1). El estudio requirió un seguimiento de al menos 1 500 pacientes durante 3 años.

 

Neoplasias malignos excepto CPNM

 

Artritis reumatoide

En un estudio posautorización de seguridad aleatorizado de gran tamaño (N=4 362) en pacientes con AR de 50 años de edad o mayores con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional, las tasas  de incidencia (IC del 95 %) de cáncer de pulmón para tofacitinib 5 mg dos veces al día, tofacitinib 10 mg dos veces al día e inhibidores del TNF fueron de 0,23 (0,12-0,40), 0,32 (0,18-0,51) y 0,13 (0,05-0,26) pacientes con episodios por cada 100 pacientes-año, respectivamente (ver las secciones 4.4 y 5.1). El estudio requirió un seguimiento de al menos 1 500 pacientes durante 3 años.

 

Las tasas de incidencia (IC del 95 %) del linfoma para tofacitinib 5 mg dos veces al día, tofacitinib  10 mg dos veces al día e inhibidores del TNF fueron de 0,07 (0,02-0,18), 0,11 (0,04-0,24) y 0,02 (0,00-0,10) pacientes con episodios por cada 100 pacientes-año, respectivamente (ver las  secciones 4.4 y 5.1).

 

Población pediátrica

 

Artritis idiopática juvenil de curso poliarticular y APs juvenil

Las reacciones adversas en los pacientes con AIJ en el ensayo pivotal de fase 3 (estudio JIA-I) y el estudio de extensión a largo plazo, que incluyó a pacientes pediátricos con AIJcp, APs juvenil, ARE y AIJ sistémica fueron en general consistentes en tipo y en frecuencia con las observadas en pacientes adultos con AR, con la excepción de algunas infecciones (infección del tracto respiratorio superior y infección viral) y trastornos gastrointestinales o generales (dolor abdominal y pirexia), que fueron más frecuentes en la población pediátrica con AIJ. MTX fue el FARME sintético convencional utilizado en combinación con mayor frecuencia (en el Día 1, 156 de 157 pacientes con FARME sintético convencional tomaron MTX). No hay datos suficientes sobre el perfil de seguridad de tofacitinib utilizado en combinación con otros FARME sintéticos convencionales.

 

Infecciones

En la parte doble ciego del estudio JIA-I, la infección fue la reacción adversa notificada con más frecuencia (44,3 %). Las infecciones fueron generalmente de leve a moderada en cuanto a gravedad.

 

En el estudio JIA-I se notificaron infecciones graves en 3 pacientes (1,3 %) que recibieron tofacitinib, lo que se correspondía con una tasa de incidencia de 2,43 pacientes con acontecimientos por 100 pacientes-año. Se notificó herpes zóster en 2 pacientes (0,9 %), con una tasa de incidencia de 1,63 pacientes con acontecimientos por 100 pacientes-año. Ambos acontecimientos afectaban a un único dermatoma y no fueron graves.

 

En el estudio de extensión a largo plazo se produjeron infecciones graves en 14 pacientes (4,6 %) que recibieron tofacitinib, lo que se correspondía con una tasa de incidencia de 1,50 pacientes con acontecimiento por 100 pacientes-año. Las infecciones graves más frecuentes fueron herpes zóster y neumonía. Se notificaron acontecimientos de herpes zóster en 6 pacientes (2,0 %), lo que se correspondía con una tasa de incidencia de 0,64 pacientes con acontecimientos por 100 pacientes-año. De estos, 2 pacientes (0,7 %) experimentaron acontecimientos graves de herpes zóster multidermatomal con una tasa de incidencia de 0,21 acontecimientos por 100 pacientes-año. Además, hubo 3 acontecimientos de herpes zóster (2 graves y 1 no grave) confinados a un único dermatoma. El acontecimiento de herpes zóster restante no fue grave, afectaba a 2 dermatomas adyacentes y se produjo en un paciente con un acontecimiento de varicela no grave previa notificado 5,8 años antes del estudio.

 

Eventos hepáticos

Los pacientes del estudio pivotal de AIJ tenían que tener unos niveles de AST y ALT inferiores a 1,5 veces el límite superior de lo normal (LSN) para ser elegibles para el reclutamiento. En el estudio JIA-I se notificaron elevaciones de ALT > 5 veces el LSN en 2 visitas consecutivas en 1 paciente (0,4 %) que recibió tofacitinib y que estaba recibiendo metotrexato de base; el acontecimiento se adjudicó como relacionado con tofacitinib y se resolvió tras la suspensión permanente de metotrexato y tofacitinib. En el estudio de extensión a largo plazo se notificaron elevaciones de AST o ALT > 5 veces el LSN en 2 visitas consecutivas en 2 pacientes (0,66 %); ambos acontecimientos se adjudicaron como no relacionados con tofacitinib. Ninguno de los acontecimientos de ninguno de los dos estudios cumplía los criterios de la Ley de Hy.

 

Pruebas analíticas

Los cambios en las pruebas analíticas en pacientes con AIJ en el programa de desarrollo clínico fueron consistentes con los observados en pacientes adultos con AR. Los pacientes del estudio pivotal de AIJ debían tener un recuento de plaquetas ≥ 100 000 células/mm3 para ser elegibles para el reclutamiento, por lo tanto, no hay información disponible de pacientes con AIJ con un recuento de plaquetas < 100 000 células/mm3 antes del inicio del tratamiento con tofacitinib.

 

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

 

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.

 

 

En caso de sobredosis, se recomienda vigilar al paciente por si presentara signos y síntomas de reacciones adversas. No existe un antídoto específico para la sobredosis con tofacitinib. El tratamiento  debe ser sintomático y de apoyo.

Los datos farmacocinéticos de una dosis única de hasta e igual a 100 mg en voluntarios sanos, indican que es previsible que más del 95% de la dosis administrada sea eliminada en las 24 horas siguientes a la administración.

 

 

 

Grupos farmacoterapéuticos: Inmunosupresores, inmunosupresores selectivos, código ATC: L04AA29.

 

Mecanismo de acción

 

Tofacitinib es un inhibidor potente y selectivo de la familia de las JAK. En ensayos enzimáticos, tofacitinib inhibe JAK1, JAK2, JAK3 y, en menor medida, TyK2. Por el contrario, tofacitinib tiene un  alto grado de selectividad frente a otras quinasas en el genoma humano. En las células humanas, tofacitinib inhibe preferentemente las señales de transducción activadas por receptores de citoquinas heterodiméricos que se unen a JAK3 y/o JAK1, con una selectividad funcional superior a la de los receptores de citoquinas que activan señales de transducción a través de pares de JAK2. La inhibición de JAK1 y JAK3 por tofacitinib atenúa las señales de transducción activadas por las interleucinas (IL- 2, -4, -6, -7, -9, -15 y -21) y los interferones de tipo I y II, lo que da lugar a la modulación de la respuesta inmune e inflamatoria.

 

Efectos farmacodinámicos

 

En los pacientes con AR, el tratamiento de hasta 6 meses con tofacitinib se relacionó con una reducción dependiente de la dosis de las células NK (natural-killer) CD16/56+ circulantes, produciéndose reducciones máximas estimadas aproximadamente a las 8-10 semanas siguientes al inicio del tratamiento. Estos cambios generalmente se corrigen en las 2-6 semanas siguientes a la interrupción del tratamiento. El tratamiento con tofacitinib se relacionó con aumentos dependientes de la dosis, en el recuento de linfocitos B. Los cambios en los recuentos de linfocitos T circulantes y los subgrupos de linfocitos T (CD3+, CD4+ y CD8+) fueron pequeños e inconsistentes.

 

Después del tratamiento a largo plazo (la duración media del tratamiento con tofacitinib fue de 5 años aproximadamente), los recuentos de CD4+ y CD8+ mostraron disminuciones medias del 28% y 27%, respectivamente, respecto a los valores iniciales. En contraposición con la disminución observada después de la administración a corto plazo, los recuentos de células NK (natural-killer) CD16/56+ mostraron un aumento medio del 73% respecto al valor inicial. Los recuentos de linfocitos B CD19+ no mostraron aumentos adicionales después del tratamiento a largo plazo con tofacitinib. Todos estos  cambios en los subgrupos de linfocitos volvieron a los valores iniciales después de la interrupción temporal del tratamiento. No hubo ningún indicio de que existiera una relación entre las infecciones graves u oportunistas o el herpes zóster y el recuento de los subgrupos de linfocitos (ver sección 4.2 para el seguimiento del recuento absoluto de linfocitos).

 

Los cambios en los niveles séricos totales de IgG, IgM e IgA durante 6 meses de tratamiento con tofacitinib en pacientes con AR fueron pequeños, no dependientes de la dosis y similares a los observados en el grupo de placebo, lo que indica ausencia de supresión humoral sistémica.

 

Después del tratamiento con tofacitinib en pacientes con AR, se observó una rápida disminución de la proteína C reactiva (PCR) sérica que se mantuvo a lo largo del tratamiento. Los cambios en la PCR observados en el tratamiento con tofacitinib no se revirtieron completamente en las 2 semanas siguientes a la interrupción del tratamiento, lo que indica una mayor duración de la actividad farmacodinámica en comparación con la vida media.

 

Estudios con vacunas

 

En un estudio clínico controlado con pacientes con AR que comenzaron con tofacitinib 10 mg dos veces al día o placebo, el número de pacientes que respondieron a la vacuna frente a la gripe fue similar en ambos grupos: tofacitinib (57%) y placebo (62%). Respecto a la vacuna antineumocócica polisacarídica, el número de pacientes que respondieron a la vacuna fueron los siguientes: 32% con tofacitinib y MTX; 62% con tofacitinib en monoterapia; 62% con MTX en monoterapia y 77% con placebo. Se desconoce la importancia clínica de estos datos; sin embargo, se obtuvieron resultados similares en un estudio independiente con la vacuna de la gripe y la vacuna antineumocócica polisacarídica en pacientes que recibieron tofacitinib 10 mg dos veces al día a largo plazo.

 

Se realizó un estudio controlado en pacientes con AR con tratamiento de base con MTX, inmunizados con una vacuna frente al herpes de virus vivos atenuados de 2 a 3 semanas antes de iniciar un tratamiento de 12 semanas con tofacitinib 5 mg dos veces al día o placebo. Se observaron indicios de respuestas humorales y mediadas por células contra el virus de la varicela zóster a las 6 semanas, tanto en los pacientes tratados con tofacitinib como con placebo. Estas respuestas fueron similares a las observadas en voluntarios sanos de 50 años y mayores. Un paciente sin antecedentes previos de infección por varicela y sin anticuerpos frente a la varicela al inicio del estudio, experimentó una diseminación de la cepa vacunal de la varicela 16 días después de la vacunación. El tratamiento con tofacitinib se interrumpió y el paciente se recuperó con una terapia estándar de medicamento antiviral. Este paciente posteriormente desarrolló una respuesta humoral y celular sólida, si bien con retraso, a la vacuna (ver sección 4.4).

 

Eficacia clínica y seguridad

 

Respuesta clínica

 

El programa de fase 3 de tofacitinib para AIJ consistió en un ensayo de fase 3 finalizado (estudio JIA-I [A3921104]) y un ensayo de extensión a largo plazo (LTE, por sus siglas en inglés) en curso (A3921145). En estos estudios se incluyeron los siguientes subgrupos de AIJ: pacientes con poliartritis FR+, poliartritis FR-, oligoartritis extendida o AIJ sistémica con artritis activa y sin síntomas sistémicos actuales (conocido como conjunto AIJp) y los dos subgrupos separados de pacientes con APs juvenil y artritis relacionada con entesitis (ARE). Sin embargo, la población de eficacia de AIJcp solo incluye los subgrupos con poliartritis FR+, poliartritis FR- u oligoartritis extendida; se han observado resultados no concluyentes en el subgrupo de pacientes con AIJ sistémica con artritis activa y sin síntomas sistémicos actuales. Los pacientes con APs juvenil se incluyen como subgrupo de eficacia separado. Los pacientes con ARE no se incluyen en el análisis de eficacia.

 

Todos los pacientes elegibles en el Estudio JIA-I recibieron comprimidos recubiertos con película de tofacitinib 5 mg sin enmascarar dos veces al día o el equivalente, en función del peso, de tofacitinib solución oral dos veces al día durante 18 semanas (fase inicial); los pacientes que lograron al menos una respuesta ACR30 en AIJ al final de la fase abierta fueron aleatorizados (1:1) para recibir bien tofacitinib 5 mg comprimidos recubiertos con película o tofacitinib solución oral, o bien placebo en el estudio doble ciego, controlado con placebo, de 26 semanas de duración. Aquellos pacientes que no lograron una respuesta ACR30 en AIJ al final de la fase inicial abierta o que tuvieron un episodio de brote de la enfermedad en algún momento, fueron retirados del estudio. Se incluyeron un total de 225 pacientes en la fase inicial abierta. De éstos, 173 (76,9%) pacientes fueron elegibles para ser aleatorizados en la fase doble ciego para recibir bien tofacitinib 5 mg comprimidos recubiertos con película o tofacitinib solución oral a la dosis equivalente en función del peso dos veces al día (n = 88) o bien placebo (n = 85). Hubo 58 (65,9%) pacientes en el grupo de tofacitinib y 58 (68,2%) pacientes en el grupo de placebo que tomaron MTX durante la fase doble ciego, lo cual estaba permitido aunque no requerido de acuerdo al protocolo.

 

Hubo 133 pacientes con AIJcp [poliartritis FR+, poliartritis FR- u oligoartritis extendida] y 15 pacientes con APs juvenil que se aleatorizaron en la fase doble ciego del estudio y se incluyeron en los  análisis de eficacia que se muestran a continuación.

 

Signos y síntomas

 

Un porcentaje significativamente menor de pacientes con AIJcp del Estudio JIA-I tratados con tofacitinib 5 mg comprimidos recubiertos con película dos veces al día o el equivalente, en función del peso, de la solución oral de tofacitinib dos veces al día, empeoró en la semana 44 en comparación con los pacientes tratados con placebo. Un porcentaje significativamente mayor de pacientes con AIJcp tratados con tofacitinib 5 mg comprimidos recubiertos con película o tofacitinib solución oral logró respuestas ACR30, 50 y 70 en AIJ en comparación con los pacientes tratados con placebo en la semana 44 (Tabla 8).

 

La aparición de brotes y los resultados de ACR 30/50/70 en AIJ fueron favorables para tofacitinib 5 mg dos veces al día en comparación con placebo en los subtipos de poliartritis FR+, poliartritis FR-, oligoartritis extendida y AIJ APs juvenil, y fueron consistentes con los de la población en general.

 

La aparición de brotes y los resultados de ACR 30/50/70 fueron favorables para tofacitinib 5 mg dos veces al día en comparación con placebo para pacientes con AIJp que recibieron tofacitinib 5 mg dos veces al día con el uso en combinación de MTX en el día 1 [n = 101 (76%)] y aquellos que recibieron tofacitinib en monoterapia [n = 32 (24%)]. Además, la aparición de brotes y los resultados de ACR 30/50/70 en AIJ también fueron favorables para tofacitinib 5 mg dos veces al día en comparación con placebo para aquellos pacientes con AIJp que habían sido tratados previamente con FARME biológicos [n = 39 (29%)] y para aquellos que no habían recibido FARME biológicos previamente [n= 94 (71%)].

 

En la semana 2 de la fase inicial abierta del estudio JIA-I, la respuesta ACR30 en AIJ en pacientes con AIJp fue del 45,03%.

 

Tabla 8:   Variables primarias y secundarias de eficacia en pacientes con AIJp en la semana 44*

                  del estudio JIA-I (todos los valores p<0,05)

Variable primaria (controlada por error de tipo I)	Grupo de tratamiento	Tasa de aparición	Diferencia (%) respecto a placebo (IC del 95%)
Aparición de brotes	Tofacitinib 5 mg dos veces al día (N=67)	28%	-24,7 (-40,8; -8,5)
	Placebo (N=66)	53%
Variable secundaria (controlada por error de tipo I)	Grupo de tratamiento	Tasa de respuesta	Diferencia (%) respecto a placebo (IC del 95%)
AIJ ACR30	Tofacitinib 5 mg dos veces al día (N=67)	72%	24,7 (8,50; 40,8)
	Placebo (N=66)	47%
AIJ ACR50	Tofacitinib 5 mg dos veces al día (N=67)	67%	20,2 (3,72; 36,7)
	Placebo (N=66)	47%
AIJ ACR70	Tofacitinib 5 mg dos veces al día (N=67)	55%	17,4 (0,65; 34,0)
	Placebo (N=66)	38%
Variable secundaria (controlada por error de tipo I)	Grupo de tratamiento	Media de LS (SEM)	Diferencia (%) respecto a placebo (IC del 95%)
Cambio desde el  inicio de la fase doble ciego en el índice de discapacidad CHAQ	Tofacitinib 5 mg dos veces al día (N=67; n=46)	-0,11 (0,04)	-0,11 (-0,22; -0,01)
	Placebo (N=66; n=31)	0,00 (0,04)

ACR = American College of Rheumatology; CHAQ = cuestionario de evaluación de la salud infantil (Childhood Health

Assessment Questionnaire); IC = intervalo de confianza; AIJ = artritis idiopática juvenil; LS = mínimos cuadrados; n =

número de pacientes con observaciones en la visita; N = número total de pacientes; SEM = error estándar de la media

* La fase doble ciego de 26 semanas de duración abarca desde la semana 18 hasta la semana 44 y tras el día de la 

aleatorización.

Las variables de eficacia controladas por error de tipo I se analizan en el siguiente orden: Aparición del brote, AIJ ACR50,

AIJ ACR30, AIJ ACR70, Índice de discapacidad CHAQ.

 

En la fase doble ciego, cada uno de los componentes de la respuesta ACR en AIJ mostró una mejoría superior desde el inicio de la fase abierta (día 1) en la semana 24 y la semana 44 para los pacientes con  AIJp tratados con tofacitinib solución oral a dosis de 5 mg dos veces al día o a la dosis equivalente en función del peso dos veces al día en comparación con los que recibieron placebo en el Estudio JIA-I.

 

Función física y calidad de vida relacionada con la salud

Los cambios en la función física en el estudio JIA-I se midieron mediante el índice de discapacidad CHAQ. En la semana 44, el cambio medio con respecto al valor inicial de la fase doble ciego del índice de discapacidad CHAQ en pacientes con AIJcp fue significativamente menor en el grupo de tofacitinib 5 mg comprimidos recubiertos con película dos veces al día o la dosis equivalente en función del peso de tofacitinib solución oral dos veces al día en comparación con placebo (Tabla 8). El  cambio medio con respecto al valor inicial de la fase doble ciego de los resultados del índice de discapacidad CHAQ fue favorable para tofacitinib 5 mg dos veces al día en comparación con placebo  en los subtipos de poliartritis FR+, poliartritis RF-, oligoartritis extendida y AIJ APs juvenil, y fue consistente con los de la población en general.

 

Estudio de extensión a largo plazo

En el estudio LTE, 152 pacientes con AIJcp procedentes del estudio JIA-I recibieron 5 mg de tofacitinib dos veces al día en régimen abierto durante un máximo de 7,5 años. Los pacientes que abandonaron durante la fase abierta (OL, por sus siglas en inglés) del estudio JIA-I (tofacitinib OL) y los que entraron en la fase doble ciego (DB, por sus siglas en inglés) y recibieron 5 mg de tofacitinib dos veces al día (tofacitinib-tofacitinib DB) o placebo (tofacitinib-placebo DB) eran aptos para su inclusión en el estudio LTE si cumplían los criterios de entrada. La mayoría de los pacientes que entraron en la fase DB del estudio JIA-I, entraron en el estudio LTE (64/67 procedentes de tofacitinib-tofacitinib DB y 64/66 procedentes de tofacitinib-placebo DB). La mediana de la exposición a tofacitinib fue de 46,3 meses (intervalo: 1,0; 88,4) para el grupo de tofacitinib-tofacitinib DB y de 43,8 meses (intervalo: 1,5; 89,0) para el grupo de tofacitinib-placebo DB. En la Tabla 9 se presentan las tasas de respuesta ACR en AIJ al mes 45 observadas y una imputación de no respondedores modificada (en la que los pacientes que suspendieron el tratamiento debido a una respuesta clínica insuficiente o a acontecimientos adversos se consideraron no respondedores) para los grupos de tofacitinib-tofacitinib DB y tofacitinib-placebo DB.

 

Tabla 9:              Variables de eficacia al mes 45 del estudio LTE en pacientes con AIJcp (análisis de respuestas observadas e imputación de no respondedores modificada)

	Tofacitinib-tofacitinib DB (N = 64)		Tofacitinib-placebo DB (N = 64)
	Observada	mNRI	Observada	mNRI
AIJ ACR30, n/N (%)	33/34 (97,1)	33/43 (76,7)	34/37 (91,9)	34/49 (69,4)
AIJ ACR50, n/N (%)	32/34 (94,1)	32/43 (74,4)	34/37 (91,9)	34/49 (69,4)
AIJ ACR70, n/N (%)	29/34 (85,3)	29/43 (67,4)	32/37 (86,5)	32/49 (65,3)
AIJ ACR90, n/N (%)	19/34 (55,9)	19/43 (44,2)	26/37 (70,3)	26/49 (53,1)
AIJ ACR enfermedad inactiva, n/N (%)	13/36 (36,1)	13/45 (28,9)	17/39 (43,6)	17/51 (33,3)
ACR = American College of Rheumatology; DB = doble ciego; AIJ = artritis idiopática juvenil; mNRI = imputación de no respondedores modificada; n = número de pacientes con observaciones en la visita; N = número total de pacientes.

 

Datos de seguridad controlados a largo plazo en AR

 

El estudio ORAL Surveillance (A3921133) fue un estudio posautorización de seguridad de gran tamaño (N = 4 362), controlado con tratamiento activo y aleatorizado, de pacientes con artritis reumatoide de 50 años de edad y mayores y que presentaban al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional (factores de riesgo cardiovascular definidos como: ser fumador, diagnóstico de hipertensión, diabetes mellitus, antecedentes familiares de enfermedad coronaria prematura, antecedentes de arteriopatía coronaria, incluidos antecedentes de procedimiento de revascularización, injerto de derivación coronaria (bypass arterial coronario), infarto de miocardio, paro cardíaco, angina inestable, síndrome coronario agudo y presencia de enfermedad extraarticular asociada a la artritis reumatoide, por ejemplo, nódulos, síndrome de Sjögren, anemia por enfermedad crónica y manifestaciones pulmonares). Los pacientes debían recibir una dosis estable de metotrexato al inicio del estudio; durante el estudio se permitió un ajuste de la dosis.

 

Los pacientes fueron aleatorizados a tofacitinib 10 mg dos veces al día, tofacitinib 5 mg dos veces al día o un inhibidor del TNF (el inhibidor del TNF fue etanercept 50 mg una vez a la semana o adalimumab 40 mg cada dos semanas) en una proporción 1:1:1 sin enmascaramiento. Las variables de  eficacia primarias fueron neoplasias malignas, excluyendo el CPNM y acontecimientos cardiovasculares adversos mayores (MACE, por sus siglas en inglés); la incidencia acumulada y la evaluación estadística de las variables estaban enmascaradas. Se trata de un estudio basado en el seguimiento del número de acontecimientos que requiere al menos 1 500 pacientes seguidos hasta los 3 años. Tras la aparición de la señal dependiente de la dosis de acontecimientos de tromboembolismo venoso (TEV), el grupo de tratamiento de tofacitinib 10 mg dos veces al día se suspendió y los pacientes cambiaron a 5 mg dos veces al día. Para los pacientes del grupo de tratamiento de tofacitinib 10 mg dos veces al día, los datos recogidos antes y después del cambio de dosis se analizaron en el grupo de tratamiento aleatorizado original.

 

El estudio no cumplió el criterio de no inferioridad para la comparación primaria de las dosis combinadas de tofacitinib con el inhibidor del TNF, ya que el límite superior del IC del 95 % para el HR excedió el criterio de no inferioridad preespecificado de 1,8 para los MACE adjudicados y los tumores malignos adjudicados excluyendo el CPNM.

 

A continuación se presentan los resultados finales de MACE, infarto de miocardio, tumores malignos  excluyendo CPNM, cáncer de pulmón y linfoma para cada grupo de tratamiento aleatorizado. Se facilitan los resultados de análisis de seguridad provisionales (2019) para el TEV, las infecciones graves y la mortalidad.

 

MACE (incluido infarto de miocardio)

 

Se observó un aumento del infarto de miocardio no mortal en pacientes tratados con tofacitinib en  comparación con el inhibidor del TNF.

 

Tabla 10: Tasa de incidencia y cociente de riesgo (Hazard Ratio) de MACE e infarto de miocardio

	Tofacitinib 5 mg dos veces al día	Tofacitinib 10 mg dos veces al díaa	Ambas dosis de tofacitinibb	Inhibidor del  TNF (iTNF)
MACEc
IR (IC del 95 %) por 100 PY	0,91 (0,67; 1,21)	1,05 (0,78; 1,38)	0,98 (0,79; 1,19)	0,73 (0,52; 1,01)
HR (IC del 95 %) frente a iTNF	1,24 (0,81; 1,91)	1,43 (0,94; 2,18)	1,33 (0,91; 1,94)
IM mortalc
IR (IC del 95 %) por 100 PY	0,00 (0,00; 0,07)	0,06 (0,01; 0,18)	0,03 (0,01; 0,09)	0,06 (0,01; 0,17)
HR (IC del 95 %) frente a iTNF	0,00 (0,00, Inf)	1,03 (0,21; 5,11)	0,50 (0,10; 2,49)
IM no mortalc
IR (IC del 95 %) por 100 PY	0,37 (0,22; 0,57)	0,33 (0,19; 0,53)	0,35 (0,24; 0,48)	0,16 (0,07; 0,31)
HR (IC del 95 %) frente a iTNF	2,32 (1,02; 5,30)	2,08 (0,89; 4,86)	2,20 (1,02; 4,75)

a El grupo de tratamiento de tofacitinib 10 mg dos veces al día incluye datos de pacientes que cambiaron de tofacitinib 10 mg dos

    veces al día a tofacitinib 5 mg dos veces al día como resultado de una modificación del estudio.

b Tofacitinib combinado 5 mg dos veces al día y tofacitinib 10 mg dos veces al día.

c Según los acontecimientos que se produzcan durante el tratamiento o en los 60 días siguientes a su interrupción.

Abreviaturas: MACE = acontecimientos cardiovasculares adversos mayores, IM = infarto de miocardio, TNF = factor de necrosis

tumoral, IR = tasa de incidencia, HR = cociente de riesgo, IC = intervalo de confianza, PY = pacientes-año, Inf = infinito.

 

Se identificaron los siguientes factores predictivos para el desarrollo de IM (mortales y no mortales) utilizando un modelo de Cox multivariante con selección retrospectiva: edad ≥ 65 años, varones, tabaquismo, actual o anterior, antecedentes de diabetes y antecedentes de enfermedad coronaria (que incluye infarto de miocardio, cardiopatía coronaria, angina de pecho estable o procedimientos de arteria coronaria) (ver las secciones 4.4 y 4.8).

 

Enfermedades malignas

 

En pacientes tratados con tofacitinib en comparación con el inhibidor del TNF, se observó un aumento  de los tumores malignos, excluido el CPNM, especialmente cáncer de pulmón y linfoma.

 

Tabla 11: Tasa de incidencia y cociente de riesgo de enfermedades malignas, excluido el CPNMa

	Tofacitinib 5 mg dos veces al día	Tofacitinib 10 mg dos veces al díab	Ambas dosis de tofacitinibc	Inhibidor del  TNF (iTNF)
Neoplasias malignas excepto CPNM
IR (IC del 95 %) por 100 PY	1,13 (0,87; 1,45)	1,13 (0,86; 1,45)	1,13 (0,94; 1,35)	0,77 (0,55; 1,04)
HR (IC del 95 %) frente a iTNF	1,47 (1,00; 2,18)	1,48 (1,00; 2,19)	1,48 (1,04; 2,09)
Cáncer de pulmón
IR (IC del 95 %) por 100 PY	0,23 (0,12; 0,40)	0,32 (0,18; 0,51)	0,28 (0,19; 0,39)	0,13 (0,05; 0,26)
HR (IC del 95 %) frente a iTNF	1,84 (0,74; 4,62)	2,50 (1,04; 6,02)	2,17 (0,95; 4,93)
Linfoma
IR (IC del 95 %) por 100 PY	0,07 (0,02; 0,18)	0,11 (0,04; 0,24)	0,09 (0,04; 0,17)	0,02 (0,00; 0,10)
HR (IC del 95 %) frente a iTNF	3,99 (0,45; 35,70)	6,24 (0,75; 51,86)	5,09 (0,65; 39,78)

a Basado en acontecimientos que ocurren durante el tratamiento o después de la interrupción del tratamiento hasta el final del

    estudio.

b El grupo de tratamiento de tofacitinib 10 mg dos veces al día incluye datos de pacientes que cambiaron de tofacitinib 10 mg dos

    veces al día a tofacitinib 5 mg dos veces al día como resultado de una modificación del estudio.

c Tofacitinib combinado 5 mg dos veces al día y tofacitinib 10 mg dos veces al día.

Abreviaturas: CPNM = cáncer de piel no melanoma, TNF = factor de necrosis tumoral, IR = tasa de incidencia, HR = cociente de

riesgo, IC = intervalo de confianza, PY = pacientes-año.

 

Se identificaron los siguientes factores predictivos para el desarrollo de tumores malignos, excluido el  CPNM, mediante un modelo de Cox multivariante con selección retrospectiva: edad ≥ 65 años y tabaquismo actual o anterior (ver las secciones 4.4 y 4.8).

 

Tromboembolismo venoso (TEV)

En un análisis intermedio del estudio A3921133, se observó una incidencia mayor y dependiente de la dosis de TEV en pacientes tratados con tofacitinib en comparación con los inhibidores del TNF (ver sección 4.8). La mayoría de estos acontecimientos fueron graves y algunos casos de EP tuvieron un desenlace mortal. Las tasas de incidencia (IC del 95%) de EP para tofacitinib 10 mg dos veces al día, tofacitinib 5 mg dos veces al día e inhibidores del TNF fueron 0,54 (0,32-0,87), 0,27 (0,12-0,52) y 0,09 (0,02-0,26) pacientes con acontecimientos por cada 100 pacientes-año, respectivamente. En comparación con los inhibidores del TNF, el HR de EP con 10 mg de tofacitinib dos veces al día fue de 5,96 (1,75-20,33), y para 5 mg dos veces al día, el HR fue de 2,99 (0,81-11,06). Las tasas de incidencia (IC del 95%) de TVP para tofacitinib 10 mg dos veces al día, tofacitinib 5 mg dos veces al día e inhibidores del TNF fueron 0,38 (0,20-0,67), 0,30 (0,14-0,55) y 0,18 (0,07-0,39) pacientes con acontecimientos por cada 100 pacientes-año, respectivamente. En comparación con los inhibidores del  TNF, el HR para TVP con 10 mg de tofacitinib dos veces al día fue 2,13 (0,80-5,69), y para 5 mg dos veces al día, el HR fue 1,66 (0,60-4,57).

 

Mortalidad

Se observó un aumento de la mortalidad en pacientes tratados con tofacitinib en comparación con los inhibidores del TNF. La mortalidad se debió principalmente a acontecimientos cardiovasculares, infecciones y neoplasias malignas.

 

Tabla 12:              Tasa de incidencia y cociente de riesgo de mortalidada

	Tofacitinib 5 mg dos veces al día	Tofacitinib 10 mg dos veces al díab	Ambas dosis de tofacitinibc	Inhibidor del TNF (iTNF)
Mortalidad (cualquier causa)
IR (IC del 95 %) por 100 PY	0,50 (0,33; 0,74)	0,80 (0,57; 1,09)	0,65 (0,50, 0,82)	0,34 (0,20; 0,54)
HR (IC del 95 %) frente a iTNF	1,49 (0,81; 2,74)	2,37 (1,34; 4,18)	1,91 (1,12; 3,27)
Infecciones mortales
IR (IC del 95 %) por 100 PY	0,08 (0,02; 0,20)	0,18 (0,08; 0,35)	0,13 (0,07; 0,22)	0,06 (0,01; 0,17)
HR (IC del 95 %) frente a iTNF	1,30 (0,29; 5,79)	3,10 (0,84; 11,45)	2,17 (0,62; 7,62)
Acontecimientos CV mortales
IR (IC del 95 %) por 100 PY	0,25 (0,13; 0,43)	0,41 (0,25; 0,63)	0,33 (0,23; 0,46)	0,20 (0,10; 0,36)
HR (IC del 95 %) frente a iTNF	1,26 (0,55; 2,88)	2,05 (0,96; 4,39)	1,65 (0,81; 3,34)
Neoplasias malignas mortales
IR (IC del 95 %) por 100 PY	0,10 (0,03; 0,23)	0,00 (0,00; 0,08)	0,05 (0,02; 0,12)	0,02 (0,00; 0,11)
HR (IC del 95 %) frente a iTNF	4,88 (0,57; 41,74)	0 (0,00; Inf)	2,53 (0,30; 21,64)

a Según los acontecimientos que ocurren durante el tratamiento o en los 28 días siguientes a la interrupción del tratamiento.

b El grupo de tratamiento de tofacitinib 10 mg dos veces al día incluye datos de pacientes que cambiaron de tofacitinib 10 mg dos veces al día a tofacitinib 5 mg dos veces al día como resultado de una modificación del estudio.

c Tofacitinib combinado 5 mg dos veces al día y tofacitinib 10 mg dos veces al día.

Abreviaturas: TNF = factor de necrosis tumoral, IR = tasa de incidencia, HR = cociente de riesgo, IC = intervalo de confianza, PY = pacientes-año, CV = cardiovascular, Inf = infinito.

 

 

 

El perfil FC de tofacitinib se caracteriza por una absorción rápida (las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan de 0,5 a 1 hora), la eliminación rápida (la vida media es de ~3 horas) y un aumento de la exposición sistémica proporcional a la dosis. Las concentraciones en estado estacionario  se alcanzan en 24-48 horas con una acumulación insignificante tras la administración dos veces al día.

 

Absorción y distribución

 

Tofacitinib se absorbe bien, con una biodisponibilidad oral del 74%. La administración de tofacitinib junto con una comida rica en grasas no dio lugar a cambios en el AUC mientras que la Cmax se redujo en un 32%. En los estudios clínicos, tofacitinib se administró sin tener en cuenta las comidas.

 

Después de la administración por vía intravenosa, el volumen de distribución es de 87 l. Aproximadamente el 40% del tofacitinib circulante está unido a proteínas plasmáticas. Tofacitinib se une preferentemente a la albúmina y no parece que se una a la α-1-glicoproteína ácida. Tofacitinib se distribuye por igual entre los glóbulos rojos y el plasma.

 

Biotransformación y eliminación

 

Tofacitinib se elimina aproximadamente en un 70% por metabolismo hepático y en un 30% por excreción renal del medicamento original. El metabolismo de tofacitinib está mediado principalmente por el CYP3A4 con una contribución menor del CYP2C19. En un estudio en humanos con medicamento radiomarcado, más del 65% de la radioactividad total circulante se debió al principio activo inalterado, mientras que el 35% restante se atribuyó a 8 metabolitos, cada uno representando menos del 8% de la radioactividad total. Todos los metabolitos se han encontrado en especies animales  y se les prevé una potencia para la inhibición de JAK1/3 inferior a 10 veces la potencia de tofacitinib. No se detectó ningún indicio de conversión entre isómeros en las muestras humanas. La actividad farmacológica de tofacitinib se atribuye la molécula de origen. In vitro, tofacitinib es un sustrato para MDR1, pero no para la proteína asociada a la resistencia al cáncer de mama (BCRP), OATP1B1/1B3, u OCT1/2.

 

Insuficiencia renal

 

Los sujetos con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina 50-80 ml/min), moderada (aclaramiento de creatinina 30-49 ml/min), y grave (aclaramiento de creatinina< 30 ml/min) tenían un  AUC de un 37%, 43% y 123% mayor, respectivamente, en comparación con los sujetos con una función renal normal (ver sección 4.2). En los sujetos con enfermedad renal terminal (ERT), la contribución de la diálisis a la eliminación total de tofacitinib fue relativamente pequeña. Tras una dosis única de 10 mg, la media del AUC en sujetos con ERT según las concentraciones medidas en un día sin diálisis, fue aproximadamente un 40% (intervalos de confianza del 90%: 1,5 a 95%) más alta en comparación con los sujetos con una función renal normal. En los estudios clínicos, tofacitinib no se evaluó en pacientes con valores iniciales de aclaramiento de creatinina inferiores a 40 ml/min (estimados con la fórmula Cockcroft-Gault) (ver sección 4.2).

 

Insuficiencia hepática

 

Los sujetos con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A) y moderada (Child-Pugh B) tuvieron un aumento del AUC del 3% y 65%, respectivamente, en comparación con los sujetos con una función hepática normal. En los estudios clínicos, tofacitinib no fue evaluado en sujetos con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) (ver las secciones 4.2 y 4.4), ni en pacientes que dieron positivo para la  hepatitis B o C.

 

Interacciones

 

Tofacitinib no es un inhibidor ni inductor de CYP (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4) y no es un inhibidor de UGT (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 y UGT2B7). Tofacitinib no es un inhibidor de MDR1, OATP1B1/1B3, OCT2, OAT1/3 o  MRP a concentraciones clínicamente significativas.

 

Farmacocinética en pacientes pediátricos con artritis idiopática juvenil

El análisis farmacocinético poblacional basado en los resultados de tofacitinib 5 mg comprimidos recubiertos con película dos veces al día y la dosis equivalente en función del peso de tofacitinib solución oral dos veces al día mostró que tanto el aclaramiento como el volumen de distribución de tofacitinib disminuyeron con la disminución del peso corporal en los pacientes con AIJ. Los datos disponibles indicaron que no hubo diferencias clínicamente relevantes en la exposición a tofacitinib (AUC), en función de la edad, raza, sexo, tipo de paciente o gravedad inicial de la enfermedad. Se estimó que la variabilidad entre sujetos (% coeficiente de variación) en el AUC era aproximadamente del 24%.

 

 

 

En los estudios preclínicos, se observaron efectos en los sistemas hematopoyético e inmunitario que se  atribuyeron a las propiedades farmacológicas (inhibición de JAK) de tofacitinib. Se observaron efectos secundarios debidos a la inmunosupresión, como infecciones bacterianas o virales y linfoma a dosis clínicamente relevantes. Se observó linfoma en 3 de los 8 monos adultos a 6 o 3 veces la exposición clínica de tofacitinib (AUC libre en humanos a una dosis de 5 mg o 10 mg dos veces al día), y en ninguno de los 14 monos jóvenes a 5 o 2,5 veces la exposición clínica de 5 mg o 10 mg dos veces al día. La exposición en monos a la concentración sin efecto adverso observado (NOAEL, por sus siglas en inglés) para la aparición de linfomas, fue aproximadamente 1 o 0,5 veces la exposición clínica de 5 mg o 10 mg dos veces al día. Otros hallazgos a dosis superiores a la exposición en humanos incluyen  efectos sobre los sistemas hepático y gastrointestinal.

 

Tofacitinib no es mutagénico o genotóxico según los resultados de una serie de pruebas in vitro e in vivo de mutaciones génicas y aberraciones cromosómicas.

 

El potencial carcinogénico de tofacitinib se evaluó en estudios de carcinogenicidad de 6 meses en ratones transgénicos rasH2 y de 2 años en ratas. Tofacitinib no fue carcinogénico en ratones con exposiciones de hasta 38 o 19 veces el nivel de exposición clínica de 5 mg o 10 mg dos veces al día. Se observaron tumores de células intersticiales testiculares (células de Leydig) benignos en ratas: los tumores de células de Leydig benignos en ratas no están relacionados con un riesgo de tumores de células de Leydig en los seres humanos. Se observaron hibernomas (neoplasia maligna del tejido adiposo pardo) en ratas hembra con exposiciones mayores o iguales a 83 o 41 veces la exposición clínica de 5 mg o 10 mg dos veces al día. Se observaron timomas benignos en ratas hembra a 187 o 94 veces el nivel de exposición clínica de 5 mg o 10 mg dos veces al día.

 

Se ha demostrado que tofacitinib es teratogénico en ratas y conejos, y que tiene efectos sobre la fertilidad en las ratas hembra (menores tasas de embarazo; disminución en el número de cuerpos lúteos, lugares de implantación y fetos viables; y un aumento de las reabsorciones tempranas), el parto  y el desarrollo peri/posnatal. Tofacitinib no tuvo efectos sobre la fertilidad masculina, la motilidad del esperma o la concentración de espermatozoides. Tofacitinib se excreta en la leche de ratas lactantes a concentraciones aproximadamente 2 veces las del suero de 1 a 8 horas después de la dosis. En estudios  realizados en ratas y monos jóvenes, no hubo efectos relacionados con tofacitinib en el desarrollo óseo ni en machos ni hembras, con exposiciones similares a las alcanzadas con las dosis autorizadas en el ser humano.

 

No se observaron hallazgos relacionados con tofacitinib en estudios con animales jóvenes que indiquen una mayor sensibilidad de las poblaciones pediátricas en comparación con los adultos. En el estudio de fertilidad en ratas jóvenes, no hubo evidencia de toxicidad para el desarrollo, no hubo efectos sobre la maduración sexual y no se observó evidencia de toxicidad reproductiva (apareamiento y fertilidad) después de la madurez sexual. En estudios de ratas juveniles de 1 mes y monos juveniles de 39 semanas, se observaron efectos relacionados con tofacitinib sobre parámetros inmunológicos y hematológicos consistentes con la inhibición de JAK1/3 y JAK2. Estos efectos fueron reversibles y consistentes con los observados también en animales adultos con exposiciones similares.

 

 

 

Aroma de uva [que contiene propilenglicol (E1520), glicerina (E422) y aromas naturales]

Ácido clorhídrico

Ácido láctico (E270)

Agua purificada

Benzoato de sodio (E211)

Sucralosa (E955)

Xilitol (E967)

 

 

 

No procede.

 

 

 

2 años.

 

Periodo de validez tras la primera apertura

 

Debe desecharse transcurridos 60 días desde la primera apertura.

 

 

 

Este medicamento no requiere ninguna temperatura especial de conservación.

 

Conservar en el frasco y en el embalaje original para protegerlo de la luz.

 

Para las condiciones de conservación tras la primera apertura del medicamento, ver sección 6.3.

 

 

 

Frascos de HDPE de 250 ml de color blanco que contienen 240 ml de solución oral con un cierre de polipropileno a prueba de niños con revestimiento de PP con una cápsula de aluminio sellada por termo-inducción y una jeringa dosificadora oral de 5 ml con graduaciones de 3,2 ml, 4 ml y 5 ml.

 

El sistema de cierre del envase también incluye un adaptador a presión (PIBA, por sus siglas en inglés) de polietileno de baja densidad (LDPE, por sus siglas en inglés).

 

Tamaño del envase: cada envase contiene un frasco, un adaptador del frasco a presión y una jeringa  dosificadora oral.

 

 

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

 

 

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Bruxelles

Bélgica

 

 

 

EU/1/17/1178/015

 

 

 

Fecha de la primera autorización: 22/marzo/2017

Fecha de la última renovación: 04/marzo/2022

 

 

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.