Zeskoa 75 mg/ 650 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene 75 mg de hidrocloruro de tramadol y 650 mg de paracetamol.

 

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

 

Comprimido recubierto con película.

 

Comprimidos recubiertos con película, de color blanco o casi blanco (19,5 x 8,2 mm) con una línea de rotura que permite dividir el comprimido en dosis iguales.

 

Tramadol/ Paracetamol está indicado para el tratamiento sintomático del dolor de moderado a intenso.

 

La utilización de este medicamento deberá estar limitada a aquellos pacientes cuyo dolor de moderado a intenso requiera la combinación de tramadol y paracetamol (ver sección 5.1).

 

 

Posología

 

La dosis debe ajustarse a la intensidad del dolor y a la sensibilidad individual de cada paciente. Se debe utilizar la dosis efectiva más baja para la analgesia. No debe excederse la dosis total de 4 comprimidos al día (equivalente a 300 mg de hidrocloruro de tramadol y 2600 mg de paracetamol). El intervalo entre dosis no debe ser menor de 6 horas.

 

Adultos y adolescentes (12 años y mayores)

 

Se recomienda una dosis inicial de tramadol/paracetamol de un comprimido. Se pueden tomar dosis adicionales según sea necesario, sin exceder de 4 comprimidos al día (equivalente a 300 mg de tramadol y 2600 mg de paracetamol).

El intervalo entre dosis no debe ser menor de 6 horas.

 

Tramadol/paracetamol no se debe administrar bajo ninguna circunstancia durante más tiempo del estrictamente necesario (ver también sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). Si se precisara una utilización repetida o un tratamiento a largo plazo con tramadol/ paracetamol como resultado de la naturaleza y la gravedad de la enfermedad, se deberá realizar un seguimiento cuidadoso y regular (con interrupciones del tratamiento, si es posible), para evaluar si es necesario la continuación del tratamiento.

 

Población pediátrica

 

La seguridad y la eficacia de tramadol/ paracetamol no se han establecido en niños menores de 12 años de edad. Por lo tanto, no se recomienda el tratamiento en esta población.

 

Pacientes de edad avanzada

 

En general no es necesario adaptar la dosis en pacientes de edad avanzada (hasta 75 años) sin insuficiencia renal o hepática sintomática. En pacientes de edad más avanzada (mayores de 75 años) puede producirse una prolongación de la eliminación. Por lo tanto, si es necesario, deben alargarse los intervalos de dosificación según las necesidades individuales del paciente.

 

Insuficiencia renal/ diálisis e insuficiencia hepática

 

En pacientes con insuficiencia renal y/o hepática, la eliminación de tramadol es lenta. En estos pacientes la prolongación de los intervalos de dosificación se debe considerar cuidadosamente, según las necesidades del paciente (ver sección 4.4).

Debido a la presencia de paracetamol, en caso de insuficiencia hepática grave no se recomienda el uso de tramadol/paracetamol (ver sección 4.3).

 

Forma de administración

 

Vía oral.

Los comprimidos deben tragarse con una cantidad suficiente de líquido. No deben partirse ni masticarse. Los comprimidos se pueden dividir en dosis iguales.

 

Objetivos del tratamiento e interrupción

Antes de iniciar el tratamiento con tramadol/paracetamol, debe acordarse con el paciente una estrategia de tratamiento que incluya su duración y los objetivos del tratamiento, así como un plan para su finalización, de conformidad con las pautas de tratamiento del dolor. Durante el tratamiento, debe haber un contacto frecuente entre el médico y el paciente para evaluar la necesidad de continuar el tratamiento, considerar su interrupción y ajustar las dosis si es necesario. Cuando un paciente ya no necesite el tratamiento con tramadol, puede ser aconsejable reducir la dosis gradualmente para prevenir los síntomas de abstinencia. En ausencia de un control adecuado del dolor, debe considerarse la posiblidad de hiperalgesia, tolerancia o progresión de la enfermedad subyacente (ver sección 4.4).

 

 

• Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
• Intoxicación  alcohólica  aguda,  fármacos  hipnóticos,  analgésicos  de  acción  central,  opioides o psicótropos.
• Tratamiento concomitante, o en las dos últimas semanas, con inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO) (ver sección 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).
• Insuficiencia hepática grave.
• Epilepsia no controlada con tratamiento (ver sección 4.4 “Advertencias y precauciones especiales de empleo”).

 

 

Advertencias:

 

• En  adultos  y  adolescentes  de  12  años  y  mayores  no  se  debe  exceder  la  dosis  máxima  de  4 comprimidos de  tramadol/paracetamol. Para evitar sobredosis accidentales, se debe avisar a los pacientes de que no excedan la dosis recomendada y no utilicen al mismo tiempo ningún otro medicamento que contenga paracetamol (incluidos los medicamentos no sujetos a prescripción médica) o hidrocloruro de tramadol, sin la recomendación de un médico.
• No  se  recomienda  tramadol/paracetamol en  caso  de  insuficiencia  renal  grave  (aclaramiento  de creatinina < 10 ml/min).
• No se debe utilizar tramadol/paracetamol en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.3).  Existe  mayor  riesgo  de  sobredosificación  con  paracetamol  en  pacientes  con  insuficiencia  hepática alcohólica no cirrótica. Se deberá valorar cuidadosamente la prolongación del intervalo de administración en los casos de insuficiencia hepática moderada.
• No se recomienda tramadol/paracetamol en insuficiencia respiratoria grave.
• Tramadol no es un tratamiento de sustitución adecuado para los pacientes dependientes de opioides. Aunque se trata de un agonista opioide, tramadol no puede suprimir los síntomas de abstinencia por supresión del tratamiento con morfina.
• Se han notificado convulsiones en pacientes tratados con tramadol susceptibles de padecer ataques y/o tratados  con  fármacos  que  pueden  disminuir  el  umbral  de  convulsión,  en  particular  inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, antidepresivos tricíclicos, antipsicóticos, analgésicos de acción  central  o  anestésicos  locales.  Los  pacientes  epilépticos  controlados  con  tratamiento  o  los pacientes predispuestos a padecer convulsiones solo deben ser tratados con tramadol/paracetamol cuando sea absolutamente necesario. Se han notificado convulsiones en pacientes que recibían las dosis recomendadas de tramadol. Este riesgo puede verse aumentado cuando las dosis de tramadol exceden los límites superiores recomendados.
• La utilización concomitante de los agonistas-antagonistas opioides (nalbufina, buprenorfina, pentazocina) no está recomendada (ver sección 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).
• Se han notificado casos de acidosis metabólica con desequilibrio aniónico alto (AMDAA) debido a acidosis piroglutámico en pacientes con enfermedad grave como la insuficiencia renal grave y la sepsis, o en pacientes con malnutrición u otras fuentes de deficiencia de glutatión (p. ej., alcoholismo crónico) que hayan sido tratados con paracetamol a dosis terapéuticas durante un periodo prolongado o una combinación de paracetamol y flucloxacilina. Si se sospecha AMDAA debido a acidosis piroglutámica, se recomienda la interrupción inmediata del paracetamol y una estrecha vigilancia. La medición de la 5-oxoprolina urinaria puede ser útl para identificar la acidosis piroglutámica como causa subyacente de AMDAA en pacientes con múltiples factores de riesgo.

Trastornos respiratorios relacionados con el sueño

Los opioides pueden causar trastornos respiratorios relacionados con el sueño, como la apnea central del sueño (ACS) y la hipoxemia relacionada con el sueño. El uso de opioides aumenta el riesgo de ACS en función de la dosis. En pacientes que presenten ACS, se debe considerar disminuir la dosis total de opioides.

Síndrome serotoninérgico

Se ha notificado síndrome serotoninérgico, una enfermedad potencialmente mortal, en pacientes tratados con tramadol en combinación con otros agentes serotoninérgicos o con tramadol en monoterapia (ver secciones 4.5, 4.8 y 4.9). Si el tratamiento concomitante con otros agentes serotoninérgicos está clínicamente justificado, se aconseja observar atentamente al paciente, especialmente en el momento de iniciar el tratamiento y de aumentar las dosis. Los síntomas del síndrome serotoninérgico pueden incluir cambios en el estado mental, inestabilidad autónoma, alteraciones neuromusculares y/o síntomas gastrointestinales. Si se sospecha la presencia de síndrome serotoninérgico, se considerará una reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento, en función de la gravedad de los síntomas. La retirada de los medicamentos serotoninérgicos aporta por lo general una rápida mejoría.

 

Metabolismo del CYP2D6

El tramadol es metabolizado por la enzima hepática CYP2D6. Si un paciente presenta una deficiencia o carencia total de esta enzima, es posible que no se obtenga un efecto analgésico adecuado. Los cálculos

indican que hasta el 7 % de la población de raza blanca puede presentar esta deficiencia. Sin embargo, si el paciente es un metabolizador ultrarrápido, existe el riesgo de desarrollar efectos adversos de toxicidad por opioides, incluso a las dosis prescritas de forma habitual.

 

Los síntomas generales de la toxicidad por opioides son confusión, somnolencia, respiración superficial, pupilas contraídas, náuseas, vómitos, estreñimiento y falta de apetito. En los casos graves, esto puede incluir síntomas de depresión circulatoria y respiratoria, que puede ser potencialmente mortal y muy rara vez mortal. Las estimaciones de prevalencia de metabolizadores ultrarrápidos en diferentes poblaciones se resumen a continuación:

 

Población                                                        Prevalencia

              Africana/etíope                                                        29 %

              Afroamericana                                                        3,4 % a 6,5 %

              Asiática                                                        1,2 % a 2 %

              Caucásica                                                        3,6 % a 6,5 %

              Griega                                                                      6,0 %

              Húngara                                                        1,9 %

              Europa del norte                                          1 % a 2 %

 

 

Uso postoperatorio en niños

En la bibliografía publicada hay informes de que tramadol administrado en el postoperatorio a  niños después   de   una   amigdalectomía   y/o   adenoidectomía   por   apnea   obstructiva   del   sueño   provoca acontecimientos adversos raros, pero potencialmente mortales. Se deben extremar las precauciones cuando se administre tramadol a niños para el alivio del dolor postoperatorio y debe acompañarse de una estrecha vigilancia de los síntomas de toxicidad por opioides, incluida depresión respiratoria.

 

Insuficiencia suprarrenal

En ocasiones los analgésicos opioides pueden provocar insuficiencia suprarrenal reversible, una afección que requiere monitorización y tratamiento de reposición con glucocorticoides. Entre los síntomas de insuficiencia suprarrenal aguda o crónica pueden incluirse dolor abdominal grave, naúseas y vómitos, presión arterial baja, fatiga extrema, disminución del apetito y pérdida de peso.

 

Niños con deterioro de la función respiratoria

No se recomienda el uso de tramadol en niños que puedan tener un deterioro de la función respiratoria, incluidos trastornos neuromusculares, enfermedades cardíacas o respiratorias graves, infecciones pulmonares o de las vías respiratorias altas, traumatismo múltiple o que estén sometidos a procedimientos quirúrgicos extensos. Estos factores pueden empeorar los síntomas de toxicidad por opioides.

 

Precauciones especiales de empleo:

 

Riesgo del uso concomitante de medicamentos sedantes como las benzodiacepinas o medicamentos relacionados

 

El uso concomitante de tramadol/ paracetamol y medicamentos sedantes como las benzodiacepinas o medicamentos relacionados pueden ocasionar sedación, depresión respiratoria, coma o la muerte. Debido a estos riesgos, la prescripción concomitante con estos medicamentos sedantes debe estar reservada a los pacientes para los cuáles no es posible un tratamiento alternativo a los opioides. Si se decide prescribir tramadol/ paracetamol de forma concomitante con medicamentos sedantes, se debe usar la dosis efectiva más baja, y la duración del tratamiento concomitante debe ser lo más corta posible.

 

Se debe hacer un seguimiento estrecho a los pacientes, de los signos y síntomas de la depresión respiratoria y de la sedación.En este aspecto, se recomienda encarecidamente informar a los pacientes y a sus cuidadores para que sean conscientes de estos síntomas (ver sección 4.5).

 

 

Tramadol/paracetamol se debe usar con precaución en pacientes con traumatismo craneoencefálico, en pacientes propensos a trastornos convulsivos, trastornos del tracto biliar, en estado de shock, en estado de alteración de la consciencia de origen desconocido, con problemas que afecten al centro respiratorio o a la función respiratoria, o con presión intracraneal elevada.

 

La sobredosis de paracetamol puede causar toxicidad hepática en algunos pacientes.

 

Pueden originarse síntomas de abstinencia, similares a los que ocurren durante la abstinencia de opioides, incluso a dosis terapéuticas y con tratamiento a corto plazo (ver sección 4.8). Cuando un paciente ya no necesite tratamiento con tramadol/paracetamol, puede ser aconsejable reducir de forma gradual la dosis para prevenir los síntomas de abstinencia, especialmente después de largos periodos de tratamiento. Raramente se han notificado casos de dependencia y abuso (ver sección 4.8).

 

En un estudio, se informó que la utilización de tramadol durante la anestesia general con enflurano y óxido nitroso mejoraba la recuperación intra-operatoria. Hasta que no se disponga de más información, se deberá evitar la utilización de tramadol durante las fases de anestesia superficiales.

 

Tolerancia y trastornos por uso de opiáceos (abuso y dependencia)

La tolerancia, la dependencia física y psicológica y el trastorno por consumo de opioides (TCO) pueden desarrollarse tras la administración repetida de opiáceos como tramadol/paracetamol. El uso repetido de tramadol/paracetamol puede conducir al trastorno por uso de opioides. Una dosis más alta y una duración más prolongada del tratamiento con opioides pueden aumentar el riesgo de desarrollar TCO. El abuso o mal uso intencionado de tramadol/paracetamol puede provocar sobredosis y/o la muerte. El riesgo de desarrollar una TCO aumenta en cpacientes con antecedentes personales o familiares (padres o hermanos) de trastornos por consumo de sustancias (incluido el abuso de alcohol), en consumidores actuales de tabaco o en pacientes con antecedentes personales de otros trastornos de salud mental (por ejemplo, deperesión mayor, ansiedad y trastornos de la personalidad).

 

Antes de iniciar el tratamiento con tramadol/paracetamol y durante el mismo, deben acordarse con el paciente los objetivos del tratamiento y un plan de interrupción (ver sección 4.2). Antes y durante el tratamiento, el paciente también debe ser informado sobre los riesgos y signos del TCO. Si aparecen estos signos, se debe aconsejar a los pacientes que se pongan en contacto con su médico.

 

Los pacientes deberán ser vigilados para detectar signos de comportamiento de búsqueda de fármacos (por ejemplo, solicitudes de reposición demasiado tempranas). Esto incluye la revisión de opiáceos y psicofármacos concomitantes (como las benzodiazepinas). En el caso de los pacientes con signos y síntomas de TCO, se debe considerar la posibilidad de consultar a un especialista en adicciones.

 

Dopaje

 

Se debe advertir a los deportistas que este medicamento puede producir un resultado positivo en las pruebas de control anti- dopaje.

 

Advertencias sobre excipientes

Este medicamento contiene menos de 23 mg de sodio (1 mmol) por comprimido; esto es, esencialmente “exento de sodio”. 

 

Está contraindicado el uso concomitante con:

 

• Inhibidores de la MAO no selectivos.

Riesgo de síndrome serotoninérgico: diarrea, taquicardia, sudoración, temblores, confusión e incluso coma.

 

• Inhibidores de la MAO-A selectivos.

Extrapolación de los Inhibidores MAO no selectivos.

Riesgo de síndrome serotoninérgico: diarrea, taquicardia, sudoración, temblores, confusión e incluso coma.

 

• Inhibidores de la MAO-B selectivos.

Síntomas  de excitación  central  similares a  los  del síndrome  serotoninérgico: diarrea,  taquicardia, sudoración, temblores, confusión e incluso coma.

 

En caso de tratamiento reciente con inhibidores de la MAO, debe retrasarse dos semanas el inicio del tratamiento con tramadol.

 

No se recomienda el uso concomitante con:

 

• Alcohol.

El alcohol aumenta el efecto sedante de los analgésicos opioides.

La disminución del estado de alerta puede hacer peligrosa la conducción de vehículos y la utilización de maquinaria peligrosa.

 

Evitar  la ingesta de bebidas alcohólicas y de medicamentos que contengan alcohol.

 

• Carbamazepina y otros inductores enzimáticos.

Existe riesgo de reducir la eficacia y disminuir la duración debido a la disminución de las concentraciones plasmáticas de tramadol.

 

• Agonistas-antagonistas opioides (buprenorfina, nalbufina, pentazocina).

Disminución del efecto analgésico mediante un bloqueo competitivo de los receptores, con riesgo de que se produzca un síndrome de abstinencia.

 

Precauciones que hay que tener en cuenta en caso de uso concomitante:

 

• Tramadol puede provocar convulsiones e incrementar el potencial de originar convulsiones de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores de la recaptación de serotonina/norepinefrina (IRSN), antidepresivos tricíclicos, antipsicóticos y otros medicamentos que reducen el umbral convulsivo (tales como bupropion, mirtazapina, tetrahidrocannabinol). El uso concomitante de tramadol y medicamentos serotoninérgicos tales como, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores de la recaptación de serotonina/noradrenalina (IRSN), inhibidores de la MAO (ver sección 4.3), antidepresivos tricíclicos y mirtazapina pueden provocar un síndrome serotoninérgico potencialmente mortal (ver secciones 4.4 y 4.8).
• Otros derivados opioides (incluyendo medicamentos antitusígenos y tratamientos sustitutivos), benzodiacepinas y barbitúricos, que aumentan el riesgo de depresión respiratoria y pueden resultar mortales en caso de sobredosis.
• Otros   depresores   del  sistema   nervioso   central,  como   otros  derivados  opioides (incluyendo medicamentos antitusígenos y tratamientos sustitutivos), barbitúricos, benzodiacepinas, otros ansiolíticos, hipnóticos, antidepresivos sedantes, antihistaminas sedantes, neurolépticos, antihipertensivos de acción central, talidomida, baclofeno y gabapentinoides (gabapentina y pregabalina) puede dar lugar a depresión respiratoria, hipotensión, sedación profunda, coma o muerte. El efecto sobre la atención puede hacer peligrosa la conducción de vehículos y la utilización de maquinaria.
• Medicamentos sedantes como las benzodiacepinas o medicamentos relacionados: el uso concomitante de opioides con medicamentos sedantes como las benzodiacepinas o medicamentos relacionados incrementa el riesgo de sedación, depresión respiratoria, coma y muerte debido a la adición del efecto depresor aditivo del SNC. La dosis y la duración de forma concomitante se deben reducir (ver sección 4.4).
• Se han notificado aumentos del INR con el uso concomitante de tramadol/ paracetamol y warfarina, por lo que cuando resulte conveniente desde el punto de vista médico, se deben realizar controles periódicos del tiempo de protrombina.
• En un número limitado de estudios, el uso pre- o postoperatorio del antiemético antagonista 5-HT3 ondansetrón aumentó el requerimiento de tramadol en pacientes con dolor postoperatorio.
• Se debe tener precaución cuando se utilice paracetamol de forma concomitante con flucloxacilina, ya que la ingesta concomitante se ha asociado a acidosis metabólica con desequilibrio aniónico alto debido a acidosis piroglutámica, especialmente en pacientes con factores de riesgo (ver sección 4.4).

 

Embarazo

 

Debido a que tramadol/paracetamol es una combinación fija de principios activos que incluye tramadol, no debe ser utilizado durante el embarazo.

 

• Datos relativos a paracetamol:

Estudios en animales son insuficientes para determinar toxicidad reproductiva. Una gran cantidad de datos en mujeres embarazadas indican la ausencia de toxicidad fetal/neonatal o malformaciones congénitas. Los estudios epidemiológicos sobre el desarrollo neurológico de niños expuestos a paracetamol en el útero muestran resultados no concluyentes. Si es clínicamente necesario, puede utilizarse paracetamol durante el embarazo, pero debe usarse la dosis mínima eficaz durante el menor tiempo posible y con la menor frecuencia posible.

 

• Datos relativos a tramadol:

No se dispone de una evidencia adecuada para evaluar la seguridad de tramadol en mujeres embarazadas. Tramadol administrado antes o durante el parto no afecta a la contracción uterina. En recién nacidos puede inducir cambios en la frecuencia respiratoria que normalmente no son clínicamente relevantes. El tratamiento a largo plazo durante el embarazo puede dar lugar a la aparición de síndrome de abstinencia en recién nacidos tras el parto, como consecuencia de la habituación.

 

Lactancia

 

Debido a que tramadol/paracetamol es una combinación fija de principios activos que incluye tramadol, no debe ser utilizado durante la lactancia. O, como alternativa, debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con tramadol/paracetamol. Por lo general, no es necesario interrumpir la lactancia después de una dosis única de tramadol/paracetamol.

 

• Datos relativos a paracetamol:

Paracetamol es excretado en la leche materna pero no en una cantidad clínicamente significativa.

 

• Datos relativos a tramadol:

Aproximadamente, el 0,1% de la dosis materna de tramadol se excreta en la leche materna. En el periodo inmediatamente posterior al parto, para dosis diarias orales maternas de hasta 400 mg, esto se corresponde a una cantidad media de tramadol ingerida por lactantes del 3% de la dosis materna ajustada al peso. Por este motivo, no debe utilizarse tramadol durante la lactancia o, como alternativa, debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con tramadol. Por lo  general, no es necesario interrumpir la lactancia después de una dosis única de tramadol.

 

Fertilidad

La experiencia post-comercialización no sugiere que tramadol influya en la fertilidad.

Los estudios en animales no han demostrado ningún efecto de tramadol sobre la fertilidad. No se han realizado estudios sobre la fertilidad con la combinación de tramadol y paracetamol.

 

Los analgésicos opioides pueden disminuir la capacidad mental y/o física necesaria para realizar tareas potencialmente peligrosas (p.ej. conducir un coche o utilizar máquinas), especialmente al inicio del tratamiento, tras un aumento de la dosis, tras un cambio de formulación y/o al administrarlo conjuntamente con otros medicamentos. Se debe advertir a los pacientes que no conduzcan ni utilicen máquinas si sienten somnolencia, mareo o alteraciones visuales mientras toman tramadol/paracetamol, o hasta que se compruebe que la capacidad para realizar estas actividades no queda afectada.

 

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia durante los ensayos clínicos realizados con la combinación de paracetamol/hidrocloruro de tramadol son náuseas, mareo y somnolencia, observados en más del 10% de los pacientes. Las frecuencias se definen como:

Muy frecuentes (>1/10)

Frecuentes (>1/100 a < 1/10)

Poco frecuentes (>1/1.000 a < 1/100)

Raras (>1/10.000 a < 1/1.000)

Muy raras (<1/10.000).

Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

 

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

 

Trastornos cardiacos:

• Poco frecuentes: palpitaciones, taquicardia, arritmia.

 

Trastornos oculares:

• Raras: visión borrosa, miosis, midriasis.

 

Trastornos del oído y del laberinto:

Poco frecuentes: tinnitus.

 

Trastornos gastrointestinales:

• Muy frecuentes: náuseas.
• Frecuentes: vómitos, estreñimiento, sequedad de boca, diarrea, dolor abdominal, dispepsia, flatulencia.
• Poco frecuentes: disfagia, melena.

 

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:

• Poco frecuentes: escalofríos, dolor torácico.

 

Exploraciones complementarias:

• Poco frecuentes: aumento de transaminasas.

 

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:

• Frecuencia no conocida: hipoglucemia.

 

Trastornos del sistema nervioso:

• Muy frecuentes: mareo, somnolencia.
• Frecuentes: cefalea, temblores.
• Poco frecuentes: contracciones musculares involuntarias, parestesia, amnesia.
• Raras: ataxia, convulsiones, síncope, trastornos del habla.
• Frecuencia indeterminada: síndrome serotoninérgico.

 

Trastornos psiquiátricos:

• Frecuentes: estado de confusión, alteraciones del estado de ánimo, ansiedad, nerviosismo, euforia, trastornos del sueño.
• Poco frecuentes: depresión, alucinaciones, pesadillas.
• Raras: delirio, dependencia farmacológica.

 

Experiencia post-comercialización:

• Muy raras: abuso.

 

Trastornos renales y urinarios:

• Poco frecuentes: albuminuria, trastornos de la micción (disuria y retención urinaria).

 

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

• Poco frecuentes: disnea.
• Frecuencia no conocida: hipo.

 

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

• Frecuentes: hiperhidrosis, prurito.
• Poco frecuentes: reacciones dérmicas (ej., rash, urticaria).

 

Trastornos vasculares:

• Poco frecuentes: hipertensión, sofocos.

 

Aunque las siguientes reacciones adversas no se han observado en ensayos clínicos, se sabe que están relacionadas con la administración de tramadol o paracetamol:

 

Tramadol

 

• Hipotensión postural, bradicardia, colapso.
• La vigilancia posterior a la comercialización de tramadol ha revelado alteraciones raras de efecto de la warfarina, incluyendo elevación de los tiempos de protrombina.
• Casos raros (≥ 1/10.000 a <1/1.000): reacciones alérgicas con síntomas respiratorios (por ejemplo, disnea, broncoespasmo, sibilancias, edema angioneurótico) y anafilaxia.
• Casos raros (≥ 1/10.000 a <1/1.000): cambios en el apetito, debilidad motora y depresión respiratoria.
• Pueden producirse efectos secundarios psíquicos tras la administración de tramadol que pueden variar individualmente en intensidad y naturaleza (dependiendo de la personalidad y de la duración de la medicación). Estos incluyen cambios de humor (generalmente euforia, ocasionalmente disforia), cambios en la actividad (generalmente supresión, ocasionalmente aumento) y cambios en la capacidad cognitiva y sensorial (alteraciones en la percepción y el comportamiento decisorio).
• Trastornos del sistema nervioso: Frecuencia no conocida: síndrome serotoninérgico.
• Se ha notificado un empeoramiento del asma aunque no se ha establecido una relación causal.
• Pueden producirse: síntomas de abstinencia, similares a aquellos producidos tras la retirada de opioides, como: agitación, ansiedad, nerviosismo, insomnio, hipercinesia, temblor y síntomas gastrointestinales.
• Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: frecuencia no conocida: hipo.

 

Otros síntomas que se han observado muy rara vez, si el clorhidrato de tramadol se interrumpe bruscamente incluyen: ataques de pánico,  ansiedad severa, alucinaciones, parestesias, tinnitus  y síntomas  del SNC inusuales.

 

Paracetamol:

• Los efectos adversos del paracetamol son raros, pero pueden producirse fenómenos de hipersensibilidad incluyendo rash cutáneo. Se han notificado casos de discrasias sanguíneas incluyendo trombocitopenia y agranulocitosis, pero éstos no tuvieron necesariamente relación causal con el paracetamol.
• Se han notificado varios casos que sugieren que el paracetamol puede producir hipoprotrombinemia cuando se administra con compuestos del tipo warfarina. En otros estudios, no cambió el tiempo de protrombina.
• En casos muy raros, se han notificado reacciones cutáneas graves.
• Trastornos del metabolismo y de la nutrición: se han notificado casos de acidosis piroglutámica (PGA), con una frecuencia no conocida, cuando se toma paracetamol solo o en tratamiento concomitante con flucloxacilina, especialmente en pacientes con factores de riesgo y tratamiento prolongado (ver secciones 4.4 y 4.5).
• Se han observado casos de acidosis metabólica con alto desfase aniónico debida a acidosis piroglutámica en pacientes con factores de riesgo que utilizan paracetamol (ver sección 4.4). Puede producirse acidosis piroglutámica como consecuencia de los bajos niveles de glutatión en estos pacientes (frecuencia no conocida, no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

 

Farmacodependencia

El uso repetido de tramadol/paracetamol puede provocar drogodependencia, incluso a dosis terapéuticas. El riesgo de drogodependencia puede variar en función de los factores de riesgo individuales del paciente, la dosis y la duración del tratamiento con opioides (ver sección 4.4).

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.

 

Tramadol/ paracetamol es una combinación fija de principios activos. En caso de sobredosis, se pueden observar los signos y síntomas de toxicidad de tramadol, de paracetamol o de ambos.

Se ha notificado también síndrome serotoninérgico.

 

Síntomas de sobredosis debidos a tramadol:

En principio, en la intoxicación con tramadol, los síntomas son similares a los esperados en los analgésicos de  acción central (opioides).  Estos incluyen  en  particular  miosis,  vómitos,  colapso

cardiovascular, alteración de la consciencia incluyendo coma, convulsiones y depresión e incluso parada

respiratoria.

 

Síntomas de sobredosis debidos a paracetamol:

La sobredosis produce especial preocupación en niños pequeños. Los síntomas de sobredosis con paracetamol en las primeras 24 horas son palidez, náuseas, vómitos, anorexia y dolor abdominal. El

daño hepático puede comenzar a ser evidente entre las 12 y 48 horas tras la ingestión. Pueden producirse

anormalidades en el metabolismo de la glucosa y acidosis metabólica. En intoxicaciones graves, el fallo hepático puede progresar a encefalopatía, coma y muerte. Puede desarrollarse incluso fallo renal agudo con necrosis tubular aguda en ausencia de daño hepático grave. Se han observado

arritmias cardíacas y pancreatitis.

 

Se puede producir daño hepático en adultos que han tomado 7,5-10 g o más de paracetamol.

Se cree que cantidades excesivas de un metabolito tóxico de paracetamol (detoxificado correctamente cuando se toman dosis normales de paracetamol, pero no así cuando se ingieren cantidades elevadas), se une de forma irreversible al tejido hepático produciendo su lesión.

 

Tratamiento de emergencia:

• Trasladar inmediatamente a una unidad especializada.
• Mantener las funciones respiratoria y circulatoria.
• Antes de iniciar el tratamiento, se debe tomar una muestra de sangre lo antes posible, para medir la concentración plasmática de paracetamol y tramadol, y para realizar pruebas de función hepática.
• Realizar  pruebas  hepáticas al  comienzo  (de la  sobredosis)  y repetirse cada 24  horas. Normalmente se observa un aumento de las enzimas hepáticas (GOT, GPT), que se normaliza al cabo de una o dos semanas.
• Vaciar el estómago causando el vómito (cuando el paciente está consciente) mediante irritación o lavado gástrico.
• Deben establecerse medidas de soporte tales como mantener la vía aérea permeable y la función cardiovascular; se deberá utilizar naloxona para revertir la depresión respiratoria; los ataques pueden controlarse con Diazepam.
• Tramadol se elimina mínimamente en el suero por hemodiálisis o hemofiltración. Por lo tanto, no es adecuado el tratamiento único por hemodiálisis o hemofiltración en caso de intoxicación

aguda con tramadol/paracetamol.

 

El tratamiento inmediato es primordial para tratar las sobredosis por paracetamol. Aún en ausencia de síntomas tempranos significativos, los pacientes deben ser enviados al hospital con urgencia para que reciban atención médica inmediata, y cualquier adulto o adolescente que haya ingerido aproximadamente

7,5 g o más de paracetamol en las 4 horas anteriores, o cualquier niño que haya ingerido ≥150 mg/kg de

paracetamol en las 4 horas anteriores, deberán ser sometidos a un lavado gástrico.

Las concentraciones de paracetamol en sangre deben ser medidas a partir de las 4 horas tras la sobredosificación con el fin de evaluar el riesgo de desarrollo de daño hepático (a través de un nomograma de  sobredosificación  por  paracetamol).  Puede  ser  necesaria  la  administración  de metionina oral o N- acetilcisteína (NAC) intravenosa ya que pueden tener un efecto beneficioso hasta

48 horas después de la sobredosis. La administración de NAC intravenosa es mucho más beneficiosa si se inicia en las 8 horas tras la ingestión de la sobredosis. Sin embargo, NAC debe administrarse también, si el tiempo es mayor de 8 horas tras la sobredosificación, y continuar hasta completar la terapia. Cuando se sospecha de sobredosis masiva, el tratamiento con NAC se debe iniciar inmediatamente. Debe disponerse de medidas de soporte adicionales.

 

El antídoto para el paracetamol, NAC, debe ser administrado oralmente o por vía intravenosa lo antes posible, independientemente de la cantidad de paracetamol ingerida. Si es posible, en las 8 horas tras la sobredosificación.

 

Grupo farmacoterapéutico: Opioides en combinación con analgésicos no opioides; tramadol y paracetamol.

Código ATC: N02A J13

 

ANALGÉSICOS

Tramadol es un analgésico opioide que actúa sobre el sistema nervioso central. Tramadol es un agonista

puro no selectivo de los receptores opioides µ, δ y κ  con una  mayor afinidad por los receptores μ. Otros mecanismos que contribuyen a su efecto analgésico son la inhibición de la  recaptación neuronal de noradrenalina y el aumento de la liberación de serotonina.

 

Tramadol produce un efecto antitusígeno. A diferencia de la morfina, en un amplio rango de dosis analgésicas de tramadol no se produce un efecto depresor respiratorio. Del mismo modo, la motilidad gastrointestinal no se modifica. Los efectos cardiovasculares son en general leves. Se considera que la potencia de tramadol es de un décimo a un sexto la de la morfina.

El mecanismo preciso de las propiedades analgésicas del paracetamol se desconoce y puede implicar efectos centrales y periféricos.

 

Tramadol/paracetamol se posiciona como un analgésico de Clase II en la escala analgésica de la OMS y debe ser utilizado, por los médicos, de acuerdo a esto.

 

Tramadol se administra en forma racémica y las formas [-] y [+] de tramadol y su metabolito M1 se detectan en la sangre. Aunque se absorbe rápidamente tras su administración, su absorción es más lenta (y la semivida más larga) que la del paracetamol.

 

Tras una administración oral única de un comprimido de tramadol/paracetamol (37,5 mg/325 mg), se alcanzan  concentraciones máximas  plasmáticas de 64,3/55,5  ng/ml  [(+)- tramadol/(-)-tramadol]  y  4,2 μg/ml (paracetamol) al cabo de 1,8 h [(+)-tramadol/(-)- tramadol] y 0,9 h (paracetamol) respectivamente. Las semividas de eliminación t1/2 medias son de 5,1/4,7 h [(+)-tramadol/(-)- tramadol] y 2,5 h (paracetamol).

 

Durante los estudios farmacocinéticos realizados en voluntarios sanos tras la administración oral única y repetida  de tramadol/paracetamol,  no se  observaron cambios  clínicos  significativos  en los parámetros cinéticos de ninguno de los dos principios activos en comparación con los parámetros de los principios activos cuando éstos se usan solos.

 

Absorción

El tramadol racémico es absorbido con rapidez y casi completamente tras la administración oral. La biodisponibilidad absoluta media de una dosis única de 100 mg es de aproximadamente el 75%. Tras la administración repetida, la biodisponibilidad aumenta y alcanza aproximadamente el 90%.

 

Tras la administración de tramadol/paracetamol, la absorción oral de paracetamol es rápida y casi completa y tiene lugar fundamentalmente en el intestino delgado. Las concentraciones plasmáticas máximas de paracetamol se alcanzan en una hora y no se ven modificadas por la administración concomitante de tramadol.

 

La administración oral de tramadol/paracetamol con alimentos no tiene un efecto significativo sobre la concentración plasmática máxima o sobre la extensión de la absorción tanto de tramadol como de paracetamol; por lo tanto, tramadol/paracetamol puede administrarse con independencia de las comidas.

 

Distribución

Tramadol tiene una alta afinidad tisular (Vd, β=203 ± 40 l). La unión a proteínas plasmáticas es de un

20%.

 

Paracetamol parece distribuirse ampliamente por casi todos los tejidos excepto en el tejido adiposo. Su volumen aparente de distribución es de aproximadamente 0,9 l/kg. Una porción relativamente pequeña (~

20%) de paracetamol se une a proteínas plasmáticas.

 

Biotransformación

Tramadol se metaboliza extensamente tras la administración oral. Alrededor del 30% de la dosis se excreta intacto en la orina, mientras que el 60% se excreta en forma de metabolitos.

 

Tramadol se metaboliza a través de O-desmetilación (catalizada por el enzima CYP2D6) a metabolito M1, y a través de N-desmetilación (catalizado por CYP3A) al metabolito M2. M1 se metaboliza además por N- desmetilación y por conjugación con ácido glucurónico.

 

La semivida de eliminación plasmática de M1 es 7 horas. El metabolito M1 tiene propiedades analgésicas y es más potente que el profármaco. Las concentraciones plasmáticas de M1 son varias veces inferiores a las del tramadol, y la contribución al efecto clínico no parece que cambie con dosificación múltiple.

 

Paracetamol se metaboliza fundamentalmente en el hígado a través de dos vías hepáticas fundamentales: la glucuronización y la sulfatación. La última vía se puede ver saturada rápidamente a dosis superiores a las terapéuticas. Una pequeña fracción (inferior al 4%) se metaboliza por el citocromo P450 a un producto intermedio activo (N-acetilbenzoquinoneimina), que, en condiciones normales de uso, se detoxifica rápidamente por el glutation reducido y se excreta en la orina tras la conjugación con cisteína y ácido mercaptúrico. Sin embargo, en caso de sobredosis masiva, la cantidad de este metabolito se ve aumentada.

 

Eliminación

Tramadol y sus metabolitos se eliminan principalmente por el riñón. La semivida de paracetamol es de aproximadamente 2 a 3 horas en adultos. Es más corta en los niños y ligeramente más prolongada en

el recién nacido y en pacientes cirróticos. Paracetamol se elimina principalmente mediante formación dosis dependiente de derivados glucuronoconjugados y sulfoconjugados. Menos del 9% del paracetamol se excreta  inalterado  en  la  orina.  En  caso  de  insuficiencia  renal,  se  prolonga  la  semivida  de  ambos compuestos.

 

No se dispone de estudios convencionales que utilicen las normas actualmente aceptadas para la evaluación de la toxicidad para la reproducción y el desarrollo.

 

No se ha llevado a cabo ningún estudio preclínico con la combinación fija (tramadol y paracetamol)

para evaluar sus efectos carcinogénicos o mutagénicos o sus efectos sobre la fertilidad.

 

No se ha observado ningún efecto teratogénico que pueda ser atribuido al medicamento en las proles de las ratas tratadas oralmente con la combinación tramadol/paracetamol.

 

La combinación tramadol/paracetamol ha demostrado ser embriotóxica y fetotóxica en la rata en dosis tóxicas  para  la  madre  (50/434  mg/kg  tramadol/paracetamol),  es  decir,  8,3  veces  la  dosis  terapéutica máxima en el hombre. No se ha observado efecto teratogénico alguno con esta dosis. La toxicidad para el embrión y el feto se manifiesta por una disminución del peso fetal y un aumento de costillas supernumerarias. Dosis más bajas, causantes de efectos menos intensos de toxicidad materna (10/87 y 25/217 mg/kg tramadol/paracetamol), no produjeron efectos tóxicos ni el embrión ni en el feto.

 

Los resultados de las pruebas estándar de mutagenicidad no revelaron un riesgo genotóxico potencial asociado al uso de tramadol en el hombre.

 

Los resultados de las pruebas de carcinogenicidad no sugieren que tramadol suponga un riesgo potencial para el hombre.

 

Estudios en animales con tramadol revelaron, a dosis muy altas, efectos en el desarrollo de los órganos, osificación y mortalidad neonatal, asociada con toxicidad materna. No se vio afectado el funcionamiento, ni el desarrollo de la capacidad reproductiva de la descendencia. Tramadol atraviesa la placenta. No se ha observado ningún efecto sobre la fertilidad tras la administración oral de tramadol en dosis de hasta 50 mg/kg en la rata macho y 75 mg/kg en la rata hembra.

 

Numerosas investigaciones mostraron que no existe evidencia de riesgo relevante de genotoxicidad de paracetamol a dosis terapéuticas (es decir, no-tóxica).

 

Estudios a largo plazo en ratas y ratones no revelaron ninguna evidencia de efectos de origen tumoral relevantes a dosis no hepatotóxicas de paracetamol.

Estudios en animales y numerosas experiencias en humanos no evidenciaron, hasta la fecha, toxicidad reproductiva.

Celulosa en polvo

Almidón de maíz pregelatinizado

Carboximetilalmidón sódico (tipo A) (de patata)

Almidón de maíz

Estearato de magnesio

Hipromelosa  2910 (componente del recubrimiento)

Dióxido de titanio (E-171) (componente del recubrimiento)

Talco (componente del recubrimiento)

Citrato de trietilo (componente del recubrimiento)

 

No procede.

4 años.

No requiere condiciones especiales de conservación.

Blister PVC-aluminio

 

Envases de 20 y 60  comprimidos.

 

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

Aristo Pharma Iberia, S.L.

C/ Solana, 26

28850, Torrejón de Ardoz.

Madrid. España

 

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Marzo 2022

05/2025