Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

Brineura 150 mg solución para perfusión

Cada vial de Brineura contiene 150 mg de cerliponasa alfa* en 5 ml de solución.

Cada ml de solución para perfusión contiene 30 mg de cerliponasa alfa.

*La cerliponasa alfa se elabora en células de mamífero (ovario de hámster chino).

Excipientes con efecto conocido:

Cada vial contiene 44 mg de sodio en 5 ml de solución.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

Solución para perfusión.

Solución incolora o de color amarillo claro, transparente o ligeramente opalescente que en ocasiones puede contener fibrillas translúcidas o partículas opacas.

Brineura está indicado para el tratamiento de la enfermedad lipofuscinosis neuronal ceroidea de tipo 2 (LNC2), también llamada déficit de tripeptidil-peptidasa 1 (TPP1).

Brineura solo debe administrarse en un entorno clínico y a cargo de un profesional sanitario debidamente formado y con conocimientos sobre la administración intracerebroventricular.

Posología

La dosis recomendada es de 300 mg de cerliponasa alfa administrados en semanas alternas mediante perfusión intracerebroventricular.

En los pacientes de menos de 2 años de edad se recomienda usar dosis más bajas (ver la sección Población pediátrica).

Se recomienda tratar previamente a los pacientes con antihistamínicos, con o sin antipiréticos, entre 30 y 60 minutos antes del inicio de la perfusión.

En caso de que el tratamiento se mantenga a largo plazo se deben realizar evaluaciones clínicas con regularidad si se considera que los beneficios superan los riesgos en pacientes concretos.

Ajustes de la dosis

Puede ser necesario plantearse ajustar la dosis en los pacientes que puedan no tolerar la perfusión. Se puede disminuir la dosis en un 50 % y/o reducir la velocidad de la perfusión.

En caso de que se interrumpa la perfusión debido a una reacción de hipersensibilidad, se debe reiniciar con una velocidad equivalente a aproximadamente la mitad de la velocidad de perfusión inicial con la que se produjo la reacción de hipersensibilidad.

Se debe interrumpir la perfusión y/o reducir su velocidad en los pacientes que, a criterio del médico responsable, presenten síntomas como cefalea, náuseas, vómitos o estado mental disminuido que hagan pensar en un posible aumento de la presión endocraneal durante la perfusión. Estas precauciones son especialmente importantes en los pacientes menores de 3 años.

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y la eficacia de Brineura en niños menores de 3 años de edad. Los datos disponibles para niños de 2 años son limitados y no existen datos clínicos para niños menores de 2 años (ver sección 5.1). La posología que se propone para los niños menores de 2 años se ha calculado en función de la masa cerebral.

En los estudios clínicos se instauró el tratamiento con Brineura en niños de entre 2 y 8 años de edad. Existe una cantidad limitada de datos para pacientes mayores de 8 años. El tratamiento se debe basar en los beneficios y los riesgos que determine el médico para el paciente concreto.

La posología elegida para los pacientes depende de su edad en el momento del tratamiento y deberá irse ajustando en consonancia (ver la Tabla 1). En los pacientes menores de 3 años la dosis recomendada es acorde con la posología empleada en el estudio clínico en curso 190-203, ver sección 5.1.

Tabla 1: Dosis y volumen de Brineura

Forma de administración

Vía intracerebroventricular.

Se debe emplear una técnica aséptica estricta durante la preparación y la administración.

Brineura y la solución de lavado solo deben administrarse por vía intracerebroventricular. Los viales de Brineura y de la solución de lavado son para un solo uso.

Brineura se administra mediante perfusión en el líquido cefalorraquídeo (LCR) a través de un reservorio y un catéter que se implantan durante una intervención quirúrgica (dispositivo de acceso intracerebroventricular). El dispositivo de acceso intracerebroventricular debe implantarse antes de la primera perfusión. El dispositivo de acceso intracerebroventricular implantado debe permitir la administración terapéutica en los ventrículos cerebrales.

Tras la perfusión de Brineura se debe utilizar una cantidad calculada de la solución de lavado para limpiar los elementos del sistema de perfusión, incluido el dispositivo de acceso intracerebroventricular, a fin de administrar la totalidad de Brineura y de mantener la permeabilidad del dispositivo de acceso intracerebroventricular (ver sección 6.6). Es necesario descongelar los viales de Brineura y de la solución de lavado antes de la administración. La velocidad de perfusión de Brineura y de la solución de lavado es de 2,5 ml/hora. El tiempo de perfusión completo de Brineura y la solución de lavado necesaria es de entre 2 y 4,5 horas, aproximadamente, en función de la dosis y el volumen administrados.

Perfusión intracerebroventricular de Brineura

Administrar Brineura antes de la solución de lavado.

1. Marcar la vía de perfusión con «solo perfusión intracerebroventricular».
2. Acoplar la jeringa que contiene Brineura a la alargadera, si se usa; en caso de no usarse, conectar la jeringa al equipo de perfusión. El equipo de perfusión debe tener un filtro interior de 0,2 μm. Ver Figura 1.
3. Cebar con Brineura los elementos del sistema de perfusión.
4. Comprobar que en el cuero cabelludo no hay signos de fuga o avería del dispositivo de acceso intracerebroventricular ni infecciones (hinchazón, eritema, extravasación de líquido o abultamiento en el cuero cabelludo encima del dispositivo de acceso intracerebroventricular o a su alrededor). No administrar Brineura si existen signos y síntomas agudos de fuga o avería del dispositivo de acceso intracerebroventricular o infecciones por el dispositivo (ver secciones 4.3 y 4.4).
5. Preparar el cuero cabelludo para la perfusión intracerebroventricular empleando una técnica aséptica acorde con los protocolos asistenciales del centro.
6. Insertar la aguja de reservorio en el dispositivo de acceso intracerebroventricular.
7. Conectar otra jeringa estéril vacía (de 3 ml como máximo) a la aguja de reservorio. Extraer de 0,5 ml a 1 ml de LCR para comprobar la permeabilidad del dispositivo de acceso intracerebroventricular.
   • No volver a introducir el LCR en el dispositivo de acceso intracerebroventricular. Se deben analizar con regularidad muestras de LCR para descartar infecciones (ver sección 4.4).
8. Acoplar el equipo de perfusión a la aguja de reservorio (ver Figura 1).
   • Fijar los elementos del sistema según los protocolos asistenciales del centro.
9. Insertar la jeringa que contiene Brineura en la bomba de jeringa y programarla para administrar la perfusión a una velocidad de 2,5 ml por hora.

• Programar las alarmas de la bomba de forma que se activen con la configuración más sensible para los límites de presión, velocidad y volumen. Consultar el manual de instrucciones del fabricante de la bomba de jeringa para obtener más información.
• No administrar en bolo ni manualmente.

10. Iniciar la perfusión de Brineura a una velocidad de 2,5 ml por hora.
11. Revisar periódicamente el sistema de perfusión para detectar signos de fugas o de fallo en la administración durante la perfusión.
12. Verificar que la «jeringa de Brineura» colocada en la bomba de jeringa esté vacía una vez finalizada la perfusión. Desacoplar y retirar la jeringa vacía de la bomba y desconectarla de los tubos. Desechar la jeringa vacía de acuerdo con la normativa local.

Figura 1: Configuración del sistema de perfusión

Perfusión intracerebroventricular de la solución de lavado

Administrar la solución de lavado suministrada después de que haya finalizado la perfusión de Brineura.

1. Acoplar la jeringa que contiene el volumen calculado de la solución de lavado a los elementos del sistema de perfusión (ver sección 6.6).
2. Insertar la jeringa que contiene la solución de lavado en la bomba de jeringa y programarla para administrar la perfusión a una velocidad de 2,5 ml por hora.

• Programar las alarmas de la bomba de forma que se activen con la configuración más sensible para los límites de presión, velocidad y volumen. Consultar el manual de instrucciones del fabricante de la bomba de jeringa para obtener más información.
• No administrar en bolo ni manualmente.

3. Iniciar la perfusión de la solución de lavado a una velocidad de 2,5 ml por hora.
4. Revisar periódicamente los elementos del sistema de perfusión para detectar signos de fugas o de fallo en la administración durante la perfusión.
5. Verificar que la «jeringa de la solución de lavado» colocada en la bomba de jeringa esté vacía una vez finalizada la perfusión. Desacoplar y retirar la jeringa vacía de la bomba y desconectarla de la vía de perfusión.
6. Retirar la aguja de reservorio. Aplicar una ligera presión y cubrir con un apósito el lugar de la perfusión de conformidad con los protocolos asistenciales del centro.
7. Desechar los elementos del sistema de perfusión, las agujas, las soluciones no utilizadas y otro material de desecho de acuerdo con la normativa local.

Para consultar las instrucciones de preparación de Brineura y la solución de lavado para su administración, ver sección 6.6.

Reacción anafiláctica potencialmente mortal al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1, si fracasa la prueba de reexposición (ver sección 4.4).

Pacientes con LNC2 que tengan derivaciones ventriculoperitoneales.

Brineura no debe administrarse mientras persistan los signos de fuga aguda o avería en el dispositivo de acceso intracerebroventricular o infección por el dispositivo (ver secciones 4.2 y 4.4).

Complicaciones vinculadas con el dispositivo

Brineura debe administrarse empleando una técnica aséptica para reducir el riesgo de infección. En los estudios clínicos se observaron acontecimientos de infecciones del dispositivo de acceso intracerebroventricular en los que, tras la administración de tratamiento antibiótico y la sustitución del dispositivo, se reinstauró el tratamiento con Brineura.

Los profesionales sanitarios deberán inspeccionar la integridad del cuero cabelludo antes de cada perfusión para asegurarse de que no existen alteraciones en el dispositivo de acceso intracerebroventricular. El lugar de la perfusión y la permeabilidad del dispositivo de acceso intracerebroventricular deben inspeccionarse antes de cada perfusión de Brineura a fin de detectar fugas y/o averías (ver secciones 4.2 y 4.3). Puede ser necesario consultar con un neurocirujano para que confirme la integridad del dispositivo. En caso de avería del dispositivo deberá interrumpirse el tratamiento con Brineura, y puede ser necesario sustituirlo antes de seguir con las perfusiones.

Consultar las instrucciones de uso del fabricante para obtener más información en caso de complicaciones vinculadas con el dispositivo de acceso intracerebroventricular.

Se deben extremar las precauciones en los pacientes propensos a presentar complicaciones con la administración intracerebroventricular de medicamentos, incluidos los pacientes con hidrocefalia obstructiva.

Controles clínicos y de laboratorio

Las constantes vitales deben controlarse antes de la perfusión, periódicamente durante la misma y después en un entorno clínico. Se debe realizar una evaluación clínica del paciente una vez finalizada la perfusión, y puede ser necesario someterlo a observación durante periodos más largos si existe indicación clínica, sobre todo en los menores de 3 años.

Se debe efectuar una monitorización electrocardiográfica (ECG) durante la perfusión en los pacientes con antecedentes de bradicardia, trastorno de la conducción o una cardiopatía estructural, ya que algunos pacientes con LNC2 pueden presentar trastornos de la conducción o enfermedades cardíacas. En los pacientes sin cardiopatías es necesario realizar ECG de 12 derivaciones con regularidad semestral.

Se deben analizar de forma sistemática muestras del LCR a fin de detectar infecciones asintomáticas del dispositivo (ver sección 4.2).

Población pediátrica

Ninguno de los pacientes que participaron en los ensayos clínicos presentaba progresión de la enfermedad avanzada cuando se instauró el tratamiento, y no se dispone de datos clínicos en niños menores de 2 años. En los pacientes con LNC2 avanzada y en los recién nacidos la integridad de la barrera hematoencefálica puede estar disminuida. Se desconocen los efectos del posible aumento de la exposición periférica al medicamento.

Anafilaxia

Aunque durante los ensayos clínicos no se han notificado casos de anafilaxia con Brineura, no se puede descartar el riesgo de anafilaxia. Los profesionales sanitarios deben conocer los posibles síntomas de anafilaxia, como por ejemplo habones generalizados, prurito o eritema, edema labial, lingual o uvular, disnea, broncoespasmo, estridor, hipoxemia, hipotonía, síncope o incontinencia. Como medida de precaución, es necesario disponer de acceso fácil a la asistencia médica cuando se administre Brineura. Si se produce una anafilaxia deben extremarse las precauciones en la readministración.

Contenido de sodio

Este medicamento contiene 44 mg de sodio por vial de Brineura y solución de lavado, lo que debe ser tenido en cuenta en pacientes con dietas pobres en sodio.

No se han realizado estudios de interacciones. La cerliponasa alfa es una proteína humana recombinante y, debido a la administración intracerebroventricular, la exposición sistémica es limitada por tanto lo que es improbable que se produzcan interacciones entre la cerliponasa alfa y los medicamentos metabolizados por las enzimas del citocromo P450.

Embarazo

No hay datos relativos al uso de Brineura en las mujeres embarazadas. No se han realizado estudios de reproducción animal con Brineura. Se desconoce si Brineura puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada o afectar a la capacidad reproductiva. Brineura solo debe administrarse a una mujer embarazada si es claramente necesario.

Lactancia

No existen datos sobre la presencia de cerliponasa alfa en la leche materna ni sobre sus efectos en el niño amamantado o la producción láctea. Se debe interrumpir la lactancia durante el tratamiento con Brineura.

Fertilidad

No se han realizado estudios de fertilidad con la cerliponasa alfa en animales ni en seres humanos.

No se han realizado estudios acerca del efecto de Brineura sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas que se describen en esta sección se evaluaron en 24 pacientes con LNC2 que recibieron al menos una dosis de Brineura en estudios clínicos de hasta 141 semanas. Las reacciones adversas más frecuentes (> 20 %) que se observaron durante los ensayos clínicos con Brineura fueron pirexia, concentración baja de proteínas en el LCR, anomalías electrocardiográficas, vómitos, infecciones de las vías respiratorias altas e hipersensibilidad. En ninguno de los pacientes fue necesario suspender el tratamiento debido a los acontecimientos adversos.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas observadas se enumeran a continuación por el sistema de clasificación de órganos y frecuencia, según la convención MedDRA: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1000), muy raras (<1/10 000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se presentan por orden decreciente de gravedad.

Tabla 2: Frecuencia de reacciones adversas con Brineura

a Propionibacterium acnes, Staphylococcus epidermidis.

b Crisis atónicas, convulsión clónica, crisis atónicas con caída, epilepsia, convulsión tonicoclónica generalizada, epilepsia mioclónica, convulsiones parciales, ausencias típicas, convulsión, convulsión repetitiva y estado epiléptico.

c La pirexia incluye los términos de preferencia combinados «pirexia» y « temperatura corporal elevada».

d Obstrucción del flujo en el catéter.

e Durante los ensayos clínicos no se produjeron desplazamientos del dispositivo.

f Desplazamiento de la aguja de perfusión.

Descripción de ciertas reacciones adversas

Convulsiones

Las convulsiones son una manifestación frecuente de la LNC2 y cabe esperar que se produzcan en esta población. En total, 23 de los sujetos que recibieron la cerliponasa alfa (el 96 %) experimentaron un acontecimiento que se asignó a la consulta estandarizada en el MedDRA para convulsiones. Los acontecimientos de convulsiones que se notificaron con más frecuencia fueron convulsión, epilepsia y convulsión tonicoclónica generalizada. El total de acontecimientos de convulsión en los que existió una relación temporal con la administración de la cerliponasa alfa fue del 17 %, y su intensidad fue leve o moderada, de grados 1 o 2. Globalmente, el 6 % del total de acontecimientos de convulsión se consideró relacionado con la cerliponasa alfa y fueron de leves a graves, de grados 1-4 según los criterios CTCAE. Las convulsiones se resolvieron con tratamientos anticonvulsivos de referencia y no dieron lugar a la suspensión del tratamiento con Brineura.

Hipersensibilidad

Se notificaron reacciones de hipersensibilidad en 14 de los 24 pacientes tratados con Brineura (el 58 %). En tres pacientes se constataron reacciones de hipersensibilidad graves (grado 3 de los criterios terminológicos comunes para los acontecimientos adversos [CTCAE]), sin que en ninguno de ellos se suspendiera el tratamiento. Las manifestaciones más frecuentes fueron, entre otras, pirexia con vómitos, pleocitosis e irritabilidad, que no se corresponden con la hipersensibilidad inmunitaria clásica. Estas reacciones adversas se observaron durante la perfusión de Brineura o en las 24 horas siguientes a su finalización, y no interfirieron en el tratamiento. Los síntomas se resolvieron con el paso del tiempo o tras la administración de antipiréticos, antihistamínicos y/o glucocorticoides.

Capacidad inmunógena

Se detectaron anticuerpos frente al medicamento (ADA, por sus siglas en inglés) en el suero y el LCR del 79 % y el 21 %, respectivamente, de los pacientes tratados con cerliponasa alfa durante un periodo de hasta 107 semanas. En el LCR no se detectaron anticuerpos neutralizantes específicos contra el medicamento capaces de inhibir la captación celular mediada por receptores de la cerliponasa alfa. No se observó asociación alguna entre los títulos de ADA séricos o en el LCR y la incidencia o intensidad de la hipersensibilidad. En los pacientes que presentaron acontecimientos adversos de hipersensibilidad moderada se analizó la IgE específica para el medicamento y el resultado fue negativo. No se hallaron correlaciones entre los títulos más elevados de ADA y las disminuciones en los parámetros de eficacia. No hubo ningún efecto aparente de los ADA séricos o en el LCR sobre la farmacocinética plasmática ni del LCR, respectivamente.

Población pediátrica

Un estudio en curso aporta experiencia en dos pacientes de 2 años de edad tratados con Brineura en dosis de 300 mg en semanas alternas (ver sección 5.1). Ambos pacientes han recibido 8 perfusiones y el perfil de seguridad global de Brineura en estos pacientes más pequeños parece compatible con el perfil de seguridad observado en niños de mayor edad. En la actualidad no existe experiencia clínica con Brineura en niños menores de 2 años.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V

.

No se dispone de información.

Grupo farmacoterapéutico: otros productos para el tracto alimentario y metabolismo, enzimas, código ATC: A16AB17.

Mecanismo de acción

La cerliponasa alfa es una forma recombinante de la tripeptidil-peptidasa 1 humana (rhTPP1). Se trata de una proenzima proteolítica inactiva (zimógeno) que se activa en el lisosoma. La cerliponasa alfa es absorbida por las células diana y translocada a los lisosomas a través del receptor de manosa-6-fosfato independiente de cationes (CI-MPR, también llamado receptor M6P/IGF2). El perfil de glucosilación de la cerliponasa alfa da lugar a una captación celular uniforme y a la selección lisosómica para la activación.

La enzima proteolítica activada (rhTPP1) escinde tripéptidos del extremo N de la proteína diana sin especificidad para sustrato conocida. Los niveles insuficientes de TPP1 causan la LNC2, que provoca neurodegeneración, pérdida de la función neurológica y la muerte durante la infancia.

Eficacia clínica y seguridad

La seguridad y la eficacia de Brineura se evaluaron en un estudio clínico abierto de aumento progresivo de la dosis (190-201) y en un estudio de extensión a largo plazo en curso (190-202); los pacientes con LNC2 tratados se compararon con pacientes con LNC2 sin tratamiento de una base de datos sobre la evolución natural de la enfermedad (grupo control con evolución natural). En dichos estudios la progresión se evaluó mediante una escala de valoración clínica específica para la enfermedad con puntuación agregada de los dominios motor y del lenguaje (ver Tabla 3). Las puntuaciones de cada dominio van de 3 (prácticamente normal) a 0 (deficiencia profunda), para una posible puntuación total de 6, y cada disminución de una unidad supone un hito importante en la pérdida de las funciones de deambulación y habla previamente adquiridas.

Tabla 3: Escala de valoración clínica de la LNC2

Se trató con 300 mg de Brineura en semanas alternas a 24 pacientes de entre 3 y 8 años de edad. En el estudio 190-201 recibieron el tratamiento 23 pacientes durante 48 semanas (1 paciente abandonó después de la semana 1 debido a que no era capaz de continuar con los procedimientos del estudio). La puntuación media inicial en la escala de valoración de la LNC2 era de 3,5 (desviación estándar [DE]: 1,20) con un intervalo de 1 a 6; no se estudió a ningún paciente con progresión de la enfermedad avanzada (criterios de inclusión: progresión leve a moderada de la LNC2). Los 23 pacientes completaron el estudio 190-201 y continuaron, en el estudio de extensión en curso 190-202, el tratamiento con 300 mg de Brineura en semanas alternas hasta un máximo de 124 semanas.

Los resultados obtenidos en los estudios 190-201 y 190-202 se compararon con los de un grupo de control con evolución natural formado por pacientes que cumplían los criterios de inclusión para los estudios 190-201 y 190-202. Los resultados del grupo de control con evolución natural pusieron de manifiesto que la LNC2 es una enfermedad neurodegenerativa de progresión rápida que provoca un descenso predecible de la función motriz y el lenguaje, con una tasa media estimada de disminución en la escala de valoración de la LNC2 de 2 puntos cada 48 semanas.

Se evaluó el efecto del tratamiento en los pacientes que recibían Brineura mediante la escala de valoración clínica de la LNC2, y se compararon los resultados con el descenso previsto, de 2 puntos cada 48 semanas, para el grupo de control con evolución natural. En el estudio 190-201, en 20 de los 23 pacientes (el 87 %) que recibieron Brineura durante 48 semanas no se observó el descenso inalterado previsto de 2 puntos en la población de pacientes no tratados (p = 0,0002, prueba binomial asumiendo una p0 = 0,50). No presentaron deterioro global en la escala de valoración de la LNC2 15 de los 23 pacientes (el 65 %), independientemente de su puntuación inicial, y en 2 de esos 15 pacientes la puntuación aumentó en un punto durante el periodo de tratamiento. En cinco pacientes hubo una disminución de un solo punto, y en 3 pacientes una disminución de 2 puntos.

En el estudio 190-201, la tasa media de descenso en los pacientes tratados con 300 mg de Brineura en semanas alternas fue de 0,40 puntos cada 48 semanas. Ante la comparación con la tasa de descenso esperada basándose en la evolución natural, los resultados del estudio son estadísticamente significativos (p < 0,0001) (ver Tabla 4). Se consideró que el efecto del tratamiento observado tenía trascendencia clínica dada la evolución natural de la LNC2 no tratada.

Tabla 4: Escala de valoración clínica de la LNC2 con puntuación de 0 a 6 para los dominios motor y del lenguaje: tasa de descenso a lo largo de 48 semanas (Población por intención de tratar [ITT])

a Tasa de descenso del paciente en 48 semanas: (puntuación inicial en la escala de valoración de la LNC2 - última puntuación en la escala de valoración de la LNC2)/(tiempo transcurrido en unidades de 48 semanas).

b El valor de p se basa en la prueba de la t de 1 muestra cuando se compara la tasa de deterioro con el valor 2.

c Las estimaciones positivas indican descenso clínico; las estimaciones negativas indican mejoría clínica.

En el estudio en curso 190-202 (a fecha de 3 de junio de 2016), la tasa de descenso en los pacientes tratados con Brineura, en comparación con el grupo control con evolución natural (n = 42 pacientes), sigue mostrando la perdurabilidad del efecto del tratamiento (ver Figura 2).

Figura 2: Variación media con respecto al inicio en la escala de valoración de la LNC2 (Grupo control con evolución natural frente a pacientes tratados con 300 mg de Brineura en semanas alternas)

Las barras verticales representan el error estándar de la media.

Línea continua: estudios clínicos 190-201 y 190-202.

Línea discontinua: grupo control con evolución natural en el estudio 190-901.

Las puntuaciones de visión y de convulsiones, cuando se combinan con la puntuación en la escala de valoración de la LNC2 (dominios motor y del lenguaje), permanecen estables. Las determinaciones por RMN volumétrica muestran una disminución de la tasa de pérdida.

Población pediátrica

Es importante instaurar el tratamiento en niños lo más pequeños posible, si bien en el estudio pivotal no participaron niños menores de 3 años.

El estudio 190-203 es un estudio clínico abierto que está en curso, y en el que se están evaluando la seguridad y la eficacia en pacientes desde el nacimiento hasta los 18 años de edad. La posología se basó en el análisis de las diferencias en cuanto a los valores de masa cerebral para los niños menores de 3 años. Hasta ahora los resultados de seguridad obtenidos en niños más pequeños parecen coincidir con el perfil de seguridad observado en niños de mayor edad. En la actualidad no existe experiencia clínica con Brineura en niños menores de 2 años (ver sección 4.8).

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Brineura en uno o más grupos de la población pediátrica con LNC2 (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Este medicamento se ha autorizado en «circunstancias excepcionales». Esta modalidad de aprobación significa que debido a la rareza de la enfermedad no ha sido posible obtener información completa de este medicamento.

La Agencia Europea de Medicamentos revisará anualmente la información nueva del medicamento que pueda estar disponible y esta Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.

La farmacocinética de la cerliponasa alfa se evaluó en pacientes con LNC2 que recibieron en semanas alternas perfusiones intracerebroventriculares de 300 mg con una duración aproximada de 4,5 horas.

Todos los parámetros farmacocinéticos fueron similares tras la perfusión inicial del día 1 y las perfusiones de la semana 5 y la semana 13, lo cual indica que no existe acumulación ni farmacocinética vinculada con el tiempo aparentes de la cerliponasa alfa en el LCR ni el plasma cuando se administran dosis de 300 mg en semanas alternas. Los parámetros farmacocinéticos en el LCR se evaluaron en 17 pacientes y se resumen en la Tabla 5, que figura más abajo. La farmacocinética plasmática de la cerliponasa alfa se evaluó en 13 pacientes, y se caracterizaron una mediana del tmáx. de 12,0 horas (desde el inicio de la perfusión), una Cmáx. media de 1,39 μg/ml y un AUC0-t media de 24,1 μg-hora/ml. No hubo ningún efecto aparente de ADA séricos o en el LCR sobre la farmacocinética plasmática ni del LCR, respectivamente.

Tabla 5: Propiedades farmacocinéticas tras la primera perfusión intracerebroventricular (de aproximadamente 4 horas de duración) de 300 mg de cerliponasa alfa en el LCR

*El tmáx. se expresa como el tiempo transcurrido desde el inicio de una perfusión de ~4 horas y se presenta como la mediana [mín., máx.] y se obtuvo en el primer punto temporal de muestreo tras la perfusión.

Distribución

El volumen de distribución estimado de la cerliponasa alfa tras la perfusión intracerebroventricular de 300 mg (Vz = 435 ml) supera el volumen de LCR típico (100 ml), lo cual hace pensar en una distribución a tejidos distintos del LCR. Los elevados cocientes LCR/plasma en la Cmáx. y el AUC0-t (de aproximadamente 1000 y 400, respectivamente) apuntan a que la mayor parte de la cerliponasa alfa administrada permanece en el SNC. No es de esperar que la administración intracerebroventricular de cerliponasa alfa dé lugar a concentraciones terapéuticas en el ojo debido al escaso acceso desde el LCR a las células de la retina afectadas y a la presencia de la barrera hematorretiniana.

Eliminación

Dado que la cerliponasa alfa es una proteína, es de esperar que su descomposición metabólica se produzca mediante hidrólisis peptídica. Como consecuencia, no se cree que el deterioro de la función hepática vaya a afectar a la farmacocinética de la cerliponasa alfa.

Excreción

La eliminación renal de cerliponasa alfa se considera una vía menor para el aclaramiento.

Se obtuvieron datos limitados sobre la seguridad preclínica de la cerliponasa alfa en estudios de toxicidad tras dosis única realizados con monos y en estudios tras dosis repetidas en un modelo de perros salchicha de la lipofuscinosis neuronal ceroidea de tipo 2 infantil tardía clásica. Este modelo de la enfermedad sirvió fundamentalmente para investigar las propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas de la cerliponasa alfa, pero también se pretendía evaluar su toxicidad. Sin embargo, los resultados de estos estudios en perros salchicha no son capaces de predecir de forma fiable la seguridad en los seres humanos, ya que la pauta de las perfusiones de cerliponasa alfa era diferente y presentaba una gran variabilidad, incluso intraestudio, debido a las dificultades derivadas del sistema de catéter permanente y a las notables reacciones de hipersensibilidad. Además, en estos estudios se usó una pequeña cantidad de animales, se analizaron principalmente grupos con dosis únicas y carecían de controles adecuados. Por tanto, el desarrollo preclínico no es concluyente con respecto a la seguridad clínica de la cerliponasa alfa. No se han realizado estudios de genotoxicidad, carcinogenicidad ni toxicidad para la reproducción.

Brineura y la solución de lavado

Hidrogenofosfato de sodio heptahidratado

Dihidrogenofosfato de sodio monohidratado

Cloruro sódico

Cloruro potásico

Cloruro de magnesio hexahidratado

Cloruro de calcio dihidratado

Agua para preparaciones inyectables

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

2 años

Brineura y la solución de lavado descongelados deben utilizarse de inmediato. El medicamento solo debe extraerse de los viales sin abrir inmediatamente antes de su uso. Si el uso inmediato no es posible, los viales sin abrir de Brineura o la solución de lavado deben almacenarse a 2-8 °C y utilizarse en el plazo de 24 horas.

Se ha demostrado la estabilidad química y física del medicamento en uso durante un periodo de hasta 12 horas a temperatura ambiente (19-25 °C). Por cuestiones microbiológicas, los viales abiertos o el medicamento contenido en jeringas deben usarse inmediatamente. Si no se utilizan de inmediato, los tiempos de conservación durante el uso y las condiciones previas al uso son responsabilidad del usuario.

Conservar en congelador en posición vertical (entre -25 °C y -15 °C).

Transportar y distribuir congelado (entre -85 °C y -15 °C).

Conservar en el envase original para protegerlo de la luz.

Vial (vidrio de tipo I) con tapón (caucho butílico), cápsula de cierre (polipropileno) y precinto plegado (aluminio). La cápsula de cierre de Brineura es de color verde y la cápsula de cierre de la solución de lavado es amarilla.

Tamaño del envase de tres viales: dos viales de 10 ml con 150 mg de cerliponasa alfa en 5 ml de solución cada uno y un vial de 10 ml con 5 ml de solución de lavado.

Brineura debe administrarse con un sistema de perfusión con elementos de compatibilidad física y química demostrada con la administración de Brineura y la solución de lavado. Para administrar Brineura deben utilizarse los dispositivos de acceso intracerebroventricular y los elementos desechables con marcado CE que figuran a continuación.

Los dispositivos de acceso intracerebroventricular cuya compatibilidad con Brineura y la solución de lavado se ha demostrado y que se han utilizado en los estudios clínicos son los reservorios HOLTER RICKHAM y HOLTER SALMON-RICKHAM de Codman, el catéter ventricular de Codman y el reservorio ventricular/de LCR de Medtronic (con catéter).

Brineura es compatible con elementos de perfusión desechables fabricados en PVC, PVC (sin DEHP), polietileno, polietersulfona (PES), polipropileno (PP) y PTFE. En los ensayos clínicos con Brineura se utilizaron los siguientes elementos del sistema de perfusión desechables con marcado CE:

Preparación para la administración de Brineura y la solución de lavado

Para la correcta administración de Brineura y la solución de lavado se necesitan los elementos (no incluidos) que se enumeran a continuación (ver Figura 1 en la sección 4.2). Todos los elementos del sistema de perfusión deben ser estériles. Brineura y la solución de lavado se dispensan y almacenan congelados (ver sección 6.4).

Descongelar Brineura y la solución de lavado

Descongelar los viales de Brineura y el vial de la solución de lavado a temperatura ambiente durante aproximadamente 60 minutos. No descongelar ni calentar los viales de ninguna otra forma. No agitar los viales. Durante el periodo de descongelación se producirá condensación. Se recomienda descongelar los viales fuera de la caja.

Brineura y la solución de lavado deben estar totalmente descongelados y usarse inmediatamente (ver sección 6.3).

No volver a congelar los viales ni congelar las jeringas con Brineura o solución de lavado en su interior.

Inspeccionar los viales de Brineura y la solución de lavado descongelados

Inspeccionar los viales para asegurarse de que estén totalmente descongelados. Brineura y la solución de lavado deben ser incoloros o de color amarillo claro y transparentes o ligeramente opalescentes. En ocasiones los viales de Brineura pueden contener fibrillas translúcidas o partículas opacas. Dichas partículas aparecen de forma natural en la cerliponasa alfa y se eliminan mediante el filtro interior de 0,2 μm sin afectar de forma detectable a la pureza o la concentración de Brineura.

La solución de lavado puede contener partículas que se disuelven cuando el vial se descongela totalmente.

No usar las soluciones si presentan cambios de color u otras partículas extrañas.

Extraer Brineura

Marcar una jeringa estéril sin usar con «Brineura» y acoplarle una aguja. Retirar las cápsulas de cierre verdes de los dos viales de Brineura. Empleando una técnica aséptica, extraer el volumen de la solución de Brineura que se necesite para la dosis (ver la Tabla 1 en la sección 4.2) con la jeringa estéril marcada con «Brineura». No diluir Brineura. No mezclar Brineura con ningún otro medicamento. Desechar la aguja y los viales vacíos de acuerdo con la normativa local.

Extraer la solución de lavado

Determinar el volumen de solución de lavado necesario para garantizar la administración completa de Brineura en los ventrículos cerebrales. Calcular el volumen de lavado sumando el volumen de cebado de todos los elementos del sistema de perfusión, incluido el dispositivo de acceso intracerebroventricular.

Marcar una jeringa estéril sin usar con «solución de lavado» y acoplarle una aguja. Retirar la cápsula de cierre sobrepuesta amarilla del vial de la solución de lavado. Empleando una técnica aséptica, extraer la cantidad adecuada de solución de lavado del vial con la jeringa estéril nueva marcada con «solución de lavado». Desechar la aguja y el vial con el resto de la solución de acuerdo con la normativa local.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

BioMarin International Limited

Shanbally, Ringaskiddy

County Cork

Irlanda

EU/1/17/1192/001

Fecha de la primera autorización:

La información detallada sobre este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.