ARGANOVA 100 mg/ml CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION

4.1 Indicaciones terapéuticas

Anticoagulación en pacientes adultos con trombocitopenia inducida por heparina (TIH) de tipo II que necesiten tratamiento antitrombótico parenteral. El diagnóstico debe confirmarse mediante HIPAA (ensayo de activación plaquetaria inducida por heparina) o una prueba equivalente. No obstante, esa confirmación no debe retrasar el inicio del tratamiento.

4.2 Posología y forma de administración

Vía intravenosa. Dosis inicial El tratamiento con Arganova debe iniciarse bajo la supervisión de un médico que tenga experiencia en trastornos de la coagulación. La dosis inicial en pacientes adultos sin insuficiencia hepática en la TIH de tipo II es de 2 microgramos/kg/min, administrados mediante perfusión continua (ver Forma de administración). Antes de administrar Arganova, debe suspenderse el tratamiento con heparina y obtener un valor basal del TTPA. Recomendaciones generales Vigilancia: En general, la vigilancia de los pacientes que reciben tratamiento con Arganova se basa en el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA). En los análisis realizados para determinar los efectos anticoagulantes (incluido el TTPA), las concentraciones en estado de equilibrio se alcanzan normalmente entre 1 y 3 horas después de iniciar el tratamiento con Arganova. El intervalo objetivo para el TTPA en estado de equilibrio es de 1,5 a 3,0 veces el valor basal inicial, pero sin exceder los 100 segundos. Puede que haya que ajustar la dosis para alcanzar el TTPA objetivo (ver Modificaciones de la dosis). El TTPA debe controlarse dos horas después del inicio de la perfusión para confirmar que esté dentro del intervalo terapéutico deseado. De ahí en adelante, el TTPA tendrá que controlarse por lo menos una vez al día. Modificaciones de la dosis: Tras administrar la dosis inicial de Arganova, la posología puede ajustarse dependiendo de la evolución clínica hasta que el TTPA en estado de equilibrio esté dentro del intervalo terapéutico deseado (de 1,5 a 3,0 veces el valor basal inicial, pero sin exceder los 100 segundos). En caso de un TTPA elevado (más de 3 veces el valor basal o más de 100 segundos), se debe interrumpir la perfusión hasta que el TTPA se encuentre dentro del intervalo deseado de 1,5 a 3 veces el valor basal (lo que normalmente se consigue en las 2 horas siguientes a la interrupción de la perfusión), y reanudarla a la mitad de la velocidad de perfusión anterior. El TTPA debe vigilarse de nuevo al cabo de 2 horas. La dosis máxima recomendada es de 10 microgramos/kg/min. La duración máxima recomendada del tratamiento es de 14 días, aunque se dispone de una experiencia clínica limitada con su administración durante períodos más largos (ver sección 5.1). Esquema de dosis estándar Velocidad de perfusión inicial 2 microgramos/kg/min. Pacientes en estado crítico/ insuficiencia hepática Velocidad de perfusión inicial 0,5 microgramos/kg/min. TTPA(s) Cambio en la velocidad de perfusión Siguiente TTPA Cambio en la velocidad de perfusión Siguiente TTPA < 1,5 veces el valor basal Incrementar en 0,5 microgramos/kg/min. 2 horas Incrementar en 0,1 microgramos/kg/min 4 horas 1,5-3,0 veces el valor basal inicial (sin exceder los 100 s) Sin cambio 2 horas; tras 2 TTPA(s) consecutivos dentro del intervalo deseado, comprobar al menos una vez al día Sin cambio 4 horas; tras 2 TTPA(s) consecutivos dentro del intervalo deseado, comprobar al menos una vez al día > 3,0 veces el valor basal ó > 100 s Interrupción de la perfusión hasta que el TTPA se encuentre entre 1,5- 3,0 veces el valor basal; Reanudar a la mitad de la velocidad de perfusión anterior 2 horas Interrupción de la perfusión hasta que el TTPA se encuentre entre 1,5- 3,0 veces el valor basal; Reanudar a la mitad de la velocidad de perfusión anterior 4 horas Forma de administración Arganova se suministra en forma de un concentrado (250 mg/2,5 ml) que debe ser diluido 100 veces antes de su perfusión para alcanzar una concentración final de 1 mg/ml (ver sección 6.6). En la tabla siguiente se indican las velocidades de perfusión normales para la dosis inicial recomendada de 2 microgramos/kg/min (concentración final de 1 mg/ml). En la tabla se indican también las velocidades de perfusión normales para los pacientes con insuficiencia hepática moderada (clase B de Child-Pugh), los pacientes sometidos a cirugía cardíaca y los pacientes en estado crítico con una velocidad de perfusión inicial de 0,5 microgramos/kg/min. Peso corporal (kg) Velocidad de perfusión (ml/h) 2 microgramos/kg/min 0,5 microgramos/kg/min 50 6 1,5 60 7 1,8 70 8 2,1 80 10 2,4 90 11 2,7 100 12 3,0 110 13 3,3 120 14 3,6 130 16 3,9 140 17 4,2 Información adicional sobre poblaciones especiales: Ancianos La dosis inicial normal recomendada en adultos es también aplicable a los pacientes ancianos. Población pediátrica Se dispone de datos limitados de un estudio clínico prospectivo realizado en 18 niños (desde recién nacidos hasta 16 años de edad) y otros datos publicados. En esta población de pacientes no se han podido establecer claramente ni la dosis eficaz segura, ni el intervalo objetivo para el TTPA y el tiempo de coagulación activado (TCA) de Arganova. Los datos actualmente disponibles están descritos en la sección 5.1 y 5.2; sin embargo, no se puede hacer una recomendación posológica. Insuficiencia renal La dosis inicial normal recomendada en adultos es también aplicable a los pacientes con insuficiencia renal (ver sección 5.2). Se dispone de datos limitados sobre el uso de Arganova en pacientes hemodializados. Según esos datos, el tratamiento podría iniciarse con un bolo inicial (250 microgramos/kg), seguido de la perfusión continua de 2 microgramos/kg/min. La perfusión se suspende 1 hora antes del final del procedimiento. El intervalo objetivo del TCA es de 170-230 segundos (medido con el aparato Haemotec). Los pacientes que ya estén recibiendo Arganova no necesitarán una dosis en bolo. El aclaramiento de Arganova a través de las membranas de alto flujo utilizadas durante la hemodiálisis y la hemofiltración venovenosa continua fue clínicamente insignificante. Insuficiencia hepática En pacientes con insuficiencia hepática moderada (clase B de Child-Pugh), se recomienda una dosis inicial de 0,5 microgramos/kg/min (ver secciones 4.4 y 5.2). El TTPA debe vigilarse de cerca y ajustar la dosis según esté clínicamente indicado. Arganova está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave. Pacientes con TIH de tipo II después de someterse a cirugía cardíaca y pacientes en estado crítico Se dispone de datos limitados sobre el uso de Arganova en pacientes con TIH de tipo II después de someterse a cirugía cardíaca y en pacientes en estado crítico o en unidades de vigilancia intensiva (UVI) con fallo orgánico (múltiple). Según esos datos, el tratamiento podría iniciarse con una velocidad de perfusión inicial de 0,5 microgramos/kg/min (máximo de 10 microgramos/kg/min) y se ajustaría para conseguir un intervalo objetivo de TTPA de 1,5 a 3,0 veces el valor basal (sin exceder los 100 segundos). En pacientes en estado crítico o en la UVI con fallo orgánico grave (múltiple) (evaluado aplicando SOFA-II, APACHE-II u otras escalas equivalentes), se recomienda reducir la dosis de mantenimiento. Debe tenerse en cuenta el estado clínico del paciente, especialmente las alteraciones agudas en la función hepática, y la velocidad de la infusión debe ajustarse cuidadosamente para conseguir que el TTPA se mantenga dentro del intervalo deseado. Se recomienda aumentar la frecuencia de los controles para tener la seguridad de que se alcanzan y mantienen los valores recomendados del TTPA. Pacientes con TIH de tipo II sometidos a una intervención coronaria percutánea (ICP) Se dispone de datos limitados sobre el uso de Arganova en pacientes con TIH de tipo II sometidos a una intervención coronaria percutánea. Según esos datos, cuando no existen otras alternativas, el tratamiento podría iniciarse con una dosis en bolo de 350 microgramos/kg durante 3 a 5 minutos, seguido de una perfusión de 25 microgramos/kg/min. El TCA debe comprobarse entre 5 y 10 minutos después de finalizar la dosis en bolo. El procedimiento puede continuar si el TCA excede 300 segundos. Si el TCA es inferior a 300 segundos, debe administrarse un segundo bolo de 150 microgramos/kg, aumentar la velocidad de perfusión a 30 microgramos/kg/min y comprobar el TCA entre 5 y 10 minutos después. Si el TCA excede 450 segundos, debe reducirse la velocidad de perfusión a 15 microgramos/kg/min y comprobar los valores de TCA entre 5 y 10 minutos después. Una vez que se consigue un TCA terapéutico de entre 300 y 450 segundos, la dosis de perfusión debe mantenerse durante todo el procedimiento. Las mediciones del TCA se registraron utilizando aparatos de Haemotec y de Haemochrom. No se ha establecido la eficacia ni la seguridad de Arganova administrado en combinación con inhibidores de GPIIb/IIIa. Peso (kg) Para un TCA de 300-450 segundos Dosis inicial 25 microgramos/kg/min Si TCA < 300 segundos Ajuste de dosis† 30 microgramos/kg/min Si TCA > 450 segundos Ajuste de dosis 15 microgramos/kg/min Dosis en bolo (microgra mos) Dosis de perfusión (microgra mos/min) Velocidad de perfusión (ml/h) Dosis en bolo (microgra mos) Dosis de perfusión (microgra mos/min) Velocidad de perfusión (ml/h) Dosis de perfusión (microgra mos/min) Velocidad de perfusión (ml/h) 50 17500 1250 75 7500 1500 90 750 45 60 21000 1500 90 9000 1800 108 900 54 70 24500 1750 105 10500 2100 126 1050 63 80 28000 2000 120 12000 2400 144 1200 72 90 31500 2250 135 13500 2700 162 1350 81 100 35000 2500 150 15000 3000 180 1500 90 110 38500 2750 165 16500 3300 198 1650 99 120 42000 3000 180 18000 3600 216 1800 108 130 45500 3250 195 19500 3900 234 1950 117 140 49000 3500 210 21000 4200 252 2100 126 NOTA: Arganova concentrado se diluye antes de su uso hasta 1 mg/ml = 1000 microgramos/ml † Si el TCA<300 segundos, debe administrarse otra dosis en bolo IV de 150 microgramos /kg. No se dispone de información específica sobre la posología en pacientes con insuficiencia hepática sometidos a una ICP. En consecuencia, no se recomienda el uso de Arganova para el tratamiento de pacientes con insuficiencia hepática que necesiten una ICP. Recomendaciones de uso en pacientes que vayan a pasar a un anticoagulante por vía oral. El uso de anticoagulantes orales (cumarínicos) debe retrasarse hasta que remita considerablemente la trombocitopenia (por ejemplo, plaquetas >100 x 109/l) para evitar una trombosis microvascular asociada a la cumarina y gangrena de origen venoso de las extremidades. Se debe administrar la dosis de mantenimiento indicada, sin necesidad de una dosis de carga. Determinación del TP por el test de Quick Determinación del TP por el método de Owren En la determinación del TP por el test de Quick, deben tenerse en cuenta las siguientes recomendaciones: La administración conjunta de Arganova y anticoagulantes orales cumarínicos produce un efecto aditivo sobre el CIN cuando se determina el TP por el test de Quick. El CIN depende tanto de la dosis de Arganova administrada como del índice de sensibilidad internacional (ISI) del reactivo de tromboplastina utilizado. En general, con dosis de Arganova de hasta 2 microgramos/kg/min, su administración puede suspenderse cuando el CIN alcanza un valor de 4 con el tratamiento combinado. Cuando el TP se determina por el método de Owren, las muestras de plasma se diluyen considerablemente antes del análisis y deben tenerse en cuenta las siguientes recomendaciones: Los estudios in vitro indican que Arganova no tiene efectos clínicamente significativos en el valor del CIN con una concentración plasmática típica obtenida con una dosis aproximada de 2 microgramos/kg/min. Sin embargo, las concentraciones más altas de Arganova pueden dar lugar a un aumento de los valores del CIN. El valor objetivo del CIN durante el tratamiento combinado debe ser el mismo que el recomendado para el anticoagulante oral en monoterapia, es decir, de 2-3. Tanto con el test de Quick como con el método de Owren para la determinación del TP: Se recomienda administrar el tratamiento combinado de Arganova y anticoagulantes orales (cumarínicos) durante un mínimo de 5 días. El CIN debe medirse a diario durante el tratamiento combinado con Arganova y anticoagulantes orales. Durante el tratamiento combinado, el valor objetivo del CIN debe mantenerse dentro del intervalo terapéutico, según el método de análisis utilizado (ver más arriba), durante al menos 2 días antes de suspender la administración de Arganova. La determinación del CIN debe repetirse 4-6 horas después de la suspensión de Arganova. Si los valores repetidos del CIN están por debajo del intervalo terapéutico deseado, debe reanudarse la perfusión de Arganova y repetir el procedimiento a diario hasta alcanzar el intervalo terapéutico deseado con sólo los anticoagulantes orales. Con dosis mayores de 2 microgramos/kg/min, la relación entre el CIN obtenido con sólo anticoagulantes orales y el obtenido con anticoagulantes orales más Arganova es menos predecible. Con esas dosis más altas, la dosis de Arganova debe reducirse temporalmente a 2 microgramos/kg/min para mejorar la predicción del CIN con sólo anticoagulantes orales (ver más arriba). El CIN obtenido con Arganova y anticoagulantes orales debe medirse entre 4 y 6 horas después de reducir la dosis de Arganova.

4.3 Contraindicaciones

Arganova está contraindicado en pacientes con hemorragia no controlada. Hipersensibilidad a argatroban o a alguno de los excipientes. Insuficiencia hepática grave.

4.5 Interacción con otros medicamentos

El uso simultáneo de Arganova con antiagregantes plaquetarios, trombolíticos y otros anticoagulantes puede aumentar el riesgo de hemorragia. Anticoagulantes orales: No se han demostrado interacciones farmacocinéticas entre Arganova y warfarina (dosis oral única de 7,5 mg). No obstante, la administración conjunta de Arganova y warfarina (dosis oral inicial de 5-7,5 mg seguida de 2,5-6 mg/día por vía oral durante 6-10 días) produce un aumento del cociente internacional normalizado (CIN). Ver en la sección 4.2 recomendaciones relativas a la sustitución de Arganova por anticoagulantes orales. Trombolíticos, antiagregantes plaquetarios y otros fármacos: No se han establecido la seguridad ni la eficacia de Arganova cuando se administra en combinación con trombolíticos. No se han evaluado los riesgos de interacción con argatroban. Se recomienda precaución cuando se empiecen a administrar medicamentos concomitantes. Arganova contiene etanol, por lo que no puede descartarse una posible interacción con metronidazol odisulfiram.