MIDAZOLAM B. BRAUN 1 mg/ml SOLUCION INYECTABLE Y PARA PERFUSION EFG

4.1 Indicaciones terapéuticas

Midazolam B. Braun es un medicamento inductor del sueño, de acción corta, que está indicado para: En los adultos SEDACIÓN CONSCIENTE antes y durante intervenciones diagnósticas o terapéuticas, con o sin anestesia local. ANESTESIA GENERAL – premedicación antes de la inducción de la anestesia general. – inducción de la anestesia general. – como componente de sedación en la anestesia asociada. SEDACIÓN EN LAS UNIDADES DE CUIDADOS INTENSIVOS En los niños SEDACIÓN CONSCIENTE antes y durante intervenciones diagnósticas o terapéuticas, con o sin anestesia local. ANESTESIA GENERAL – premedicación antes de la inducción de la anestesia general. SEDACIÓN EN LAS UNIDADES DE CUIDADOS INTENSIVOS

4.2 Posología y forma de administración

Posología Midazolam es un potente agente sedante que requiere ajuste de la dosis y una administración lenta. Se recomienda encarecidamente adaptar la dosis a fin de obtener sin problemas el grado deseado de sedación según las necesidades clínicas, el estado físico, la edad y la medicación concomitante. En los adultos mayores de 60 años, los pacientes debilitados o con enfermedad crónica y los pacientes pediátricos, la dosis deberá determinarse con precaución y deberán tenerse en cuenta los factores de riesgo relacionados con cada paciente. En la siguiente tabla se proporcionan las posologías habituales. Se facilitan más detalles en el texto situado a continuación de la tabla. Tabla 1: Posologías habituales Indicación Adultos <60 años Adultos ≥60 años / debilitados o con enfermedad crónica Niños Sedación consciente IV Dosis inicial: 2-2,5 mg Dosis de ajuste: 1 mg Dosis total: 3,5-7,5 mg IV Dosis inicial: 0,5-1 mg Dosis de ajuste: 0,5-1 mg Dosis total: <3,5 mg IV en pacientes de 6 meses -5 años Dosis inicial: 0,05-0,1 mg/kg Dosis total: <6 mg IV en pacientes de 6-12 años Dosis inicial: 0,025-0,05 mg/kg Dosis total: <10 mg rectal en pacientes >6 meses 0,3-0,5 mg/kg IM en pacientes 1-15 años 0,05-0,15 mg/kg Premedicación de la anestesia IV 1-2 mg repetidos IM 0,07-0,1 mg/kg IV Dosis inicial: 0,5 mg Aumento lento en caso necesario IM 0,025-0,05 mg/kg rectal en pacientes >6 meses 0,3-0,5 mg/kg IM en pacientes de 1-15 años 0,08-0,2 mg/kg Inducción de la anestesia IV 0,15-0,2 mg/kg (0,3-0,35 mg/kg sin premedicación) IV 0,05-0,15 mg/kg (0,15-0,3 mg/kg sin premedicación) Componente de sedación en la anestesia asociada IV Dosis intermitentes de 0,03-0,1 mg/kg o perfusión continua de 0,03-0,1 mg/kg/h IV Dosis inferiores a las recomendadas para los adultos <60 años Sedación en la UCI IV Dosis de carga: 0,03-0,3 mg/kg, en incrementos de 1-2,5 mg Dosis de mantenimiento: 0,03-0,2 mg/kg/h IV en recién nacidos <32 semanas de edad gestacional 0,03 mg/kg/h IV en recién nacidos >32 semanas y niños hasta 6 meses 0,06 mg/kg/h IV en pacientes >6 meses de edad Dosis de carga: 0,05 -0,2 mg/kg Dosis de mantenimiento: 0,06 -0,12 mg/kg/h POSOLOGÍA PARA LA SEDACIÓN CONSCIENTE Para la sedación consciente antes de una intervención diagnóstica o quirúrgica, se administra midazolam por vía intravenosa. La dosis debe individualizarse y ajustarse, y no debe administrarse en una inyección rápida ni en un bolo único. El inicio de la sedación puede variar individualmente, dependiendo del estado físico del paciente y las circunstancias detalladas de la posología (por ejemplo, la velocidad de administración, la cantidad de dosis). Si es necesario, posteriormente pueden administrarse dosis, según la necesidad individual. El inicio del efecto se produce aproximadamente 2 minutos después de la inyección. El efecto máximo se obtiene aproximadamente en 5 a 10 minutos. Adultos La inyección intravenosa de midazolam debe administrarse lentamente, a una velocidad de aproximadamente 1 mg cada 30 segundos. En los adultos menores de 60 años, la dosis inicial es de 2 a 2,5 mg, administrada 5 a 10 minutos antes del comienzo de la intervención. Si es necesario, pueden administrarse dosis adicionales de 1 mg. Se ha observado que las dosis totales medias varían de 3,5 a 7,5 mg. Por lo general, no es necesaria una dosis superior a 5 mg. En los adultos mayores de 60 años, o en los pacientes debilitados o con enfermedad crónica, comenzar administrando una dosis de 0,5 a 1 mg entre 5 y 10 minutos antes del comienzo de la intervención. Si es necesario, pueden administrarse dosis adicionales de 0,5 a 1 mg. Dado que en estos pacientes el efecto máximo se puede alcanzar con menor rapidez, se deben ajustar las dosis adicionales de midazolam de forma muy lenta y con precaución. Por lo general, no es necesaria una dosis superior a 3,5 mg. Población pediátrica Administración por vía intravenosa: La dosis de midazolam deberá ajustarse lentamente, hasta alcanzar el efecto clínico deseado. La dosis inicial de midazolam deberá administrarse durante 2 a 3 minutos. Antes de iniciar una intervención o de repetir una dosis, se debe esperar un periodo adicional de 2 a 5 minutos para evaluar completamente el efecto sedante. Si se precisa más sedación, continuar ajustando la dosis con pequeños incrementos, hasta que se alcance el grado adecuado de sedación. Los lactantes y los niños menores de 5 años pueden necesitar dosis considerablemente mayores (mg/kg) que los niños de mayor edad y los adolescentes. Pacientes pediátricos menores de 6 meses: Los pacientes pediátricos menores de 6 meses son especialmente vulnerables a la obstrucción de las vías respiratorias y la hipoventilación. Por esta razón, no se recomienda el empleo para la sedación consciente en los niños menores de 6 meses. Pacientes pediátricos de 6 meses a 5 años de edad: Dosis inicial de 0,05 a 0,1 mg/kg. Puede ser necesaria una dosis de hasta 0,6 mg/kg para alcanzar el criterio de valoración deseado, pero la dosis total no deberá ser superior a 6 mg. Con las dosis más altas puede asociarse una sedación prolongada y el riesgo de hipoventilación. Pacientes pediátricos de 6 a 12 años: Dosis inicial de 0,025 a 0,05 mg/kg. Puede ser necesaria una dosis total de hasta 0,4 mg/kg, hasta un máximo de 10 mg. Con las dosis más altas pueden asociarse sedación prolongada y riesgo de hipoventilación. Pacientes pediátricos de 12 a 16 años: Deberán dosificarse como los adultos. Administración por vía rectal: La dosis total de midazolam varía generalmente entre 0,3 y 0,5 mg/kg. La administración rectal de la solución se realiza mediante un aplicador de plástico fijado en el extremo de la jeringa. Si el volumen que se va a administrar es demasiado pequeño, puede añadirse agua hasta un volumen total de 10 ml. La dosis total deberá administrarse de una vez y debe evitarse la administración rectal repetida. No se recomienda el empleo en los niños menores de 6 meses, ya que los datos disponibles en esta población son limitados. Administración por vía intramuscular: Las dosis empleadas varían entre 0,05 y 0,15 mg/kg. Por lo general, no es necesaria una dosis superior a 10,0 mg. Esta vía deberá emplearse sólo en casos excepcionales. Deberá preferirse la administración por vía rectal a la inyección intramuscular, ya que esta vía de administración es dolorosa. En los niños con un peso inferior a 15 kg, no se recomiendan las soluciones de midazolam con concentraciones superiores a 1 mg/ml. Las concentraciones más altas deberán diluirse a 1 mg/ml. POSOLOGÍA PARA LA PREMEDICACIÓN DE LA ANESTESIA GENERAL La premedicación con midazolam, administrada poco antes de una intervención, produce sedación (inducción de sueño o somnolencia y alivio de la ansiedad), relajación muscular y amnesia anterógrada. Midazolam también puede administrarse asociado a anticolinérgicos. Para esta indicación, midazolam deberá administrarse por vía intravenosa o intramuscular, en la profundidad de una masa muscular grande, 20 a 60 minutos antes de la inducción de la anestesia o, preferiblemente, por medio de la vía rectal en los niños (véase más adelante). Es imprescindible la observación adecuada del paciente después de la administración de la premedicación, ya que la sensibilidad interindividual varía y pueden producirse síntomas de sobredosis. Adultos Para la sedación preoperatoria y para inducir la amnesia de los sucesos preoperatorios, la dosis recomendada para los adultos de estado físico I y II de ASA y los menores de 60 años es de 1 a 2 mg por vía intravenosa repetida en caso necesario, o de 0,07 a 0,1 mg/kg, administrados por vía intramuscular. La dosis debe reducirse e individualizarse si se administra midazolam a adultos mayores de 60 años, o a pacientes debilitados o con enfermedad crónica. La dosis intravenosa recomendada es de 0,5 mg y debe aumentarse lentamente en caso necesario. La dosis intramuscular recomendada es de 0,025 a 0,05 mg/kg, y la dosis habitual es de 2 a 3 mg. En caso de administración concomitante de anestésicos, se debe reducir la dosis de midazolam. Población pediátrica Recién nacidos y niños de hasta 6 meses de edad No se recomienda el uso en niños menores de 6 meses de edad debido a que los datos disponibles son limitados. Niños mayores de 6 meses de edad Administración por vía rectal: La dosis total de midazolam, que generalmente varía de 0,3 a 0,5 mg/kg, deberá administrarse 15 a 30 minutos antes de la inducción de la anestesia. La administración rectal de la solución se realiza mediante un aplicador de plástico fijado en el extremo de la jeringa. Si el volumen que se va a administrar es demasiado pequeño, puede añadirse agua hasta un volumen total de 10 ml. Administración por vía intramuscular: Como la inyección intramuscular es dolorosa, esta vía sólo deberá emplearse en casos excepcionales. Deberá preferirse la vía rectal. Sin embargo, se ha comprobado que una dosis de 0,08 a 0,2 mg/kg de midazolam, administrada por vía intramuscular, es eficaz e inocua. En los pacientes pediátricos de 1 a 15 años, se requieren dosis proporcionalmente superiores a las de los adultos, en relación con el peso corporal. En los pacientes pediátricos con un peso inferior a 15 kg, no se recomiendan las soluciones de midazolam con concentraciones superiores a 1 mg/ml. Las concentraciones más altas deberán diluirse a 1 mg/ml. INDUCCIÓN DE LA ANESTESIA GENERAL Adultos Si se emplea midazolam para la inducción de la anestesia antes de que se hayan administrado otros agentes anestésicos, la respuesta individual es variable. La dosis deberá ajustarse hasta alcanzar el efecto deseado, según la edad y el estado clínico del paciente. Si se emplea midazolam antes o asociado a otros fármacos administrados por vía intravenosa o por inhalación para la inducción de la anestesia, la dosis inicial de cada fármaco deberá reducirse significativamente a veces hasta niveles de solo el 25 % de la dosis inicial habitual de los fármacos individuales. El grado deseado de anestesia se alcanza mediante un ajuste de la dosis gradual. La dosis de inducción por vía intravenosa de midazolam deberá administrarse lentamente, en incrementos. Cada incremento no superior a 5 mg deberá administrarse durante 20 a 30 segundos, permitiendo 2 minutos entre un incremento y el siguiente. En los adultos premedicados menores de 60 años, por lo general, una dosis intravenosa de 0,15 a 0,2 mg/kg suele ser suficiente. En adultos no premedicados, menores de 60 años, la dosis puede ser más alta (0,3 a 0,35 mg/kg, por vía intravenosa.). Si es necesario para una inducción completa, pueden emplearse incrementos de aproximadamente el 25% de la dosis inicial del paciente. En cambio, la inducción puede completarse con anestésicos inhalados. En casos resistentes, para la inducción puede emplearse una dosis total de hasta 0,6 mg/kg; sin embargo, estas dosis más altas pueden prolongar la recuperación. En los adultos premedicados mayores de 60 años, o en los pacientes debilitados o con enfermedad crónica, la dosis se debe reducir de forma significativa, por ejemplo, a una dosis de 0,05 a 0,15 mg/kg administrados por vía intravenosa durante 20 a 30 segundos, dejando 2 minutos para que haga efecto. Por lo general, los adultos no premedicados, mayores de 60 años, requieren una dosis más alta de midazolam para la inducción; se recomienda una dosis inicial de 0,15 a 0,3 mg/kg. Por lo general, los pacientes no premedicados, con una enfermedad sistémica grave o con otra condición debilitante, necesitan menos midazolam para la inducción. Habitualmente, una dosis inicial de 0,15 a 0,25 mg/kg será suficiente. COMPONENTE DE SEDACIÓN EN LA ANESTESIA COMBINADA Adultos Midazolam puede administrarse como componente de sedación en la anestesia combinada mediante dosis bajas por vía intravenosa intermitentes (entre 0,03 y 0,1 mg/kg) o perfusión intravenosa continua de midazolam (de 0,03 a 0,1 mg/kg/h), normalmente asociada a analgésicos. La dosis y los intervalos entre las dosis varían según la reacción individual del paciente. En adultos mayores de 60 años, o en los pacientes debilitados o con enfermedad crónica, se necesitarán dosis de mantenimiento menores. SEDACIÓN EN LAS UNIDADES DE CUIDADOS INTENSIVOS El grado deseado de sedación se logra mediante el ajuste gradual de la dosis de midazolam, seguido de perfusión continua o bolo intermitente, según las necesidades clínicas, el estado físico, la edad y la medicación concomitante (ver sección 4.5). Adultos Dosis de carga por vía intravenosa: Deberán administrarse de 0,03 a 0,3 mg/kg con lentitud en incrementos. Cada incremento de 1 a 2,5 mg deberá inyectarse durante 20 a 30 segundos, permitiendo dos minutos entre un incremento y el siguiente. En los pacientes hipovolémicos, hipotérmicos o con vasoconstricción, la dosis de carga deberá reducirse u omitirse. Si se administra midazolam con analgésicos potentes, estos deberán administrarse primero, para que los efectos de sedación de midazolam se puedan ajustar de manera inocua, por encima de la sedación causada por el analgésico. Dosis de mantenimiento por vía intravenosa: Las dosis pueden variar entre 0,03 y 0,2 mg/kg/h. En los pacientes hipovolémicos, hipotérmicos o con vasoconstricción, la dosis de mantenimiento deberá reducirse. El grado de sedación deberá evaluarse con regularidad. Con la sedación prolongada, puede producirse tolerancia y es posible que la dosis tenga que aumentarse. Niños mayores de 6 meses En los pacientes pediátricos intubados y ventilados, deberá administrarse una dosis de carga de 0,05 a 0,2 mg/kg, por vía intravenosa, lentamente, durante por lo menos 2 a 3 minutos, para establecer el efecto clínico deseado. Midazolam no debe administrarse como una dosis intravenosa rápida. Después de la dosis de carga se administra una perfusión intravenosa continua, a una velocidad de 0,06 a 0,12 mg/kg/h (1 a 2 microgramos/kg/min). La velocidad de perfusión puede aumentarse o disminuirse (generalmente en el 25% de la velocidad de perfusión inicial o posterior) según se necesite, o pueden administrarse dosis complementarias de midazolam por vía intravenosa, para aumentar o mantener el efecto deseado. Si se inicia una perfusión con midazolam en pacientes con compromiso hemodinámico, la dosis de carga habitual deberá ajustarse en pequeños incrementos y se deberá vigilar la inestabilidad hemodinámica del paciente, por ejemplo, la hipotensión. Estos pacientes también son vulnerables a los efectos depresores respiratorios de midazolam, y requieren una vigilancia meticulosa de la frecuencia respiratoria y de la saturación de oxígeno. Recién nacidos y niños de hasta 6 meses Midazolam deberá administrarse como perfusión intravenosa continua, comenzando con 0,03 mg/kg/h (0,5 microgramos/kg/min) en los recién nacidos con una edad gestacional ≤ 32 semanas, o 0,06 mg/kg/h (1 microgramo/kg/min) en los recién nacidos con una edad gestacional > 32 semanas y en los niños de hasta seis meses. En los niños prematuros, los recién nacidos y los niños de hasta seis meses, no se recomiendan las dosis de carga por vía intravenosa; en cambio, la perfusión se puede administrar con mayor rapidez en las primeras horas, para establecer unas concentraciones terapéuticas en plasma. La velocidad de perfusión se deberá reevaluar meticulosamente y con frecuencia, sobre todo después de las primeras 24 horas, a fin de administrar la dosis eficaz más baja posible y reducir la posibilidad de acumulación del fármaco. Se requiere una vigilancia cuidadosa de la frecuencia respiratoria y de la saturación de oxígeno. En los niños prematuros, los recién nacidos y los niños con un peso inferior a 15 kg, no se recomiendan las soluciones de midazolam con concentraciones superiores a 1 mg/ml. Las concentraciones más altas deberán diluirse a 1 mg/ml. Uso en poblaciones especiales Pacientes con insuficiencia renal En pacientes con insuficiencia renal grave el midazolam se puede acompañar de una sedación más pronunciada y prolongada que puede incluir una depresión respiratoria y cardiovascular importante. Por consiguiente, el midazolam se debe dosificar con precaución en esta población de pacientes y se debe ajustar su dosis para conseguir el efecto deseado (ver sección 4.4) Pacientes con insuficiencia hepática La insuficiencia hepática reduce la eliminación del midazolam administrado por vía intravenosa con un aumento posterior de la semivida terminal. Por consiguiente, los efectos clínicos pueden ser más fuertes y prolongados. La dosis necesaria puede disminuir y se debe establecer una vigilancia adecuada de las constantes vitales (ver sección 4.4).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a midazolam, benzodiazepinas o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Sedación consciente en pacientes con insuficiencia respiratoria grave o depresión respiratoria aguda.

4.5 Interacción con otros medicamentos

El midazolam es metabolizado por enzimas del citocromo P450-3A4 (CYP3A4 y CYP3A5). Los inhibidores e inductores de las enzimas CYP3A pueden aumentar y disminuir, respectivamente, las concentraciones plasmáticas y, consiguientemente, los efectos del midazolam, por lo que la dosis debe ajustarse en correspondencia. Las interacciones farmacocinéticas con inhibidores o inductores de la enzima CYP3A4 son más pronunciadas con el midazolam por vía oral que con el midazolam por vía intravenosa, en particular debido a que la enzima CYP3A4 también existe en el tracto gastrointestinal superior. Esto se debe a que con la vía oral tanto el aclaramiento como la disponibilidad sistémicos estarán alterados, mientras que con la vía parenteral solo se produce un cambio en el aclaramiento sistémico. Tras una dosis única de midazolam por vía intravenosa, la consecuencia para el efecto clínico máximo debida a la inhibición de la isoenzima CYP3A4 será menor aunque la duración del efecto podría prolongarse. Sin embargo, tras la administración prolongada de midazolam, tanto la magnitud como la duración del efecto aumentarán en presencia de inhibición de la isoenzima CYP3A4. No se dispone de estudios sobre la modulación de la isoenzima CYP3A4 en la farmacocinética de midazolam tras la administración por vía rectal e intramuscular. Se prevé que estas interacciones sean menos pronunciadas con la vía rectal que con la vía oral debido a que se evita el tracto gastrointestinal, mientras que tras la administración por vía intramuscular los efectos de la modulación de la isoenzima CYP3A4 no deberían ser sustancialmente diferentes de los observados con midazolam por vía intravenosa. Por consiguiente, se recomienda una vigilancia estrecha del efecto clínico y de los parámetros vitales durante el uso del midazolam, y se debe tener en cuenta que el efecto puede ser más pronunciado y prolongado tras la administración concomitante de un inhibidor de la enzima CYP3A4 incluso después de una sola dosis. Se debe tener en cuenta que la administración de dosis altas o de perfusiones a largo plazo de midazolam a pacientes tratados con inhibidores potentes de la enzima CYP3A4 puede provocar efectos hipnóticos duraderos, un retraso en la recuperación y depresión respiratoria, que requieren el ajuste de la dosis. Con respecto a la inducción, se debe tener en cuenta que el proceso de inducción requiere varios días para alcanzar su efecto máximo y también varios días para disiparse. A diferencia de un tratamiento de varios días con un inductor, se espera que un tratamiento a corto plazo produzca interacciones farmacológicas menos evidentes con el midazolam. Sin embargo, con los inductores potentes no se puede descartar una inducción importante, incluso después de un tratamiento a corto plazo. No se ha observado que el midazolam altere la farmacocinética de otros fármacos. Tabla 2: Interacciones entre el midazolam y medicamentos que inhiben las enzimas CYP3A Medicamento Interacción con el midazolam administrado por vía intravenosa Antifúngicos azólicosb Ketoconazol, voriconazol El ketoconazol y el voriconazol aumentaron las concentraciones plasmáticas del midazolam administrado por vía intravenosa en 5 y 3‑4 veces, respectivamente, mientras que la semivida terminal aumentó en 3 veces. Si el midazolam parenteral se administra de forma concomitante con estos inhibidores potentes de las enzimas CYP3A, se debe hacer en una UCI o en un entorno similar que garantice una vigilancia clínica estrecha y el tratamiento médico apropiado en caso de depresión respiratoria y/o sedación prolongada. Se debe considerar la dosificación y el ajuste posológico escalonados, especialmente si se administra más de una dosis intravenosa única de midazolam. La misma recomendación puede ser aplicable también a otros antifúngicos azólicos, ya que se ha descrito un aumento de los efectos sedantes del midazolam administrado por vía intravenosa, aunque menor. Fluconazol, itraconazol Tanto el fluconazol como el itraconazol aumentaron las concentraciones plasmáticas del midazolam administrado por vía intravenosa en 2‑3 veces junto con un aumento de la semivida terminal de 2,4 veces para el itraconazol y de 1,5 veces para el fluconazol. Posaconazol El posaconazol aumentó las concentraciones plasmáticas del midazolam administrado por vía intravenosa en aproximadamente 2 veces. Antibióticos macrólidos Eritromicina La eritromicina produjo un aumento de las concentraciones plasmáticas del midazolam administrado por vía intravenosa en aproximadamente 1,6‑2 veces junto con un aumento de la semivida terminal del midazolam de 1,5‑1,8 veces. Claritromicina La claritromicina aumentó las concentraciones plasmáticas de midazolam en hasta 2,5 veces junto con un aumento de la semivida terminal de 1,5‑2 veces. Telitromicina, roxitromicina Información relativa al midazolam oral La telitromicina aumentó las concentraciones plasmáticas del midazolam oral en 6 veces. Aunque no se dispone de información sobre la roxitromicina con midazolam administrado por vía intravenosa, el efecto leve sobre la semivida terminal del midazolam en comprimidos orales, con un aumento del 30 %, indica que los efectos de la roxitromicina sobre el midazolam administrado por vía intravenosa pueden ser leves. Anestésicos intravenosos Propofol El propofol intravenoso aumentó el AUC y la semivida del midazolam administrado por vía intravenosa en 1,6 veces. Inhibidores de la proteasac Saquinavir y otros inhibidores de la proteasa del VIH (virus de la inmunodeficiencia humana) La administración concomitante con inhibidores de la proteasa puede causar un aumento importante de la concentración de midazolam. Tras la administración concomitante con lopinavir potenciado con ritonavir, las concentraciones plasmáticas del midazolam administrado por vía intravenosa aumentaron en 5,4 veces, junto con un aumento similar de la semivida terminal. Si se administra de forma concomitante midazolam parenteral con inhibidores de la proteasa del VIH, se debe seguir la recomendación dada anteriormente para los antifúngicos azólicos ketoconazol y voriconazol. Inhibidores de la proteasa del virus de la hepatitis C (VHC) El boceprevir y el telaprevir reducen el aclaramiento del midazolam. Este efecto produjo un aumento de 3,4 veces del AUC del midazolam tras la administración intravenosa y prolongó su semivida de eliminación en 4 veces. Antagonistas de los canales de calcio Diltiazem Una dosis única de diltiazem administrada a pacientes sometidos a un injerto de revascularización coronaria aumentó las concentraciones plasmáticas del midazolam administrado por vía intravenosa en aproximadamente un 25 % y prolongó la semivida terminal en un 43 %. Este efecto fue inferior al aumento de 4 veces observado tras la administración oral de midazolam. Verapamilo Información relativa al midazolam oral El verapamilo aumentó las concentraciones plasmáticas del midazolam oral en 3 veces. La semivida terminal del midazolam aumentó en un 41 %. Diversos fármacos/plantas medicinales Atorvastatina La atorvastatina produjo un aumento de 1,4 veces de las concentraciones plasmáticas del midazolam administrado por vía intravenosa en comparación con el grupo de control. Fentanilo El fentanilo administrado por vía intravenosa es un inhibidor débil de la eliminación del midazolam: el AUC y la semivida del midazolam administrado por vía intravenosa aumentaron en 1,5 veces en presencia de fentanilo. Nefazodona Información relativa al midazolam oral La nefazodona aumentó las concentraciones plasmáticas del midazolam oral en 4,6 veces con un aumento de su semivida terminal de 1,6 veces. Aprepitant Información relativa al midazolam oral El aprepitant en dosis iguales o superiores a 80 mg/día aumentó de manera dependiente de la dosis las concentraciones plasmáticas del midazolam oral en aproximadamente 3,3 veces y aumentó la semivida terminal en aproximadamente 2 veces. Inhibidores de la tirosina-cinasa Información relativa al midazolam oral Se ha demostrado que los inhibidores de la tirosina-cinasa son potentes inhibidores de la enzima CYP3A4 in vitro (imatinib, lapatinib) o in vivo (idelalisib). Tras la administración concomitante de idelalisib, la exposición al midazolam oral aumentó en una media de 5,4 veces. Antagonistas de los receptores NK1 Información relativa al midazolam oral Los antagonistas de los receptores NK1 (aprepitant, netupitant, casoprepitant) aumentaron de manera dependiente de la dosis las concentraciones plasmáticas del midazolam oral hasta en aproximadamente 2,5‑3,5 veces y aumentaron la semivida terminal en aproximadamente 1,5‑2 veces. Otros Información relativa al midazolam oral Para diversos fármacos o plantas medicinales, se observó una interacción débil con la eliminación del midazolam con cambios concomitantes en su exposición (cambio <2 veces en el AUC) (everólimus, ciclosporina, simeprevir, propiverina). Se espera que estas interacciones débiles se atenúen aún más tras la administración intravenosa. a Para algunas interacciones, se presenta información adicional relativa al midazolam administrado por vía oral. Las interacciones con los inhibidores de las enzimas CYP3A son más pronunciadas con el midazolam oral que con el midazolam administrado por vía intravenosa. Midazolam B. Braun no está indicado para administración por vía oral. b Si el midazolam se administra por vía oral con un antifúngico azólico (en particular ketoconazol, itraconazol o voriconazol), su exposición será drásticamente mayor en comparación con la administración por vía intravenosa. c Con arreglo a los datos sobre otros inhibidores de la enzima CYP3A4, se espera que las concentraciones plasmáticas de midazolam sean significativamente más altas cuando el midazolam se administra por vía oral. Por consiguiente, no se deben administrar inhibidores de la proteasa de forma concomitante con midazolam administrado por vía oral. Tabla 3: Interacciones entre el midazolam y medicamentos que inducen las enzimas CYP3A Medicamento Interacción con el midazolam administrado por vía intravenosa Rifampicina La rifampicina disminuyó las concentraciones plasmáticas del midazolam administrado por vía intravenosa en aproximadamente un 60 % después de 7 días de tratamiento con rifampicina en dosis de 600 mg/día. La semivida terminal disminuyó en aproximadamente un 50‑60 %. Información relativa al midazolam oral La rifampicina disminuyó las concentraciones plasmáticas del midazolam oral en un 96 % en sujetos sanos y sus efectos psicomotores prácticamente desaparecieron. Carbamazepina, fenitoína Información relativa al midazolam oral Dosis repetidas de carbamazepina o fenitoína produjeron una disminución de las concentraciones plasmáticas del midazolam oral de hasta un 90 % y un acortamiento de la semivida terminal del 60 %. Mitotano, enzalutamida Información relativa al midazolam oral La inducción muy potente de la enzima CYP3A4 observada tras la administración de mitotano o enzalutamida produjo una disminución profunda y duradera de las concentraciones de midazolam en pacientes oncológicos. El AUC del midazolam administrado por vía oral disminuyó al 5 % y al 14 % de los valores normales, respectivamente. Ticagrelor El ticagrelor es un inductor débil de las enzimas CYP3A y solo tuvo efectos leves sobre la exposición al midazolam administrado por vía intravenosa (–12 %) y al 4‑hidroximidazolam (–23 %). Clobazam, efavirenz Información relativa al midazolam oral El clobazam y el efavirenz son inductores débiles del metabolismo del midazolam y reducen el AUC del compuesto original en aproximadamente un 30 %. Se produce un aumento de 4‑5 veces del cociente entre el metabolito activo (1'‑hidroximidazolam) y el compuesto original, pero se desconoce la importancia clínica de esto. Vemurafenib Información relativa al midazolam oral El vemurafenib modula las isoenzimas CYP e induce levemente la enzima CYP3A4: La administración en dosis repetidas produjo una disminución media de la exposición al midazolam oral del 39 % (hasta el 80 % en algunas personas). Plantas medicinales y alimentos Hipérico (hierba de san Juan) El hipérico disminuyó las concentraciones plasmáticas de midazolam en aproximadamente un 20‑40 % junto con una disminución de su semivida terminal de aproximadamente el 15‑17 %. El efecto inductor de la enzima CYP3A4 puede variar en función del extracto de hipérico específico. Quercetina Información relativa al midazolam oral La quercetina (contenida también en Ginkgo biloba) y Panax ginseng tienen efectos inductores enzimáticos débiles y redujeron la exposición al midazolam tras su administración oral en aproximadamente un 20‑30 %. Desplazamiento agudo de proteínas Ácido valproico No se puede descartar un aumento de las concentraciones de midazolam libre debido al desplazamiento de los sitios de unión de las proteínas plasmáticas por el ácido valproico. Se desconoce la importancia clínica de dicha interacción. a Para algunas interacciones, se presenta información adicional relativa al midazolam administrado por vía oral. Las interacciones con los inhibidores de las enzimas CYP3A son más pronunciadas con el midazolam oral que con el midazolam administrado por vía intravenosa. Midazolam B. Braun no está indicado para administración por vía oral. Interacciones farmacológicas farmacodinámicas La administración concomitante de midazolam con otros sedantes/hipnóticos y depresores del SNC, incluido el alcohol, es probable que produzca una sedación mayor y depresión cardiorrespiratoria. Algunos ejemplos son los derivados de los opiáceos (si se emplean como analgésicos, antitusivos o tratamientos sustitutivos), los antipsicóticos, otras benzodiazepinas usadas como ansiolíticos o hipnóticos, los barbitúricos, el propofol, la ketamina, el etomidato, los antidepresivos sedantes, los antihistamínicos H1 no recientes y antihipertensivos de acción central. El alcohol puede potenciar de manera manifiesta el efecto sedante del midazolam. En caso de administración de midazolam, deberá evitarse rigurosamente la ingesta de alcohol. El midazolam disminuye la concentración alveolar mínima (CAM) de los anestésicos inhalatorios..