Zejula 100 mg comprimidos recubiertos con película

 

 

Cada comprimido recubierto con película contiene tosilato de niraparib monohidrato equivalente a 100 mg de niraparib.

 

Excipiente(s) con efecto conocido

 

Cada comprimido recubierto con película contiene 34,7 mg de lactosa monohidrato (ver sección 4.4).

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

 

Comprimido recubierto con película (comprimido).

 

Comprimido recubierto con película, gris, ovalado (12 mm × 8 mm), marcado con “100” en una cara y “Zejula” en la otra.

 

 

Zejula está indicado:

• como tratamiento de mantenimiento en monoterapia de pacientes adultas con cáncer de ovario epitelial avanzado (estadios FIGO III y IV) de alto grado, trompas de Falopio o peritoneal primario que están en respuesta (completa o parcial) tras completar una primera línea de quimioterapia basada en platino.
• como tratamiento de mantenimiento en monoterapia de pacientes adultas con cáncer de ovario epitelial seroso de alto grado, trompas de Falopio o peritoneal primario, en recaída, sensible a platino, que están en respuesta (completa o parcial) a la quimioterapia basada en platino.

 

 

Un médico con experiencia en el uso de medicamentos antineoplásicos debe empezar y supervisar el tratamiento con Zejula.

 

Posología

 

Tratamiento de mantenimiento de primera línea para el cáncer de ovario

La dosis de inicio recomendada de Zejula es de 200 mg (dos comprimidos de 100 mg), una vez al día. Sin embargo, para aquellas pacientes que pesan ≥ 77 kg y tienen un recuento de plaquetas al inicio del tratamiento ≥ 150 000/μl, la dosis de inicio recomendada de Zejula es de 300 mg (tres comprimidos de 100 mg), una vez al día (ver secciones 4.4 y 4.8).

 

Tratamiento de mantenimiento para el cáncer de ovario en recaída

La dosis es de tres comprimidos de 100 mg una vez al día, equivalente a una dosis diaria total de 300 mg.

 

Se debe incentivar a las pacientes a que tomen su dosis aproximadamente a la misma hora todos los días. La administración a la hora de acostarse puede ser un método para controlar las náuseas.

 

Se recomienda continuar el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad.

 

Dosis olvidadas

Si una paciente olvida una dosis, debe tomar la siguiente dosis a la hora habitual programada.

 

Ajustes de la dosis por reacciones adversas

Las recomendaciones para el ajuste de dosis por reacciones adversas se presentan en las Tablas 1, 2 y 3.

 

En general, se recomienda, en primer lugar, interrumpir el tratamiento (no más de 28 días consecutivos) para permitir a la paciente que se recupere de la reacción adversa, y después, que vuelva a empezar el tratamiento con la misma dosis. En caso de que la reacción adversa reaparezca, se recomienda interrumpir el tratamiento y después reanudar el tratamiento a una dosis más baja. Si las reacciones adversas persisten después de una interrupción de la dosis durante 28 días, se recomienda discontinuar la administración de Zejula. Si las reacciones adversas no se pueden manejar con esta estrategia de interrupción y reducción de la dosis, se recomienda discontinuar la administración de Zejula.

 

Tabla 1: Ajustes de dosis recomendados por reacciones adversas

Dosis inicial	200 mg	300 mg
Primera reducción de dosis	100 mg/día	200 mg/día (dos comprimidos de 100 mg)
Segunda reducción de dosis	Discontinuar Zejula	100 mg/díaa (un comprimido de 100 mg)

a Si se requiere una reducción de dosis adicional por debajo de 100 mg/día, discontinuar el tratamiento con Zejula.

 

Tabla 2: Ajuste de dosis por reacciones adversas no hematológicas

Reacción adversa no hematológica, relacionada con el tratamiento, CTCAE de Grado ≥ 3, donde no se considera factible la profilaxis o la reacción adversa persiste a pesar del tratamiento.	Primer acontecimiento: Interrumpir la administración de Zejula durante 28 días como máximo o hasta la resolución de la reacción adversa. Reanudar la administración de Zejula a una dosis reducida según la Tabla 1.
	Segundo acontecimiento: Interrumpir la administración de Zejula durante 28 días como máximo o hasta la resolución de la reacción adversa. Reanudar la administración de Zejula a una dosis reducida o discontinuar el tratamiento según la Tabla 1.
Reacción adversa relacionada con el tratamiento, CTCAE de Grado ≥ 3, con una duración superior a 28 días, mientras la paciente recibe 100 mg/día de Zejula.	Discontinuar el tratamiento.

CTCAE = Criterios comunes de terminología para acontecimientos adversos (por sus siglas en inglés).

 

Tabla 3: Ajuste de dosis por reacciones adversas hematológicas

Se han observado reacciones adversas hematológicas durante el tratamiento con Zejula, especialmente durante la fase inicial del tratamiento. Por lo tanto, se recomienda controlar el hemograma completo semanalmente, durante el primer mes de tratamiento, y modificar la dosis cuando sea necesario. Después del primer mes, se recomienda controlar el hemograma completo mensualmente, y después, controlarlo de forma periódica (ver sección 4.4). De acuerdo con los valores analíticos individuales, puede estar justificado un control semanal para el segundo mes.
Reacción adversa hematológica que precisa transfusión o apoyo con factor de crecimiento hematopoyético	En las pacientes con un recuento de plaquetas ≤ 10 000/μl, se debe considerar una transfusión de plaquetas. Si hay otros factores de riesgo de hemorragia, como la administración concomitante de medicamentos anticoagulantes o antiplaquetarios, se debe considerar la interrupción de la administración de estos medicamentos y/o la transfusión con un recuento plaquetario más alto. Reanudar la administración de Zejula a una dosis reducida según la Tabla 1.
Recuento de plaquetas < 100 000/μl	Primer acontecimiento: Interrumpir la administración de Zejula durante 28 días como máximo y controlar el hemograma cada semana, hasta que el recuento de plaquetas vuelva a ≥ 100 000/µl. Reanudar la administración de Zejula a la misma dosis o a una dosis reducida según la Tabla 1, de acuerdo con la evaluación clínica. Si el recuento de plaquetas es < 75 000/μl en cualquier momento, reanudar a una dosis reducida según la Tabla 1.
	Segundo acontecimiento: Interrumpir la administración de Zejula durante 28 días como máximo y controlar el hemograma cada semana, hasta que el recuento de plaquetas vuelva a ≥ 100 000/µl. Reanudar la administración de Zejula a una dosis reducida según la Tabla 1. Discontinuar la administración de Zejula si el recuento de plaquetas no ha vuelto a valores aceptables en el plazo de 28 días del período de interrupción de la dosis o si ya se ha reducido la dosis a la paciente a 100 mg diarios.
Neutrófilos < 1 000/µl o Hemoglobina < 8 g/dl	Interrumpir la administración de Zejula durante 28 días como máximo y controlar el hemograma cada semana, hasta que el recuento de neutrófilos vuelva a ≥ 1 500/µl o hasta que la hemoglobina vuelva a ≥ 9 g/dl. Reanudar la administración de Zejula a una dosis reducida según la Tabla 1. Discontinuar la administración de Zejula si los neutrófilos y/o la hemoglobina no han vuelto a valores aceptables en el plazo de 28 días del período de interrupción de la dosis o si ya se ha reducido la dosis a la paciente a 100 mg diarios.
Diagnóstico confirmado de síndrome mielodisplásico (SMD) o leucemia mieloide aguda (LMA)	Discontinuar permanentemente la administración de Zejula.

 

Pacientes con un peso corporal bajo en el tratamiento de mantenimiento del cáncer de ovario en recaída

Aproximadamente el 25 % de las pacientes en el estudio NOVA pesaban menos de 58 kg, y aproximadamente el 25 % de las pacientes pesaban más de 77 kg. La incidencia de reacciones adversas al fármaco de Grado 3 o 4 fue superior en las pacientes con un peso corporal bajo (78 %) en comparación con las pacientes con un peso corporal alto (53 %). Solo el 13 % de las pacientes con un peso corporal bajo siguieron recibiendo una dosis de 300 mg después del 3er Ciclo. Se puede considerar la administración de una dosis inicial de 200 mg en las pacientes con un peso inferior a 58 kg.

 

Pacientes de edad avanzada

No es necesario un ajuste de la dosis en las pacientes de edad avanzada (≥ 65 años). Hay datos clínicos limitados en las pacientes de 75 años o mayores.

 

Insuficiencia renal

No es necesario un ajuste de la dosis en las pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada. No hay datos en las pacientes con insuficiencia renal grave o nefropatía terminal sometidas a hemodiálisis; se debe usar con precaución en estas pacientes (ver sección 5.2).

 

Insuficiencia hepática

No es necesario un ajuste de dosis en las pacientes con insuficiencia hepática leve (bien aspartato aminotransferasa (AST) > límite superior de normalidad (LSN) y bilirrubina total (BT) ≤ LSN o bien cualquier AST y BT > 1,0 x – 1,5 x LSN). Para pacientes con insuficiencia hepática moderada (cualquier AST y BT > 1,5 x – 3 x LSN) la dosis inicial recomendada de Zejula es de 200 mg una vez al día. No hay datos en pacientes con insuficiencia hepática grave (cualquier AST y BT > 3 x LSN); se debe usar con precaución en estas pacientes (ver secciones 4.4 y 5.2).

 

Pacientes con estado funcional Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG, por sus siglas en inglés) de 2 a 4

No se dispone de datos clínicos en las pacientes con un estado funcional ECOG de 2 a 4.

 

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Zejula en niños y adolescentes menores de 18 años de edad. Aparte de sus indicaciones autorizadas, Zejula en combinación con dostarlimab se ha estudiado en niños de entre 5 y menos de 18 años de edad con tumores sólidos en recaída o refractarios, incluyendo osteosarcoma y neuroblastoma; sin embargo, los datos del estudio fueron limitados y los resultados no permitieron concluir que los beneficios de dicho uso sean superiores a los riesgos. Los datos actualmente disponibles están descritos en las secciones 5.1 y 5.2.

 

Forma de administración

 

Zejula se administra por vía oral.

 

Se aconseja tomar los comprimidos de Zejula sin alimentos (al menos 1 hora antes o 2 horas después de una comida) o con una comida ligera (ver sección 5.2).

 

 

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

 

Lactancia materna (ver sección 4.6).

 

 

Reacciones adversas hematológicas

 

Se han notificado reacciones adversas hematológicas (trombocitopenia, anemia, neutropenia) en pacientes tratadas con Zejula (ver sección 4.8). Las pacientes con un menor peso corporal o un menor recuento de plaquetas basal pueden tener un mayor riesgo de sufrir trombocitopenia de Grado ≥ 3 (ver sección 4.2).

 

Para controlar los cambios clínicamente relevantes en cualquier parámetro hematológico durante el tratamiento se recomienda realizar hemogramas completos semanalmente durante el primer mes; seguidos de controles mensuales durante los siguientes 10 meses de tratamiento, y periódicamente después de este período (ver sección 4.2).

 

Si una paciente presenta toxicidad hematológica persistente grave incluyendo pancitopenia que no se resuelve en un plazo de 28 días después de la interrupción del tratamiento, se debe discontinuar la administración de Zejula.

 

A causa del riesgo de trombocitopenia, se deben usar con precaución los anticoagulantes y medicamentos con un efecto reductor conocido en el recuento de trombocitos (ver sección 4.8).

 

Síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda

 

Se han observado casos de síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda (SMD/LMA), incluyendo casos con desenlace fatal, en pacientes tratadas con Zejula en monoterapia o en combinación en ensayos clínicos y tras la comercialización (ver sección 4.8).

 

En ensayos clínicos, la duración del tratamiento con Zejula en las pacientes antes de presentar SMD/LMA varió de 0,5 meses a > 4,9 años. Los casos fueron característicos de SMD/LMA secundario, relacionado con el tratamiento antineoplásico. Todas las pacientes habían recibido líneas de quimioterapia basada en platino y muchas también habían recibido otros fármacos que dañan el ADN, así como radioterapia. Algunas pacientes tenían antecedentes de supresión de la médula ósea. En el ensayo NOVA, la incidencia de SMD/LMA fue mayor en la cohorte gBRCA mutada (7,4 %) que en la cohorte gBRCA no mutada (1,7 %).

 

En caso de sospecha de SMD/LMA o toxicidades hematológicas prolongadas, se debe derivar a la paciente a un hematólogo para una evaluación adicional. Si se confirma el diagnóstico de SMD/LMA, se debe discontinuar el tratamiento con Zejula y la paciente debe recibir el tratamiento apropiado.

 

Hipertensión, incluida la crisis hipertensiva

 

Se ha notificado hipertensión, incluida crisis hipertensiva, con el uso de Zejula (ver sección 4.8). Antes de empezar el tratamiento con Zejula se debe controlar adecuadamente la hipertensión preexistente. Durante el tratamiento con Zejula se debe controlar la presión arterial al menos semanalmente durante dos meses, después mensualmente durante el primer año y, después, de forma periódica. En las pacientes adecuadas se puede considerar el control de la presión arterial en el domicilio, informando a la paciente que debe contactar con su médico en caso de aumento de la presión arterial.

 

Se debe controlar la hipertensión con medicamentos antihipertensivos; si es necesario, también se debe ajustar la dosis de Zejula (ver sección 4.2). En el programa clínico, se realizaron mediciones de la presión arterial en el Día 1 de cada ciclo de 28 días, mientras la paciente permanecía en tratamiento con Zejula. En la mayoría de los casos, la hipertensión se controló adecuadamente con el tratamiento antihipertensivo habitual, con o sin el ajuste de la dosis de Zejula (ver sección 4.2). Se debe discontinuar el tratamiento con Zejula en caso de crisis hipertensiva o si la hipertensión clínicamente relevante no se puede controlar adecuadamente con tratamiento antihipertensivo.

 

Síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES)

 

Se han notificado casos de PRES en pacientes que reciben Zejula (ver sección 4.8). PRES es un trastorno neurológico raro y reversible que puede presentarse con síntomas que evolucionan rápidamente, como crisis convulsivas, cefalea, alteración del estado mental, deterioro visual o ceguera cortical, con o sin hipertensión asociada. El diagnóstico de PRES requiere confirmación mediante técnicas de imagen cerebral, preferiblemente por resonancia magnética (IRM).

 

En caso de PRES, se recomienda discontinuar el tratamiento con Zejula y tratar los síntomas específicos, incluida la hipertensión. Se desconoce la seguridad de reiniciar el tratamiento con Zejula en aquellas pacientes que han experimentado PRES previamente.

 

Embarazo/anticoncepción

 

No se debe usar Zejula durante el embarazo, ni en mujeres en edad fértil que no estén dispuestas a utilizar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el tratamiento y durante 6 meses después de recibir la última dosis de Zejula (ver sección 4.6). Se debe hacer una prueba de embarazo a todas las mujeres en edad fértil antes del tratamiento.

 

Insuficiencia hepática

 

Las pacientes con insuficiencia hepática grave podrían tener una mayor exposición a niraparib según los datos de pacientes con insuficiencia hepática moderada y deben ser cuidadosamente controladas (ver secciones 4.2 y 5.2).

 

Lactosa

 

Los comprimidos recubiertos con película de Zejula contienen lactosa monohidrato. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

 

 

Interacciones farmacodinámicas

 

No se ha estudiado la combinación de niraparib con vacunas o agentes inmunosupresores.

 

Los datos sobre niraparib en combinación con medicamentos citotóxicos son limitados. Por lo tanto, se debe tener precaución si se usa niraparib en combinación con vacunas, agentes inmunosupresores o con otros medicamentos citotóxicos.

 

Interacciones farmacocinéticas

 

No se han realizado estudios clínicos de interacciones farmacológicas con niraparib.

 

Efecto de niraparib sobre otros medicamentos

 

Inducción de CYP1A2

In vitro, niraparib induce el CYP1A2. Por lo tanto, se recomienda precaución al administrar niraparib en combinación con principios activos cuyo metabolismo es dependiente del CYP1A2 y, notablemente, los que tienen un estrecho margen terapéutico (p. ej., clozapina, teofilina y ropinirol).

 

Inhibición de los transportadores de eflujo [glicoproteína P(P‑gp), Proteína de Resistencia al cáncer de Mama (BCRP, por sus siglas en inglés) y MATE1/2K]

In vitro, niraparib es un inhibidor de la P‑gp. Como no se dispone de datos clínicos, no se puede descartar que niraparib pueda aumentar la exposición sistémica de otros medicamentos transportados por la P-gp que sean sensibles a la inhibición intestinal de la P-gp (p. ej., dabigatrán etexilato).

 

In vitro, niraparib es un inhibidor de la BCRP. No se puede descartar una interacción clínicamente relevante con sustratos de BCRP. Por lo tanto, se recomienda precaución al administrar niraparib en combinación con sustratos de la BCRP (p. ej., irinotecán, rosuvastatina, simvastatina, atorvastatina y metotrexato) debido al riesgo de aumento de exposición sistémica.

 

In vitro, niraparib es un inhibidor de MATE1 y de MATE2K. Las concentraciones plasmáticas de metformina pueden aumentar cuando se administra de forma concomitante con niraparib. Se recomienda un seguimiento estrecho de la glucemia en pacientes tratados con metformina que inicien o interrumpan el tratamiento con niraparib. Podría ser necesario el ajuste de dosis de metformina.

 

 

Mujeres en edad fértil/anticoncepción en las mujeres

 

Las mujeres en edad fértil no deben quedarse embarazadas mientras reciben el tratamiento y no deben estar embarazadas al comienzo del tratamiento. Se debe hacer una prueba de embarazo a todas las mujeres en edad fértil antes del tratamiento.

 

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el tratamiento y durante 6 meses después de recibir la última dosis de Zejula.

 

Embarazo

 

No hay datos o estos son limitados relativos al uso del niraparib en mujeres embarazadas. No se han realizado estudios de toxicidad para la reproducción y de toxicidad para el desarrollo en animales. Sin embargo, de acuerdo con su mecanismo de acción, niraparib podría causar daño embrionario o fetal, incluyendo muerte embrionaria y efectos teratogénicos, si se administra a una embarazada.

 

No debe utilizarse Zejula durante el embarazo.

 

Lactancia

 

Se desconoce si niraparib o sus metabolitos se excretan en la leche materna.

 

La lactancia materna está contraindicada durante la administración de Zejula y durante 1 mes después de recibir la última dosis (ver sección 4.3).

 

Fertilidad

 

No hay datos clínicos sobre la fertilidad. En ratas y perros se observó una disminución reversible de la espermatogénesis (ver sección 5.3).

 

 

La influencia de Zejula sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es moderada. Las pacientes que toman Zejula pueden presentar astenia, fatiga, mareos o dificultad para concentrarse. Las pacientes que presenten estos síntomas deben tener precaución al conducir o utilizar máquinas.

 

 

Resumen del perfil de seguridad

 

Las reacciones adversas de todos los grados que se produjeron en ≥ 10 % de las 851 pacientes que recibieron Zejula en monoterapia en los ensayos PRIMA (dosis de inicio de 200 mg o 300 mg) y NOVA fueron náuseas, anemia, trombocitopenia, fatiga, estreñimiento, vómitos, cefalea, insomnio, disminución del recuento de plaquetas, neutropenia, dolor abdominal, disminución del apetito, diarrea, disnea, hipertensión, astenia, mareos, disminución del recuento de neutrófilos, tos, artralgia, dolor de espalda, disminución del recuento de leucocitos y sofocos.

 

Las reacciones adversas graves más frecuentes > 1 % (frecuencia de aparición con el tratamiento) fueron trombocitopenia y anemia.

 

Tabla de reacciones adversas

 

Se han identificado las siguientes reacciones adversas en base a estudios clínicos y vigilancia poscomercialización en pacientes que recibieron Zejula en monoterapia (ver la Tabla 4).

 

Las frecuencias de aparición de reacciones adversas se basan en datos de acontecimientos adversos obtenidos a partir de los estudios PRIMA y NOVA (dosis de inicio fija de 300 mg/día) donde la exposición de las pacientes es conocida y se definen como:

 

Muy frecuentes: ≥ 1/10

Frecuentes: ≥ 1/100 a < 1/10

Poco frecuentes: ≥ 1/1 000 a < 1/100

Raras: ≥ 1/10 000 a < 1/1 000

Muy raras: < 1/10 000

 

Dentro de cada grupo de frecuencias, se presentan los efectos adversos en orden decreciente de gravedad.

 

Tabla 4. Tabla de reacciones adversas

Clasificación por órganos y sistemas de MedDRA	Frecuencia de todos los grados de CTCAE	Frecuencia de CTCAE de grado 3 o 4
Infecciones e infestaciones	Muy frecuentes Infección del tracto urinario Frecuentes Bronquitis, conjuntivitis	Poco frecuentes Infección del tracto urinario, bronquitis
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl quistes y pólipos)	Frecuentes Síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide agudaa	Frecuentes Síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide agudaa
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Muy frecuentes Trombocitopenia, anemia, neutropenia, leucopenia Poco frecuentes Pancitopenia, neutropenia febril	Muy frecuentes Trombocitopenia, anemia, neutropenia Frecuentes Leucopenia Poco frecuentes Pancitopenia, neutropenia febril
Trastornos del sistema inmunológico	Frecuentes Hipersensibilidadb	Poco frecuentes Hipersensibilidad
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Muy frecuentes Disminución del apetito Frecuentes Hipocalemia	Frecuentes Hipocalemia Poco frecuentes Disminución del apetito
Trastornos psiquiátricos	Muy frecuentes Insomnio Frecuentes Ansiedad, depresión, deterioro cognitivoc Poco frecuentes Estado confusional	Poco frecuentes Insomnio, ansiedad, depresión, estado confusional
Trastornos del sistema nervioso	Muy frecuentes Cefalea, mareo Frecuentes Disgeusia Raras Síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES)a	Poco frecuentes Cefalea
Trastornos cardiacos	Muy frecuentes Palpitaciones Frecuentes Taquicardia
Trastornos vasculares	Muy frecuentes Hipertensión Raras Crisis hipertensivas	Frecuentes Hipertensión
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Muy frecuentes Disnea, tos, nasofaringitis Frecuentes Epistaxis Poco frecuentes Neumonitis	Poco frecuentes Disnea, epistaxis, neumonitis
Trastornos gastrointestinales	Muy frecuentes Náuseas, estreñimiento, vómitos, dolor abdominal, diarrea, dispepsia Frecuentes Boca seca, distensión abdominal, inflamación de las mucosas, estomatitis	Frecuentes Náuseas, vómitos, dolor abdominal Poco frecuentes Diarrea, estreñimiento, inflamación de las mucosas, estomatitis, boca seca
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Frecuentes Fotosensibilidad, erupción	Poco frecuentes Fotosensibilidad, erupción
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Muy frecuentes Dolor de espalda, artralgia Frecuentes Mialgia	Poco frecuentes Dolor de espalda, artralgia, mialgia
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Muy frecuentes Fatiga, astenia Frecuentes Edema periférico	Frecuentes Fatiga, astenia
Exploraciones complementarias	Frecuentes Elevación de la gamma- glutamiltransferasa, AST elevada, aumento de creatinina en sangre, ALT elevada, aumento de la fosfatasa alcalina en sangre, disminución de peso	Frecuentes Elevación de la gamma- glutamiltransferasa, ALT elevada Poco frecuentes AST elevada, aumento de la fosfatasa alcalina en sangre

CTCAE=Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos versión 4.02.

a Basado en datos de los ensayos clínicos de niraparib. No se limita solamente al estudio pivotal en monoterapia ENGOT-OV16.

b Incluye hipersensibilidad, hipersensibilidad al fármaco, reacción anafiláctica, erupción farmacológica, angioedema y urticaria.

c Incluye deterioro de la memoria, deterioro de la concentración.

 

Las reacciones adversas observadas en el grupo de pacientes a las que se les administró una dosis de inicio de 200 mg de Zejula según el peso o el recuento de plaquetas basal fueron de frecuencia similar o menor en comparación con el grupo al que se les administró una dosis de inicio fija de 300 mg (Tabla 4).

 

Consulte a continuación para obtener información específica sobre la frecuencia de trombocitopenia, anemia y neutropenia.

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

 

Las reacciones adversas hematológicas (trombocitopenia, anemia, neutropenia), incluidos diagnósticos clínicos y/o valores analíticos, se produjeron generalmente en un momento temprano durante el tratamiento con niraparib y la incidencia disminuyó con el tiempo.

 

En NOVA y PRIMA, las pacientes elegibles para el tratamiento con Zejula tenían los siguientes parámetros hematológicos antes del inicio del tratamiento: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1 500 células/µl; plaquetas ≥ 100 000 células/µl y hemoglobina ≥ 9 g/dl (NOVA) o ≥ 10 g/dl (PRIMA). En el programa clínico, las reacciones adversas hematológicas se manejaron con seguimiento analítico y ajuste de dosis (ver sección 4.2).

 

En PRIMA, a las pacientes a las que se les administró una dosis de inicio de Zejula basada en el peso o el recuento de plaquetas basal, se les redujeron la trombocitopenia, anemia y neutropenia Grado ≥ 3 del 48 % al 21 %, del 36 % al 23 % y del 24 % al 15 % respectivamente, en comparación con el grupo al que se administró una dosis de inicio fija de 300 mg. La discontinuación debida a trombocitopenia, anemia y neutropenia ocurrió en el 3 %, 3 % y 2 % de las pacientes, respectivamente.

 

Trombocitopenia

En PRIMA, el 39 % de las pacientes tratadas con Zejula experimentaron trombocitopenia de Grado 3/4 en comparación con el 0,4 % de las pacientes que recibieron placebo con una mediana de tiempo desde la primera dosis hasta el primer acontecimiento de 22 días (rango: 15 a 335 días) y con una mediana de duración de 6 días (rango: 1 a 374 días). Se produjo la discontinuación del tratamiento debido a trombocitopenia en el 4 % de las pacientes que recibieron niraparib.

 

En NOVA, aproximadamente el 60 % de las pacientes presentaron trombocitopenia de cualquier grado y el 34 % de las pacientes presentaron trombocitopenia de Grado 3/4. En pacientes con un recuento plaquetario inferior a 180 ? 109/l, se produjo trombocitopenia de cualquier grado y de Grado 3/4 en el 76 % y en el 45 % de las pacientes, respectivamente. Las medianas del tiempo hasta la aparición de trombocitopenia, con independencia del grado, y de trombocitopenia de Grado 3/4 fueron de 22 y 23 días, respectivamente. La tasa de incidencias nuevas de trombocitopenia después de hacer modificaciones intensivas de la dosis durante los dos primeros meses de tratamiento a partir del Ciclo 4 fue de 1,2 %. La mediana de la duración de los episodios de trombocitopenia de cualquier grado fue de 23 días y la mediana de duración de la trombocitopenia de Grado 3/4 fue de 10 días. Las pacientes tratadas con Zejula que presentan trombocitopenia podrían tener un aumento del riesgo de hemorragia. En el programa clínico, se abordó la trombocitopenia con controles analíticos, modificación de la dosis y transfusión de plaquetas en caso de ser necesario (ver sección 4.2). Se produjo la discontinuación del tratamiento a causa de acontecimientos de trombocitopenia (trombocitopenia y disminución del recuento plaquetario) en aproximadamente el 3 % de las pacientes.

 

En NOVA, el 13 % (48/367) de las pacientes experimentaron hemorragia con trombocitopenia concurrente; todos los eventos hemorrágicos concurrentes con trombocitopenia fueron de gravedad Grado 1 o 2, excepto un evento de petequias y hematoma de Grado 3 observado simultáneamente con una reacción adversa grave de pancitopenia. La trombocitopenia ocurrió con mayor frecuencia en pacientes cuyo recuento de plaquetas basal era inferior a 180 × 109/l. Aproximadamente el 76 % de las pacientes que recibieron Zejula con plaquetas basales más bajas (<180 × 109/l) sufrieron trombocitopenia de cualquier grado, y el 45 % de las pacientes tuvieron trombocitopenia de Grado 3/4. Se ha observado pancitopenia en <1 % de las pacientes que recibieron niraparib.

 

Anemia

En PRIMA, el 31 % de las pacientes tratadas con Zejula tuvieron anemia de Grado 3/4 en comparación con el 2 % de las pacientes que recibieron placebo con una mediana de tiempo desde la primera dosis hasta el primer acontecimiento de 80 días (rango: de 15 a 533 días) y con una mediana de duración de 7 días (rango: de 1 a 119 días). Se produjo la discontinuación del tratamiento debido a anemia en el 2 % de las pacientes que recibieron niraparib.

 

En NOVA, aproximadamente el 50 % de las pacientes presentaron anemia de algún grado y el 25 % presentaron anemia de Grado 3/4. La mediana del tiempo hasta el comienzo de la anemia de cualquier grado fue de 42 días, y de 85 días en el caso de los acontecimientos de Grado 3/4. La mediana de la duración de la anemia de cualquier grado fue de 63 días, y de 8 días, en el caso de los acontecimientos de Grado 3/4. La anemia de cualquier grado podría persistir durante el tratamiento con Zejula. En el programa clínico, la anemia se trató con controles analíticos, ajuste de la dosis (ver sección 4.2), y cuando se requirió, con transfusiones de hematíes. Se produjo la discontinuación del tratamiento a causa de la anemia en el 1 % de las pacientes.

 

Neutropenia

En PRIMA, el 21 % de las pacientes tratadas con Zejula tuvieron neutropenia de Grado 3/4 en comparación con el 1 % de las pacientes que recibieron placebo con una mediana de tiempo desde la primera dosis hasta el primer acontecimiento de 29 días (rango: de 15 a 421 días) y con una mediana de duración de 8 días (rango: de 1 a 42 días). Se produjo la discontinuación del tratamiento debido a neutropenia en el 2 % de las pacientes que recibieron niraparib.

 

En NOVA, aproximadamente el 30 % de las pacientes presentaron neutropenia de cualquier grado y el 20 % de las pacientes presentaron neutropenia de Grado 3/4. La mediana del tiempo hasta el comienzo de la neutropenia de cualquier grado fue de 27 días, y de 29 días, en el caso de los acontecimientos de Grado 3/4. La mediana de la duración de la neutropenia de cualquier grado fue de 26 días, y de 13 días, en el caso de los acontecimientos de Grado 3/4. Además, se administró Factor Estimulante de Colonias de Granulocitos (G-CSF) a aproximadamente el 6 % de las pacientes tratadas con niraparib como tratamiento concomitante de la neutropenia. Se produjo la discontinuación del tratamiento a causa de neutropenia en el 2 % de las pacientes.

 

Síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda

En estudios clínicos, se produjo SMD/LMA en el 1 % de las pacientes tratadas con Zejula, donde el 41 % de casos tuvo un desenlace fatal. La incidencia fue mayor en pacientes con cáncer de ovario en recaída, que habían recibido 2 o más líneas de tratamiento previo de quimioterapia basada en platino y con gBRCAmut tras 75 meses de seguimiento de supervivencia. Todas las pacientes tenían factores que contribuían al potencial desarrollo de SMD/LMA, habiendo recibido quimioterapia previa basada en platino. Muchas también habían recibido otros agentes dañinos del ADN y radioterapia. La mayoría de las notificaciones fueron en portadoras de gBRCAmut. Algunas pacientes tenían historial de cáncer previo o de supresión de la médula ósea.

 

En PRIMA, la incidencia de SMD/LMA fue de 2,3 % en pacientes que recibieron Zejula y 1,6 % en pacientes que recibieron placebo con un seguimiento de 74 meses.

 

En NOVA en pacientes con cáncer de ovario en recaída, que habían recibido al menos 2 líneas previas de quimioterapia basada en platino, la incidencia global de SMD/LMA fue de 3,8 % en las pacientes que recibieron Zejula y de 1,7 % en las pacientes que recibieron placebo con un seguimiento de 75 meses. En las cohortes gBRCAmut y gBRCA no mutada, la incidencia de SMD/LMA fue de 7,4 % y de 1,7 % en pacientes que recibieron Zejula y 3,1 % y 0,9 % en pacientes que recibieron placebo, respectivamente.

 

Hipertensión

En PRIMA, se produjo hipertensión de Grado 3/4 en el 6 % de las pacientes tratadas con Zejula en comparación con el 1 % de las pacientes que recibieron placebo con una mediana de tiempo desde la primera dosis hasta el primer acontecimiento de 50 días (rango: de 1 a 589 días) y con una mediana de duración de 12 días (rango: de 1 a 61 días). No se discontinuó el tratamiento con Zejula debido a hipertensión en ninguna paciente.

 

En NOVA, en el 19,3 % de las pacientes tratadas con Zejula se produjo hipertensión de cualquier grado. En el 8,2 % de las pacientes se produjo hipertensión de Grado 3/4. La hipertensión se trató fácilmente con medicamentos antihipertensivos. Se produjo la discontinuación del tratamiento a causa de la hipertensión en < 1 % de las pacientes.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

 

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

 

 

No existe ningún tratamiento específico en caso de sobredosis con Zejula y no se han establecido los síntomas de sobredosis. En caso de sobredosis, los facultativos deben seguir las medidas generales de apoyo y deben administrar tratamiento sintomático.

 

 

Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos, otros agentes antineoplásicos, código ATC: L01XK02.

 

Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos

 

Niraparib es un inhibidor de las enzimas de la poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP), PARP-1 y PARP-2, que cumplen una función en la reparación del ADN. Los estudios in vitro han demostrado que la citotoxicidad inducida por niraparib puede suponer la inhibición de la actividad enzimática de la PARP y un aumento de la formación de complejos de PARP‑ADN que tienen como resultado el daño del ADN, apoptosis y muerte celular. Se observó un aumento de la citotoxicidad inducida por niraparib en líneas de células tumorales con o sin deficiencias en los genes supresores de los tumores de cáncer de mama (BRCA) 1 y 2. En tumores de xenoinjerto derivados de pacientes (PDX) con cáncer ortotópico, de ovario epitelial seroso de alto grado, que crecieron en ratones, se ha demostrado que niraparib disminuye el crecimiento tumoral en las mutaciones BRCA 1 y 2, en BRCA no mutadas pero deficiente en recombinación homóloga (HR) y en tumores que son BRCA no mutadas y sin deficiencia detectable de HR.

 

Eficacia clínica y seguridad

 

Tratamiento de mantenimiento de primera línea para el cáncer de ovario

 

PRIMA fue un estudio de fase 3, doble ciego, controlado con placebo en el que las pacientes (n = 733) en respuesta completa o parcial a una primera línea de quimioterapia basada en platino fueron aleatorizadas 2:1 a niraparib o placebo. PRIMA empezó con una dosis de inicio de 300 mg una vez al día en 475 pacientes (de las cuales 317 fueron aleatorizadas al grupo de niraparib vs 158 al grupo de placebo) en ciclos continuos de 28 días. La dosis de inicio en PRIMA se modificó en la Enmienda 2 del Protocolo. A partir de ese momento, a las pacientes que inicialmente tenían un peso corporal ≥ 77 kg y un recuento de plaquetas basal ≥ 150 000/µl se les administró diariamente 300 mg de niraparib (n = 34) o placebo (n = 21), mientras que a las pacientes que inicialmente tenían un peso corporal < 77 kg o un recuento de plaquetas basal < 150 000/μl se les administró diariamente 200 mg de niraparib (n = 122) o placebo (n = 61).

 

Las pacientes fueron aleatorizadas después de completar una primera línea de quimioterapia basada en platino con o sin cirugía. Las pacientes fueron aleatorizadas en las 12 semanas siguientes al primer día del último ciclo de quimioterapia. Las pacientes recibieron ≥6 y ≤9 ciclos de terapia basada en platino. Después de la cirugía de intervalo, las pacientes recibieron ≥2 ciclos posoperatorios de terapia basada en platino. Las pacientes que habían recibido bevacizumab con quimioterapia pero que no pudieron recibir bevacizumab como terapia de mantenimiento no fueron excluidas del estudio. Las pacientes no podían haber recibido tratamiento previo con un inhibidor del PARP (iPARP), incluido niraparib. Las pacientes que recibieron quimioterapia neoadyuvante seguida de cirugía de intervalo podían tener enfermedad residual visible o no tener enfermedad residual. Se excluyeron las pacientes con enfermedad en estadio III que tuvieron citorreducción completa (es decir, sin enfermedad residual visible) después de la cirugía citorreductora primaria. La aleatorización se estratificó según la mejor respuesta durante el régimen de platino de primera línea (respuesta completa versus respuesta parcial), quimioterapia neoadyuvante (QTNA) (Sí vs No); y el estado de deficiencia de recombinación homóloga (HRD) [positivo (HR-deficiente) vs negativo (HR-competente) o no determinado]. La prueba de HRD se realizó utilizando el test HRD en tejido tumoral obtenido en el momento del diagnóstico inicial. Los niveles de CA-125 debían estar en el rango normal (o una disminución de CA-125 > 90 %) durante el tratamiento de primera línea de la paciente y permanecer estables durante al menos 7 días.

 

Las pacientes comenzaron el tratamiento en el Ciclo 1/Día 1 (C1/D1) con 200 o 300 mg de niraparib o un placebo equivalente administrado una vez al día en ciclos continuos de 28 días. Las visitas clínicas se realizaron en cada ciclo (4 semanas ± 3 días).

 

La variable primaria fue la supervivencia libre de progresión (SLP), que se determinó mediante una revisión central independiente ciega (RCIC) según RECIST, versión 1.1. La SLP se realizó mediante un análisis jerarquizado: primero en la población HR-deficiente, luego en la población total. Las variables secundarias de eficacia incluyeron la SLP después del primer tratamiento posterior (SLP2) y la supervivencia global (SG) (Tabla 5). La mediana de edad fue de 62 años entre las pacientes aleatorizadas a niraparib (rango entre 32 y 85 años) o placebo (rango entre 33 y 88 años). El ochenta y nueve por ciento de todas las pacientes eran blancas. El sesenta y nueve por ciento de las pacientes aleatorizadas a niraparib y el 71 % de las pacientes aleatorizadas con placebo tenían un ECOG de 0 al inicio del estudio. En la población total, el 65 % de las pacientes tenía enfermedad en estadio III y el 35 % tenía enfermedad en estadio IV. En la población total, la localización del tumor primario en la mayoría de las pacientes (≥ 80 %) fue el ovario; la mayoría de las pacientes (> 90 %) tenían tumores con histología serosa. El sesenta y siete por ciento de las pacientes recibieron QTNA. El sesenta y nueve por ciento de las pacientes tuvo una respuesta completa a la primera línea de quimioterapia basada en platino. Un total de 6 pacientes del grupo de Zejula habían recibido bevacizumab como tratamiento previo para su cáncer de ovario.

 

PRIMA demostró una mejora estadísticamente significativa en la SLP de las pacientes aleatorizadas a niraparib en comparación con placebo en la población HR-deficiente y en la población total (Tabla 5 y Figuras 1 y 2). En la Tabla 5 se presentan los resultados de eficacia del análisis final de los datos de SG.

 

Tabla 5: Resultados de eficacia – PRIMA

	Población con deficiencia de HR		Población total
	Zejula (N = 247)	Placebo (N = 126)	Zejula (N = 487)	Placebo (N = 246)
Variable primaria (determinada por RCIC)
Mediana SLP, meses (IC del 95 %)	21,9 (19,3; NE)	10,4 (8,1; 12,1)	13,8 (11,5; 14,9)	8,2 (7,3; 8,5)
Hazard ratio (IC del 95 %)	0,43 (0,31; 0,59)		0,62 (0,50; 0,76)
Valor de p	<0,0001		<0,0001
Variables secundariasa,b,c
Mediana SLP2, meses (IC del 95 %)	43,4 (37,2; 54,1)	39,3 (30,3; 55,7)	30,1 (27,1; 33,1)	27,6 (24,2; 33,1)
Hazard ratio (IC del 95 %)	0,87 (0,66; 1,17)		0,96 (0,79; 1,17)
Mediana SG, mesesd (IC del 95 %)	71,9 (55,5; NE)	69,8 (51,6; NE)	46,6 (43,7; 52,8)	48,8 (43,1; 61,0)
Hazard ratio (IC del 95 %)	0,95 (0,70; 1,29)		1,01 (0,84; 1,23)

SLP = supervivencia libre de progresión; IC = intervalo de confianza; NE = no evaluable; SLP2 = SLP después del primer tratamiento posterior; SG = supervivencia global.

a Datos basados en el análisis final.

b En la población HR-deficiente y población total, el 15,8 % y 11,7 % respectivamente, de los pacientes del grupo de Zejula, recibió terapia iPARP posterior.

c En la población HR-deficiente y población total, el 48,4 % y 37,8 % respectivamente, de los pacientes que recibieron placebo, recibió terapia iPARP posterior.

d La madurez de los datos de SG para la población HR-deficiente y población total fue de 49,6 % y 62,5 %, respectivamente.

 

Análisis por subgrupos SLP

 

Dentro de la población HR-deficiente, se observó un hazard ratio de SLP de 0,40 (IC del 95 %: 0,27; 0,62) en el subgrupo de pacientes con cáncer de ovario con mutación en BRCA (n = 223). En el subgrupo de pacientes con HR-deficiente sin mutación en BRCA (n = 150), se observó un hazard ratio de 0,50 (IC del 95 %: 0,31; 0,83).

 

La mediana de SLP en la población HR-competente (n = 249), fue de 8,1 meses para pacientes aleatorizados a Zejula, en comparación con 5,4 meses para el placebo, con un hazard ratio de 0,68 (IC del 95 %: 0,49; 0,94).

 

En un análisis exploratorio del subgrupo de pacientes a las que se les administró una dosis de 200 o 300 mg de Zejula según el peso o el recuento de plaquetas basales, se observó una eficacia comparable (SLP evaluada por el investigador) con un hazard ratio de SLP de 0,54 (IC del 95 %: 0,33; 0,91) en la población HR-deficiente, y con un hazard ratio de 0,68 (IC del 95 %: 0,49; 0,94) en la población total. En el subgrupo de HR-competente, la dosis de 200 mg pareció tener un efecto de tratamiento menor en comparación con la dosis de 300 mg.

 

Análisis por subgrupos SG

 

En el subgrupo de pacientes con cáncer de ovario HR-deficiente con mutación en BRCA (n = 223), se observó un hazard ratio en SG de 0,94 (IC del 95 %: 0,63; 1,41). En el subgrupo de pacientes HR-deficiente sin mutación en BRCA (n = 149), se observó un hazard ratio de 0,97 (IC del 95 %: 0,62; 1,53).

 

La mediana de SG en la población HR-competente (n = 249) fue de 36,6 meses en pacientes aleatorizados a Zejula, en comparación con 32,2 meses en placebo, con un hazard ratio de 0,93 (IC del 95 %: 0,69; 1,26).

 

Tratamiento de mantenimiento del cáncer de ovario en recaída sensible a platino

 

En un ensayo clínico internacional de fase 3, aleatorizado, con doble ciego, comparado con placebo (NOVA) se estudió la seguridad y la eficacia de niraparib como tratamiento de mantenimiento en pacientes con cáncer de ovario epitelial seroso predominantemente de alto grado, de las trompas de Falopio o peritoneal primario, recidivado, que eran sensibles a platino, definida como la respuesta completa (RC) o la respuesta parcial (RP) durante más de seis meses desde su penúltimo tratamiento basado en platino. Para ser consideradas aptas para recibir tratamiento con niraparib, las pacientes debían estar en respuesta (RC o RP) después de finalizar la última quimioterapia basada en platino. Los valores de CA-125 debían ser normales (o una disminución > 90 % de CA-125 con respecto al valor basal) después de su último tratamiento con platino, y mantenerse estable durante al menos 7 días. Las pacientes no podían haber recibido un tratamiento previo con un iPARP, incluido Zejula. A las pacientes que cumplían los criterios se las asignó a una de las dos cohortes, de acuerdo con los resultados de una prueba de mutación del BRCA de la línea germinal (gBRCA). En cada cohorte, se asignó aleatoriamente a las pacientes con una asignación 2:1 de niraparib y placebo. Las pacientes fueron asignadas a la cohorte gBRCAmut en base a las muestras de sangre del análisis gBRCA, realizadas previamente a la aleatorización. La prueba de mutación BRCA tumoral (tBRCA) y HRD se realizó mediante el test HRD en tejido tumoral obtenido en el momento del diagnóstico inicial o de la recidiva.

 

La aleatorización dentro de cada cohorte se estratificó por el tiempo hasta la progresión después del penúltimo tratamiento con platino antes de la inclusión en el estudio (6 a < 12 meses y ≥ 12 meses); el uso o no de bevacizumab junto con la penúltima o la última pauta de platino, y la mejor respuesta durante la pauta más reciente de platino (respuesta completa y respuesta parcial).

 

Las pacientes empezaron el tratamiento en el Ciclo 1/Día 1 (C1/D1) con 300 mg de niraparib o con el correspondiente placebo, administrado una vez al día en ciclos continuados de 28 días. Se hicieron visitas clínicas en cada ciclo (4 semanas ± 3 días).

 

En el estudio NOVA, en el 48 % de las pacientes se interrumpió la dosis en el Ciclo 1. Aproximadamente el 47 % de las pacientes volvió a empezar el tratamiento a una dosis reducida en el Ciclo 2.

 

La dosis usada con mayor frecuencia en las pacientes tratadas con niraparib en el estudio NOVA fue de 200 mg.

 

Se determinó la supervivencia libre de progresión (SLP) según RECIST (Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos, versión 1.1), o los signos y síntomas clínicos y el aumento de CA-125. La SLP se midió desde el momento de la aleatorización (que se produjo hasta 8 semanas después de la finalización de la pauta de quimioterapia) hasta la progresión de la enfermedad o la muerte.

 

El análisis de la eficacia principal en cuanto a la SLP se determinó mediante una revisión central independiente, ciega y se definió prospectivamente y se evaluó por separado en la cohorte con gBRCAmut y en la cohorte con gBRCA no mutada. Los análisis de supervivencia global (SG) fueron variables secundarias.

 

Las variables secundarias de eficacia incluyeron el intervalo libre de quimioterapia (ILQ), el tiempo hasta el primer tratamiento posterior (TPTP), la SLP después del primer tratamiento posterior (SLP2) y la SG.

 

En general, los datos demográficos, las características basales de la enfermedad y el historial de tratamiento previo estaban bien equilibrados entre los grupos de niraparib y placebo en el gBRCAmut (n = 203) y la de gBRCA no mutada (n = 350). Las medianas de edad variaron entre 57 y 63 años en todos los tratamientos y cohortes. La principal localización del tumor en la mayoría de las pacientes (> 80 %) en cada cohorte fue el ovario; la mayoría de las pacientes (> 84 %) tenía tumores con tipo histológico seroso. Una alta proporción de pacientes en ambos grupos de tratamiento y en ambas cohortes habían recibido tres o más líneas de quimioterapia anteriormente, incluidos el 49 % y el 34 % de las pacientes tratadas con niraparib en las cohortes con gBRCAmut y gBRCA no mutada, respectivamente. La mayoría de las pacientes tenían entre 18 y 64 años (78 %), eran caucásicos (86 %) y tenían un estado funcional ECOG de 0 (68 %).

 

En la cohorte con gBRCAmut, la mediana del número de ciclos de tratamiento fue mayor en el grupo que recibió niraparib que en el que recibió placebo (14 y 7 ciclos, respectivamente). Un mayor número de pacientes que recibieron niraparib continuaron el tratamiento durante más de 12 meses en comparación con el grupo de placebo (54,4 % y 16,9 %, respectivamente).

 

En la cohorte total con gBRCA no mutada, la mediana del número de ciclos de tratamiento fue más alta en el grupo que recibió niraparib que en el que recibió placebo (8 y 5 ciclos, respectivamente). Un mayor número de pacientes que recibieron niraparib continuaron el tratamiento durante más de 12 meses en comparación con el grupo de placebo (34,2 % y 21,1 %, respectivamente).

 

El estudio cumplió su objetivo principal de mejoría estadísticamente significativa de la SLP en cuanto al tratamiento de mantenimiento con niraparib en monoterapia, comparado con el placebo, en la cohorte con gBRCAmut, así como en la totalidad de la cohorte con gBRCA no mutada. La Tabla 6 y Figuras 3 y 4 muestran los resultados correspondientes de la variable primaria de eficacia de SLP de las poblaciones (cohorte con gBRCAmut y la totalidad de la cohorte con gBRCA no mutada).

 

Tabla 6: Resumen de los resultados correspondientes al objetivo principal en el estudio NOVA.

	Cohorte con gBRCAmut		Cohorte con gBRCA no mutada
	Zejula (n = 138)	Placebo (n = 65)	Zejula (n = 234)	Placebo (n = 116)
Mediana de la SLP (IC del 95 %)	21,0 (12,9; NE)	5,5 (3,8; 7,2)	9,3 (7,2; 11,2)	3,9 (3,7; 5,5)
Valor de p	< 0,0001		< 0,0001
Hazard ratio (Zejula:placebo) (IC del 95 %)	0,27 (0,173; 0,410)		0,45 (0,338; 0,607)

SLP = supervivencia libre de progresión; IC = intervalo de confianza; NE = no evaluable.

 

 

 

Variables secundarias de eficacia en NOVA

 

En el análisis final, la mediana de SLP2 en la cohorte gBRCAmut fue de 29,9 meses para las pacientes tratadas con niraparib en comparación con 22,7 meses para las pacientes que recibieron placebo (HR = 0,70; IC del 95 %: 0,50; 0,97). La mediana de SLP2 en la cohorte gBRCA no mutada fue de 19,5 meses para las pacientes tratadas con niraparib en comparación con 16,1 meses para las pacientes que recibieron placebo (HR = 0,80; IC del 95 %: 0,63; 1,02).

 

En el análisis final de supervivencia global, la mediana de SG en la cohorte gBRCAmut (n = 203) fue de 40,9 meses para las pacientes tratadas con niraparib en comparación con 38,1 meses para las pacientes que recibieron placebo (HR = 0,85; IC del 95 %: 0,61; 1,20). La madurez de los datos en la cohorte gBRCAmut era del 76 %. La mediana de SG en la cohorte gBRCA no mutada (n = 350) fue de 31,0 meses para las pacientes tratadas con niraparib en comparación con 34,8 meses para las pacientes que recibieron placebo (HR = 1,06; IC del 95 %: 0,81; 1,37). La madurez de los datos en la cohorte gBRCA no mutada era del 79 %.

 

Resultados notificados por las pacientes

 

Los resultados notificados por las pacientes obtenidos de cuestionarios validados (FOSI y EQ5D) indican que las pacientes tratadas con niraparib no comunicaron ninguna diferencia respecto a las pacientes que recibieron placebo en las medidas asociadas con la calidad de vida (QoL).

 

Población pediátrica

 

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Zejula en todos los grupos de la población pediátrica en el cáncer de ovario, excepto el rabdomiosarcoma y los tumores de células germinales (consultar sección 4.2 sobre información de uso pediátrico). Sin embargo, el desarrollo en la población pediátrica se llevó a cabo en niños y adolescentes con otras enfermedades oncológicas.

 

En un estudio de fase I (SCOOP), se evaluó la seguridad, la farmacocinética y la actividad antitumoral de Zejula en combinación con dostarlimab en 47 niños y adolescentes con tumores sólidos en recaída o refractarios, incluyendo osteosarcoma y neuroblastoma. Los pacientes de entre 5 y menos de 18 años de edad recibieron Zejula de 75 mg a 200 mg, una vez al día.

 

El estudio terminó de forma prematura debido a toxicidades observadas junto con una eficacia insuficiente. No se observó respuesta de eficacia en los 17 pacientes con osteosarcoma o neuroblastoma, incluidos en la fase de expansión del estudio. El perfil de seguridad de la combinación en la población pediátrica no se puede considerar establecido debido al número limitado de pacientes pediátricos evaluados con exposición limitada. Ver sección 4.2 para información sobre el uso pediátrico.

 

 

Absorción

 

Después de la administración de una dosis única de 300 mg de niraparib, niraparib fue medido en el plasma al cabo de 30 minutos, donde se alcanzó una concentración plasmática máxima media (Cmáx) de niraparib entre 3 y 5 horas (rango de 508-875 ng/ml en los estudios). Después de varias dosis por vía oral de niraparib de 30 mg a 400 mg una vez al día, la acumulación del niraparib fue de aproximadamente 2 a 3 veces.

 

Las exposiciones sistémicas (Cmáx y AUC) a niraparib aumentaron en una manera proporcional a la dosis cuando la dosis de niraparib aumentó de 30 mg a 400 mg. La biodisponibilidad absoluta de niraparib es de aproximadamente el 73 %, lo que indica un efecto mínimo de primer paso. En un análisis farmacocinético poblacional de niraparib, se estimó la variabilidad interindividual de la biodisponibilidad con un coeficiente de variación (CV) del 33,8 %.

 

Tras una comida rica en grasa en pacientes con tumores sólidos, la Cmax y el AUCinf de los comprimidos de niraparib aumentaron un 11 % y un 28 %, respectivamente, en comparación con las condiciones de ayuno (ver sección 4.2).

 

Se ha demostrado que las formulaciones en comprimido y cápsula son bioequivalentes. Tras la administración de un comprimido de 300 mg o de tres cápsulas de 100 mg de niraparib en 108 pacientes con tumores sólidos en condiciones de ayuno, los intervalos de confianza del 90 % de los cocientes de las medias geométricas de la Cmax, AUClast y AUC∞ para los comprimidos en comparación con las cápsulas estuvieron dentro de los límites de la bioequivalencia (0,80 y 1,25).

 

Distribución

 

Niraparib se unió de manera moderada a las proteínas en el plasma humano (83 %), principalmente con albúmina sérica. En un análisis farmacocinético poblacional de niraparib, el volumen de distribución aparente (Vd/F) fue de 1 206 l (basado en una paciente de 70 kg) en las pacientes con cáncer (CV 18,4 %), lo que indica una amplia distribución tisular de niraparib.

 

Biotransformación

 

Niraparib es metabolizado principalmente por carboxilesterasas (CE) para formar un metabolito inactivo principal, M1. En un estudio de balance de masas, M1 y M10 (los glucurónidos de M1 formados posteriormente) fueron los principales metabolitos circulantes.

 

Eliminación

 

Después de una dosis única de 300 mg niraparib por vía oral, el tiempo de semivida terminal media (t½) de niraparib en los estudios osciló de 44 a 54 horas (aproximadamente 2 días). En un análisis farmacocinético poblacional, el aclaramiento total aparente (CL/F) de niraparib fue de 15,9 l/h en las pacientes con cáncer (CV 24,0 %).

 

Niraparib se elimina principalmente por las vías hepatobiliar y renal. Después de una administración por vía oral de una dosis única de 300 mg de [14C] niraparib, se recuperó una media del 86,2 % (rango del 71 % al 91 %) de la dosis en orina y heces durante 21 días. La recuperación radioactiva en la orina fue del 47,5 % (rango del 33,4 % al 60,2 %), y en las heces, del 38,8 % (rango del 28,3 % al 47 %) de la dosis. En muestras agrupadas, recogidas durante 6 días, se recuperó el 40 % de la dosis en la orina, principalmente como metabolitos, y el 31,6 % de la dosis se recuperó en las heces, principalmente como niraparib inalterado.

 

Estudios in vitro

 

In vitro, niraparib es un inductor de CYP1A2 (ver sección 4.5).

 

Niraparib es un sustrato de P-gp y BCRP. Sin embargo, debido a la alta permeabilidad y biodisponibilidad de niraparib, es poco probable que exista un riesgo de interacciones clínicamente relevantes con medicamentos que inhiben estos transportadores.

 

In vitro, niraparib es un inhibidor de P-gp, BCRP, MATE1/2K y del transportador de cationes orgánicos 1 (OCT1, por sus siglas en inglés) (ver sección 4.5).

 

Poblaciones especiales

 

Insuficiencia renal

En el análisis farmacocinético poblacional, las pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina 60-90 ml/min) y moderada (30-60 ml/min), tuvieron un aclaramiento de niraparib levemente reducido en comparación con individuos con una función renal normal. No se considera que la diferencia en la exposición justifique un ajuste de dosis. En los estudios clínicos no se identificó a ninguna paciente con insuficiencia renal grave preexistente o con nefropatía terminal sometida a hemodiálisis (ver sección 4.2).

 

Insuficiencia hepática

En el análisis farmacocinético poblacional de los datos de los estudios clínicos en pacientes, la insuficiencia hepática leve preexistente (n = 155) no afectó al aclaramiento de niraparib. En un estudio clínico de pacientes con cáncer utilizando los criterios NCI-ODWG para clasificar el grado de insuficiencia hepática, el AUCinf de niraparib en pacientes con insuficiencia hepática moderada (n = 8) fue 1,56 (IC del 90 %: 1,06; 2,30) veces el AUCinf de niraparib en pacientes con función hepática normal (n = 9) tras la administración de una dosis única de 300 mg. Se recomienda el ajuste de la dosis de niraparib en pacientes con insuficiencia hepática moderada (ver sección 4.2). La insuficiencia hepática moderada no afectó a la Cmáx de niraparib ni a la unión a proteínas de niraparib. No se han evaluado las propiedades farmacocinéticas de niraparib en las pacientes con insuficiencia hepática grave (ver secciones 4.2 y 4.4).

 

Peso, edad y raza

El análisis farmacocinético poblacional indicó que el aumento de peso aumenta el volumen de distribución de niraparib. No se identificó impacto del peso en el aclaramiento y la exposición de niraparib.

 

El análisis farmacocinético poblacional indicó que la edad (rango de 26 a 91 años) no fue un factor significativo en el aclaramiento ni en el volumen de distribución de niraparib.

 

No hay datos suficientes entre razas para concluir su impacto sobre la farmacocinética de niraparib.

 

Población pediátrica

En un estudio de fase I (SCOOP), se evaluó la farmacocinética de niraparib en 44 niños y adolescentes con tumores sólidos en recaída o refractarios. Aunque se inició un estudio clínico para evaluar la farmacocinética en esta población, el estudio terminó de forma prematura. En consecuencia, los datos farmacocinéticos obtenidos fueron limitados e insuficientes para caracterizar de forma fiable las exposiciones en pacientes pediátricos.

 

 

Farmacología de seguridad

 

In vitro, niraparib inhibió el transportador de la dopamina, DAT, a niveles de concentración inferiores a los niveles de exposición en seres humanos. En ratones, dosis únicas de niraparib aumentaron los niveles intracelulares de dopamina y de los metabolitos en el córtex. Se observó una disminución de la actividad psicomotriz en uno de dos estudios en ratones con una dosis única. Se desconoce la importancia clínica de estas observaciones. No se observó ningún efecto en los parámetros conductuales o neurológicos en estudios de toxicidad con dosis repetidas en ratas y perros, a concentraciones calculadas de exposición del SNC parecidas o inferiores a los valores esperados de exposición terapéutica.

 

Toxicidad con dosis repetidas

 

Se observó una disminución de la espermatogénesis en ratas y perros con niveles de exposición inferiores a los vistos en la clínica y fue en gran medida reversible en un plazo de 4 semanas después del cese de la administración.

 

Genotoxicidad

 

Niraparib no fue mutágeno en la prueba del ensayo de mutación bacteriana inversa (de Ames) pero fue clastógeno en un ensayo in vitro de aberración cromosómica en mamíferos y en un ensayo in vivo de micronúcleos en médula ósea de rata. Esta clastogenia es congruente con la inestabilidad genómica resultante de la farmacología principal de niraparib e indica genotoxicidad potencial en humanos.

 

Toxicología para la reproducción

 

No se han realizado estudios de toxicidad para la reproducción y para el desarrollo con niraparib.

 

Carcinogénesis

 

No se han realizado estudios de carcinogénesis con el niraparib.

 

 

Núcleo del comprimido

Crospovidona

Lactosa monohidrato

Magnesio estearato

Celulosa microcristalina (E 460)

Povidona (E 1201)

Sílice coloidal hidratada

 

Recubrimiento del comprimido

Alcohol polivinílico (E 1203)

Dióxido de titanio (E 171)

Macrogol (E 1521)

Talco (E 553b)

Óxido de hierro negro (E 172)

 

 

No procede.

 

 

4 años

 

 

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación, conservar en el embalaje original para proteger los comprimidos de la absorción de agua en condiciones de humedad elevada.

 

 

Blísteres de OPA/aluminio/PVC/aluminio/vinilo/acrílico en estuches de 84 y 56 comprimidos recubiertos con película, o blísteres resistentes a niños de OPA/aluminio/PVC/aluminio/vinilo/acrílico/papel en estuches de 84 y 56 comprimidos recubiertos con película.

 

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

 

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

 

GlaxoSmithKline Trading Services Limited

12 Riverwalk

Citywest Business Campus

Dublín 24

Irlanda

D24 YK11

 

 

EU/1/17/1235/004

EU/1/17/1235/005

EU/1/17/1235/006

EU/1/17/1235/007

 

 

Fecha de la primera autorización: 16 noviembre 2017

Fecha de la última renovación: 18 julio 2022

 

 

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.