INTELENCE 25 mg comprimidos

INTELENCE 100 mg comprimidos

INTELENCE 200 mg comprimidos

INTELENCE 25 mg comprimidos

 

Cada comprimido contiene 25 mg de etravirina.

 

Excipiente con efecto conocido

 

Cada comprimido contiene 40 mg de lactosa (en forma de monohidrato).

 

INTELENCE 100 mg comprimidos

 

Cada comprimido contiene 100 mg de etravirina.

 

Excipiente con efecto conocido

Cada comprimido contiene 160 mg de lactosa (en forma de monohidrato).

 

INTELENCE 200 mg comprimidos

 

Cada comprimido contiene 200 mg de etravirina.

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

INTELENCE 25 mg comprimidos

 

Comprimido

Comprimido ranurado de color blanco a blanquecino, ovalado, marcado con “TMC” en un lado.

El comprimido se puede dividir en dos dosis iguales.

 

INTELENCE 100 mg comprimidos

 

Comprimido

Comprimido de color blanco a blanquecino, ovalado, marcado con “T125” en un lado y “100” en el

otro lado.

 

INTELENCE 200 mg comprimidos

 

Comprimido

Comprimido oblongo, biconvexo de color blanco a blanquecino, marcado con “T200” en un lado.

INTELENCE, administrado conjuntamente con un inhibidor de la proteasa potenciado y con otros medicamentos antirretrovirales, está indicado en el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1 (VIH-1), en pacientes adultos previamente tratados con antirretrovirales y en pacientes pediátricos previamente tratados con antirretrovirales a partir de los 6 años de edad (ver secciones 4.4, 4.5 y 5.1).

El tratamiento debe ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por el VIH.

 

Posología

 

INTELENCE se debe administrar siempre en combinación con otros medicamentos antirretrovirales.

 

Adultos

La dosis recomendada de etravirina para adultos es de 200 mg (un comprimido de 200 mg o dos comprimidos de 100 mg) tomados por vía oral dos veces al día después de una comida (ver sección 5.2).

 

Población pediátrica (de entre 6 y 18 años de edad)

La dosis recomendada de etravirina para pacientes pediátricos (de entre 6 y 18 años de edad y con un peso al menos de 16 kg) se establece en función del peso corporal (ver tabla siguiente). Los comprimidos de INTELENCE se deben tomar por vía oral, después de una comida (ver sección 5.2).

 

Dosis recomendada de etravirina para pacientes pediátricos de entre 6 y 18 años de edad

 

Dosis omitidas

 

Si el paciente olvida tomar una dosis de INTELENCE y se acuerda en las 6 horas siguientes a la hora habitual, el paciente debe tomar cuanto antes la dosis después de una comida, y continuar con la siguiente dosis a la hora prevista. Si han pasado más de 6 horas desde la hora habitual de la toma, el paciente no debe tomar la dosis omitida, limitándose a tomar la siguiente dosis a la hora prevista.

 

Si un paciente vomita en las 4 horas posteriores a la toma del medicamento, debe tomar lo antes posible otro comprimido de INTELENCE después de una comida. Si un paciente vomita después de más de 4 horas de tomar el medicamento, el paciente no necesita tomar otra dosis hasta la siguiente toma prevista.

 

Pacientes de edad avanzada

La información sobre el uso de INTELENCE en pacientes mayores de 65 años es limitada (ver sección 5.2), por lo que se debe utilizar con precaución en esta población.

 

Insuficiencia hepática

No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (clases A o B de Child-Pugh); INTELENCE se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada. No se ha estudiado la farmacocinética de etravirina en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh). Por lo tanto, INTELENCE no está recomendado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver secciones 4.4 y 5.2).

 

Insuficiencia renal

No es preciso ajustar las dosis en los pacientes con insuficiencia renal (ver sección 5.2).

 

Población pediátrica (menores de 6 años de edad)

No se ha establecido la seguridad y eficacia de etravirina en niños menores de 6 años y con un peso menor de 16 kg (ver sección 5.2). No se dispone de datos.

 

Forma de administración

 

Vía oral.

Se debe indicar a los pacientes que traguen el/los comprimido/s entero/s con líquido, por ejemplo agua. Los pacientes que no pueden tragar el/los comprimido/s entero/s pueden disolverlo/s en un vaso de agua.

Para mayor información sobre la disolución del medicamento antes de la administración, ver

sección 6.6.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

 

La administración conjunta con elbasvir/grazoprevir (ver sección 4.5).

A pesar de que se ha probado que la supresión viral con tratamiento antirretroviral eficaz reduce

sustancialmente el riesgo de transmisión sexual, no se puede excluir un riesgo residual. Se deben tomar precauciones, conforme a las directrices nacionales, para prevenir la transmisión.

 

Lo óptimo es combinar INTELENCE con otros antirretrovirales que muestren actividad frente al virus del paciente (ver sección 5.1).

 

Se ha observado una disminución de la respuesta viral a etravirina en pacientes con 3 o más de las siguientes mutaciones virales: V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V y G190A/S (ver sección 5.1).

 

Las conclusiones en relación con la relevancia de las mutaciones particulares y patrones mutacionales están sujetas a cambio con los datos adicionales y se recomienda consultar siempre los sistemas actuales de interpretación para analizar los resultados de las pruebas de resistencia.

 

No hay otros datos disponibles que los datos de interacción entre medicamentos (ver sección 4.5) cuando etravirina se coadministra con raltegravir o maraviroc.

 

Reacciones cutáneas y de hipersensibilidad graves

 

Se han notificado reacciones adversas cutáneas graves con etravirina; raramente se han notificado casos de síndrome de Stevens-Johnson y eritema multiforme (<0,1%). El tratamiento con INTELENCE se debe interrumpir en caso de aparecer una reacción cutánea grave.

 

Los datos clínicos son limitados y no puede descartarse un aumento del riesgo de reacciones cutáneas, en pacientes con casos previos de reacción cutánea asociada a ITINAN. Se debe tener precaución en estos pacientes, especialmente en caso de antecedentes de reacción cutánea grave a fármacos.

 

Se han comunicado con el uso de etravirina casos de síndromes de hipersensibilidad graves, incluyendo Erupción Medicamentosa con Eosinofilia y Síntomas Sistémicos (DRESS) y NET (necrólisis epidérmica tóxica), algunas veces mortales (ver sección 4.8). El síndrome de Erupción Medicamentosa con Eosinofilia y Síntomas Sistémicos se caracteriza por erupción, fiebre, eosinofilia y afectación sistémica (incluyendo, aunque no únicamente, erupción grave o erupción acompañada de fiebre, malestar general, fatiga, mialgias o artralgias, ampollas, lesiones orales, conjuntivitis, hepatitis y eosinofilia). Los síntomas aparecen generalmente alrededor de las 3-6 semanas y en la mayoría de los casos se resuelven favorablemente tras el cese del tratamiento y el inicio de la terapia con corticoides.

 

Se debe advertir a los pacientes que acudan al médico en el caso de aparición de erupción grave o reacciones de hipersensibilidad. Los pacientes diagnosticados de reacción de hipersensibilidad mientras que están en tratamiento con INTELENCE deben interrumpir inmediatamente dicho tratamiento.

 

El retraso en la interrupción del tratamiento con INTELENCE tras la aparición de erupción grave puede provocar una reacción que ponga en riesgo la vida.

Los pacientes que han suspendido el tratamiento debido a reacciones de hipersensibilidad no deben reiniciar el tratamiento con INTELENCE.

 

Exantema

 

Se han notificado casos de exantema con el uso de etravirina. En general, el exantema fue de intensidad leve a moderada, más frecuente en la segunda semana de tratamiento y, poco frecuente después de la 4ª semana. El exantema fue generalmente autolimitado y se resolvió en 1 a 2 semanas sin necesidad de interrumpir la terapia. Cuando se prescriba INTELENCE a mujeres, el prescriptor ha de ser conocedor de que la incidencia de exantema es mayor en las mujeres (ver sección 4.8).

 

Pacientes de edad avanzada

 

La experiencia en los pacientes de edad avanzada es limitada: en los ensayos de fase III, 6 pacientes de 65 años o mayores y 53 pacientes de 56 a 64 años de edad, recibieron etravirina. El tipo y la incidencia de las reacciones adversas en los pacientes mayores de 55 años fueron similares a las observadas en los pacientes de menos edad (ver secciones 4.2 y 5.2).

 

Embarazo

 

Debido a que la exposición a etravirina aumenta durante el embarazo, se debe tener precaución en aquellas pacientes embarazadas que requieran medicamentos concomitantes o tengan comorbilidades que puedan aumentar aún más la exposición de etravirina.

 

Pacientes con enfermedades concomitantes

 

Insuficiencia hepática

Etravirina se metaboliza y elimina principalmente por el hígado y se une fuertemente a las proteínas plasmáticas. Se pueden esperar efectos de la fracción no unida (no han sido estudiados) y por lo tanto, se aconseja precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada. Etravirina no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh), por lo que no se recomienda su uso en este tipo de pacientes (ver secciones 4.2 y 5.2).

 

Pacientes coinfectados por VHB (virus de la hepatitis B) y/o VHC (virus de la hepatitis C) Se debe tener precaución en pacientes con coinfección por el virus de la hepatitis B o C, ya que los datos actuales disponibles son limitados. No se puede excluir un aumento potencial del riesgo de aumento de las enzimas hepáticas.

 

Peso y parámetros metabólicos

Durante el tratamiento antirretroviral se puede producir un aumento en el peso y en los niveles de glucosa y lípidos en la sangre. Tales cambios podrían estar relacionados en parte con el control de la enfermedad y en parte con el estilo de vida. Para los lípidos, hay en algunos casos evidencia de un efecto del tratamiento, mientras que para la ganancia de peso no hay una evidencia sólida que relacione esto con un tratamiento en particular. Para monitorizar los niveles de lípidos y de glucosa en la sangre, se hace referencia a pautas establecidas en las guías de tratamiento del VIH. Los trastornos lipídicos se deben tratar como se considere clínicamente apropiado.

 

Síndrome de reconstitución inmune

 

Los pacientes infectados por el VIH que presentan una inmunodeficiencia grave cuando se inicia el TARC (Tratamiento Antirretroviral Combinado), pueden mostrar una reacción inflamatoria frente a patógenos oportunistas asintomáticos o latentes y provocar situaciones clínicas graves o un empeoramiento de los síntomas. Por lo general, estas reacciones se observan en las primeras semanas o meses después del inicio del TARC. Algunos ejemplos de estas reacciones son, retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía causada por Pneumocystis jiroveci. Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y proceder a su tratamiento cuando sea necesario.

 

También se ha notificado la aparición de trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves) durante la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.8).

 

Osteonecrosis

 

Aunque la etiología se considera multifactorial (incluyendo el uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunosupresión grave, mayor índice de masa corporal), se han notificado casos de osteonecrosis concretamente en pacientes con la enfermedad del VIH avanzada y/o exposición crónica a TARC. Se debe informar a los pacientes que soliciten asesoramiento médico si presentan dolor en las articulaciones, rigidez en las articulaciones o dificultad del movimiento.

 

Interacciones con otros medicamentos

 

No se recomienda combinar etravirina con tipranavir/ritonavir, debido a una interacción farmacocinética marcada (disminución del 76% del AUC de etravirina) que podría afectar significativamente a la respuesta a etravirina.

 

No se recomienda la combinación de etravirina con simeprevir, daclatasvir, atazanavir/cobicistat o darunavir/cobicistat (ver sección 4.5).

 

Para más información sobre las interacciones con otros medicamentos ver sección 4.5.

 

Intolerancia a la lactosa y alactasia

 

INTELENCE 25 mg comprimidos

Cada comprimido contiene 40 mg de lactosa monohidrato. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento.

 

INTELENCE 100 mg comprimidos

Cada comprimido contiene 160 mg de lactosa monohidrato. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento.

 

Medicamentos que afectan a la exposición de etravirina

 

Etravirina se metaboliza por las enzimas CYP3A4, CYP2C9 y CYP2C19, y a continuación los metabolitos sufren glucuronidación por la uridina difosfato glucuronosil transferasa (UDPGT). Los medicamentos que inducen las enzimas CYP3A4, CYP2C9 o CYP2C19 pueden aumentar el aclaramiento de etravirina, lo que reduce su concentración plasmática.

La administración conjunta de etravirina y medicamentos que inhiben las enzimas CYP3A4, CYP2C9 o CYP2C19 puede disminuir el aclaramiento de etravirina y, por consiguiente, incrementar su concentración plasmática.

 

Medicamentos afectados por el uso de etravirina

 

Etravirina es un inductor débil de la CYP3A4. La administración conjunta de etravirina con medicamentos metabolizados principalmente por la CYP3A4, puede disminuir las concentraciones plasmáticas de dichos medicamentos, lo que podría reducir o acortar sus efectos terapéuticos.

Etravirina es un inhibidor débil de las enzimas CYP2C9 y CYP2C19. Etravirina es también un inhibidor débil de la glucoproteína P. La administración conjunta con medicamentos metabolizados principalmente por las enzimas CYP2C9 o CYP2C19, o transportados por la glucoproteína P, puede elevar las concentraciones plasmáticas de dichos medicamentos, lo que podría aumentar o prolongar sus efectos terapéuticos o alterar su perfil de reacciones adversas.

 

En la tabla 1 se enumeran las interacciones conocidas y teóricas con determinados medicamentos antirretrovirales y de otros tipos. La tabla no incluye todas las posibles interacciones.

 

Tabla de interacciones

En la tabla 1 se enumeran las interacciones entre etravirina y los medicamentos administrados de forma simultánea (el aumento se indica con “↑”, la disminución con “↓”, la ausencia de cambios con “↔”, no realizado con “NR” y el intervalo de confianza con “IC”).

Tabla 1: Interacciones y dosis recomendadas con otros medicamentos

a Comparación basado en un control histórico.

b Estudio llevado a cabo con 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato una vez al día

 

Nota: en los estudios de interacciones farmacológicas se utilizaron diferentes formulaciones y/o dosis de etravirina que dieron lugar a exposiciones similares, por lo que las interacciones que son relevantes para una formulación, lo son para la otra.

 

Población pediátrica

 

Los estudios de interacciones sólo han sido llevados a cabo en adultos.

Embarazo

 

En general, cuando se decida utilizar agentes antirretrovirales para el tratamiento de la infección por el VIH en mujeres embarazadas, y por tanto, reducir el riesgo de trasmisión vertical del VIH al recién nacido, a la hora de determinar la seguridad del feto, se deben tener en cuenta tanto los datos en animales como la experiencia clínica en mujeres embarazadas.

 

Se ha observado que etravirina atraviesa la placenta en ratas embarazadas, pero no se sabe si también ocurre en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en relación al embarazo, desarrollo embrionario/fetal, parto o desarrollo postnatal (ver sección 5.3). Atendiendo a los datos en animales, el riesgo de malformaciones en humanos es poco probable. Los datos clínicos no generan preocupación por la seguridad, aunque son limitados.

 

Lactancia

 

Etravirina se excreta en la leche materna.

Como recomendación general, con el fin de evitar la trasmisión del VIH, se recomienda que bajo ninguna circunstancia las madres infectadas por el VIH den lactancia materna a sus hijos.

 

Fertilidad

 

No hay datos disponibles en seres humanos acerca del efecto de etravirina sobre la fertilidad. En ratas no se han observado efectos del tratamiento con etravirina sobre el apareamiento ni la fertilidad (ver sección 5.3).

 

La influencia de INTELENCE sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es limitada. No se han realizado estudios sobre los efectos de INTELENCE sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se han notificado reacciones adversas, como somnolencia y vértigo en pacientes tratados con etravirina, que se deben tener en cuenta a la hora de valorar la capacidad del paciente para conducir o utilizar maquinaria (ver sección 4.8).

Resumen del perfil de seguridad

 

Las reacciones adversas más frecuentes (incidencia ≥ 10%) de todas las intensidades notificadas para etravirina fueron exantema, diarrea, náuseas y cefalea. En los ensayos de fase III, las tasas de abandonos debidas a alguna reacción adversa fueron de 7,2% en los pacientes tratados con etravirina. La reacción adversa más frecuente que ocasionó el abandono fue el exantema.

 

Tabla de reacciones adversas

 

En la Tabla 2 se resumen las reacciones adversas notificadas en los pacientes tratados con etravirina. Las reacciones adversas se enumeran por clasificación por órganos y sistemas y por la frecuencia. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10) y poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1,000) y muy raras (< 1/10,000).

Tabla 2: Reacciones adversas observadas con etravirina en los ensayos clínicos yexperiencia poscomercialización

 

a Estas reacciones adversas se observaron en ensayos clínicos distintos del DUET-1 y el DUET-2.

b Estas reacciones adversas se han identificado durante la experiencia tras la comercialización de etravirina.

 

Descripción de algunas reacciones adversas

 

Exantema

En la mayoría de los casos el exantema fue de leve a moderado, generalmente macular a maculopapular o eritematoso, apareció casi siempre en la segunda semana de tratamiento y fue infrecuente después de la semana 4. El exantema frecuentemente desapareció de forma espontánea y, por lo general, se resolvió entre 1 y 2 semanas de tratamiento continuado (ver sección 4.4). La incidencia de exantema fue mayor en las mujeres que en los hombres en el brazo de etravirina en los estudios DUET (exantema de grado ≥ 2 fue notificado en 9/60 [15,0%] mujeres frente a 51/539 [9,5%] hombres; las interrupciones de tratamiento debido a exantema fueron notificadas en 3/60 [5,0%] mujeres frente a 10/539 [1,9%] hombres) (ver sección 4.4). No hubo diferencias entre sexos en cuanto a la gravedad o la suspensión del tratamiento por exantema. Los datos clínicos son limitados y no se puede descartar un aumento del riesgo de reacciones cutáneas en pacientes con antecedentes de reacción cutánea asociada a los ITINAN (ver sección 4.4).

 

Parámetros metabólicos

El peso y los niveles de glucosa y lípidos en la sangre pueden aumentar durante el tratamiento antirretroviral (ver sección 4.4).

 

Síndrome de reconstitución inmune

En el momento de iniciar el tratamiento antirretroviral combinado (TARC), los pacientes infectados por el VIH con inmunodeficiencia grave pueden presentar desde una reacción inflamatoria hasta infecciones oportunistas asintomáticas o latentes. También se han notificado trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves); sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del

inicio del tratamiento (ver sección 4.4).

 

Osteonecrosis

Se han notificado casos de osteonecrosis particularmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad de VIH avanzada o largo tiempo de exposición a terapia antirretroviral combinada. No se conoce la frecuencia de esto (ver sección 4.4).

 

Población pediátrica (de entre 6 y 18 años de edad)

 

La frecuencia, tipo y gravedad de las reacciones adversas notificadas en pacientes pediátricos fue comparable a las observadas en adultos. El exantema fue notificado con más frecuencia en mujeres que en hombres (exantema de grado ≥ 2 fue notificado en 13/64 [20,3%] mujeres frente a 2/37 [5,4%] hombres; las interrupciones de tratamiento debido a exantema ocurrieron en 4/64 mujeres [6,3%] frente a 0/37 hombres [0%]) (ver sección 4.4). En general, el exantema fue de intensidad leve a moderada, de tipo macular/papular y durante la segunda semana de tratamiento. En la mayoría de los casos el exantema fue autolimitado y se resolvió durante la primera semana de tratamiento.

 

Otras poblaciones especiales

 

Pacientes coinfectados por el virus de la hepatitis B y/o C

En el conjunto de los análisis obtenidos de los ensayos DUET-1 y DUET-2, la incidencia de los acontecimientos hepáticos tendió a ser más alta en sujetos coinfectados tratados con etravirina, en comparación con los sujetos coinfectados del grupo placebo. INTELENCE se debe utilizar con precaución en estos pacientes (ver también secciones 4.4 y 5.2).

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

 

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

No hay datos en relación a los síntomas que aparecen con una sobredosis de etravirina, pero es posible que los síntomas más frecuentes sean las reacciones adversas que con más frecuencia se asocian a etravirina, por ejemplo, exantema, diarrea, náuseas y cefalea. No hay ningún antídoto específico para la sobredosis de etravirina. El tratamiento de la sobredosis de INTELENCE consiste en medidas de apoyo generales incluyendo seguimiento de las constantes vitales y observación del estado clínico del paciente. Dado que la etravirina presenta una elevada unión a proteínas, no es probable que la diálisis consiga la eliminación de cantidades significativas del principio activo.

Grupo farmacoterapéutico: Antivirales para uso sistémico, inhibidores de la transcriptasa inversa no análogo de nucleósidos, código ATC: J05AG04.

 

Mecanismo de acción

 

Etravirina es un ITINAN del virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1). Etravirina se une directamente a la transcriptasa inversa (TI) y bloquea las actividades de la polimerasa del ADN dependiente del ARN y del ADN mediante el bloqueo de la región catalítica de la enzima.

 

Actividad antiviral in vitro

 

Etravirina muestra actividad frente al VIH-1 salvaje en las líneas celulares T y en células primarias con una mediana de la CE50 de 0,9 a 5,5 nM. Etravirina presenta actividad frente a cepas primarias de los grupos M (subtipos A, B, C, D, E, F y G) y O del VIH-1, con valores de CE50 de 0,3 a 1,7 nM y de 11,5 a 21,7 nM, respectivamente. Aunque etravirina demuestra actividad in vitro frente al VIH- 2 salvaje con una mediana de los valores de la CE50 de 5,7 a 7,2 μM, no se recomienda el tratamiento de la infección por VIH-2 con etravirina, debido a la ausencia de datos clínicos. Etravirina conserva su actividad frente a las cepas virales del VIH-1 resistentes a los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos y/o a los inhibidores de la proteasa. Además, la cifra por la que etravirina multiplica la CE50 es ≤ 3 frente al 60% de 6.171 cepas clínicas resistentes a los ITINAN.

 

Resistencia

 

La eficacia de etravirina en relación con la resistencia de inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de los nucleósidos (ITINAN) a nivel basal, ha sido analizada principalmente con etravirina administrada en combinación con darunavir/ritonavir (DUET-1 y DUET-2). Los inhibidores de la proteasa potenciados, como darunavir/ritonavir, muestran una barrera más alta a la resistencia, comparada a otras clases de antirretrovirales. Los límites de detección para reducir la eficacia con etravirina (>2 mutaciones asociadas a etravirina en la línea basal, ver la sección de resultados clínicos) se aplican cuando se administra etravirina en combinación con un inhibidor de la proteasa potenciado. Este límite de detección podría ser inferior en el tratamiento antirretroviral en combinación, no incluyendo un inhibidor de la proteasa potenciado.

 

En los ensayos de fase III DUET-1 y DUET-2, las mutaciones más frecuentes en los pacientes con fracaso virológico ante la pauta con etravirina fueron V108I, V179F, V179I, Y181C y Y181I, que por lo general aparecieron en un contexto de muchas otras mutaciones asociadas a resistencia (RAM) a los ITINAN. En todos los demás ensayos con etravirina en pacientes infectados por el VIH-1, las siguientes mutaciones fueron las más frecuentes: L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C y H221Y.

 

Resistencia cruzada

 

Tras el fracaso virológico de una pauta que lleve etravirina no se recomienda tratar a los pacientes con efavirenz y/o nevirapina.

 

Eficacia clínica y seguridad

 

Pacientes adultos previamente tratados

Ensayos pivotales

La demostración de la eficacia de etravirina se basa en los datos de dos ensayos fase III de 48 semanas, DUET-1 y DUET-2. Ambos tuvieron el mismo diseño y en ambos se observó una eficacia similar de etravirina. Los siguientes resultados son los datos agrupados obtenidos de los dos ensayos.

 

Características de los ensayos

• Diseño: aleatorizado (1:1), doble ciego, controlado con placebo.
• Tratamiento: Etravirina comparado con placebo, añadidos a un tratamiento de base (TB) con
• darunavir/ritonavir (DRV/rtv), ITIAN(t) seleccionados por el investigador y, opcionalmente,
• enfuvirtida (ENF).
• Criterios principales de inclusión:

• Carga viral en plasma de VIH-1 >5.000 copias de ARN VIH-1/ml en la selección
• Una o más mutaciones asociadas a resistencia (RAM) a los ITINAN en el momento de la selección o en análisis genotípicos anteriores (es decir, resistencia archivada)

• 3 o más mutaciones primarias a los IP en la selección
• En tratamiento antirretroviral estable durante 8 semanas como mínimo.

• Estratificación: la aleatorización fue estratificada en función del uso previsto de ENF en el TB, del uso previo de darunavir y de la carga viral en la selección.
• La respuesta virológica se definió por el logro de una carga viral indetectable confirmada (ARN VIH-1 <50 copias/ml).

 

Resumen de los resultados de eficacia

Tabla 3: Datos conjuntos de la semana 48 de DUET-1 y DUET-2

a Imputaciones realizadas según el algoritmo TLOVR (tiempo hasta la pérdida de respuesta virológica).

b Los pacientes que no completaron el ensayo se imputan como fracasos (NC = F).

c Las diferencias entre los tratamientos se basan en las medias por mínimos cuadrados de un modelo ANCOVA que incluyó los factores de estratificación. Valor p <0,0001 para la reducción media del ARN VIH-1; valor p=0,0006 para la variación media del recuento de linfocitos CD4+.

d Intervalo de confianza en torno a la diferencia observada en las tasas de respuesta; valor p <0,0001 a partir del modelo de regresión logística, que incluyó los factores de estratificación.

e Intervalo de confianza en torno a la diferencia observada en las tasas de respuesta; valor p=0,0408.

f Intervalo de confianza en torno a la diferencia observada en las tasas de respuesta; valor p en las pruebas de control para los factores de estratificación del CMH = 0,0199 para de novo y <0,0001 para no de novo.

 

Dado que hubo una interacción significativa entre el tratamiento y ENF, el análisis principal se hizo con dos estratos de ENF (pacientes que volvían a utilizar ENF o que no lo utilizaban en comparación con pacientes que lo empleaban por primera vez de novo). Los resultados de la semana 48 del análisis de DUET-1 y DUET-2 demostraron que el grupo de etravirina fue superior al grupo placebo independientemente de si se utilizó ENF de novo (p = 0,0199) o no (p < 0,0001). Los resultados de este análisis (datos de la semana 48) en función del estrato ENF se muestran en la tabla 3.

 

En el grupo de etravirina un número considerablemente menor de los pacientes alcanzaron una variable clínica (una enfermedad definitoria de SIDA y/o muerte) en comparación con el grupo placebo (p = 0,0408).

 

En la tabla 4 se presenta un análisis por subgrupos de la respuesta virológica (definida por una carga viral <50 copias de ARN VIH-1/ml) en la semana 48 en función de la carga viral y del recuento basal de linfocitos CD4+ (datos conjuntos de los ensayos DUET).

Tabla 4: Datos conjuntos de DUET-1 y DUET-2

 

Análisis del genotipo o fenotipo inicial y del resultado virológico

En los ensayos DUET-1 y DUET-2, la presencia en el momento basal de 3 o más de las siguientes mutaciones: V90I, A98G, L100I, K101E, K101P, V106I, V179D, V179F, Y181C, Y181I, Y181V, G190A y G190S, (RAM a etravirina) se asoció a una reducción de la respuesta virológica a etravirina (ver la tabla 5). Estas mutaciones individuales se dieron en presencia de otras RAM a ITINAN. V179F nunca estuvo presente sin Y181C.

 

Las conclusiones con respecto a la importancia de las mutaciones particulares o de los patrones mutacionales están sujetas a cambio con datos adicionales, y se recomienda consultar siempre los sistemas actuales de interpretación para analizar resultados de la prueba de resistencia.

 

Tabla 5: Proporción de sujetos con ARN VIH-1 <50 copias/ml en la semana 48, en función del número basal de RAM a etravirina en la población conjunta de los estudios DUET-1 y DUET-2 excluidos los pacientes sin fracaso virológico

La presencia de la mutación K103N sola, que fue la mutación más prevalente a los ITINAN en los ensayos DUET-1 y DUET-2 en el momento basal, no fue identificada como mutación asociada a resistencia a etravirina. Además, la presencia de esta sola mutación, no afectó la respuesta en el brazo de etravirina. Se requieren datos adicionales que concluyan sobre la influencia de K103N cuando se asocia con otras mutaciones ITINAN.

 

Los datos de los ensayos DUET sugieren que el fold change (FC) de la CE50 de etravirina [o número de veces que se incrementa la concentración eficaz 50 (EC50)] respecto al momento basal fue un factor predictivo del resultado virológico, observándose una disminución gradual de las respuestas cuando supera FC 3 y FC 13. Estos subgrupos de FC están basados en las poblaciones de pacientes seleccionadas en los ensayos DUET-1 y DUET-2, y no representan valores de corte definitivos de la sensibilidad clínica a etravirina.

 

Comparación individual exploratoria con un inhibidor de la proteasa en pacientes sin tratamiento previo con IP (ensayo TMC125-C227)

TMC125-C227 fue un ensayo aleatorizado, exploratorio, abierto y con control activo en el que se investigaron la eficacia y la seguridad de etravirina en una pauta de tratamiento que no está aprobada para la indicación actual. En el ensayo TMC125-C227, etravirina (N=59) se administró con dos ITIAN seleccionados por el investigador (es decir, sin un IP potenciado con ritonavir) y se comparó con una combinación seleccionada por el investigador de un IP y dos ITIAN (N=57). La población del ensayo estuvo formada por pacientes que no habían recibido tratamiento con IP pero sí con ITINAN, a los que presentaban resistencia.

 

En la semana 12, la respuesta virológica fue mayor en el grupo control con IP (-2,2 log10 copias/ml con respecto al momento basal; n=53) que en el grupo de etravirina (-1,4 log10 copias/ml con respecto al momento basal; n=40). Esta diferencia entre los grupos de tratamiento fue estadísticamente significativa.

 

A partir de los resultados de este ensayo, no se recomienda usar etravirina combinado con sólo ITIAN(t) en pacientes que hayan experimentado fracaso virológico con una pauta a base de ITINAN e ITIAN(t).

 

Población pediátrica

 

Pacientes pediátricos previamente tratados (de entre 6 y 18 años de edad)

El estudio PIANO es un ensayo Fase II de un solo brazo que evaluó la farmacocinética, seguridad, tolerabilidad, y eficacia de etravirina en 101 pacientes pediátricos infectados por el VIH-1 previamente tratados con antirretrovirales de entre 6 y 18 años de edad y con un peso de al menos 16 kg. El ensayo incluyó a pacientes con tratamiento antirretroviral estable pero en situación de fracaso virológico, con una carga viral (ARN del VIH-1≥ 500 copias/ml). En la fase de screening o cribado se requirió la realización de un test de resistencia a etravirina.

La mediana de carga viral basal en plasma (ARN del VIH-1) fue de 3,9 log10 copias/ml, y la mediana del recuento basal de CD4 fue de 385 x 106 células/l.

 

Tabla 6: Respuesta virológica (ITT - TLOVR), cambio desde el basal a la semana 24, en la carga viral como log10 de (NC = F), en porcentaje y en recuento de CD4 (NC = F), en el estudio TMC125-C213 y en el conjunto de los estudios DUET

 

N = número de pacientes con datos; n = número de observaciones.

 

En la semana 48, el 53,5% de todos los pacientes pediátricos presentaron una carga viral indetectable confirmada (ARN del VIH-1 < 50 copias/ml) de acuerdo al algoritmo TLOVR. La proporción de pacientes con ARN del VIH-1< 400 copias/ml fue de 63,4%. El cambio medio de la carga viral en plasma desde el momento basal a la semana 48 fue de -1,53 log10 copias/ml y el incremento medio en el recuento de CD4 desde el momento basal fue de 156 x 106 células/l.

 

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con INTELENCE en uno o más grupos de la población pediátrica en la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, en la decisión sobre el Plan de Investigación Pediátrica (PIP), para la indicación autorizada (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).

 

Embarazo y posparto

 

Etravirina (200 mg dos veces al día), evaluado en combinación con otros medicamentos antirretrovirales en un estudio de 15 mujeres embarazadas durante el segundo y tercer trimestre de embarazo y posparto, demostró que la exposición a etravirina total fue en general más alta durante el embarazo en comparación con el posparto, y menos para la exposición de etravirina libre (ver sección 5.2). No hubo nuevos hallazgos de seguridad clínicamente relevantes en las madres ni en los recién nacidos en este ensayo.

 

Se han evaluado las propiedades farmacocinéticas de etravirina en sujetos adultos sanos y en pacientes adultos y pediátricos infectados por el VIH-1 previamente tratados. La exposición a etravirina fue menor (35-50%) en los pacientes infectados por el VIH-1 que en las personas sanas.

Tabla 7: Farmacocinética poblacional estimada de etravirina 200 mg dos veces al día en pacientes adultos infectados por el VIH-1 (datos integrados de los ensayos clínicos Fase III a la semana 48)*

* Todos los pacientes infectados por el VIH-1 incluidos en los ensayos Fase III recibieron 600/100 mg de darunavir/ritonavir dos veces al día como parte de su tratamiento de base. Por lo tanto, el parámetro farmacocinético mostrado en la tabla justifica las reducciones en los parámetros farmacocinéticos de etravirina debido a la coadministración de etravirina con darunavir/ritonavir.

Nota: La mediana de unión a proteína ajustada a CE50 para las células infectadas MT4 con el virus de VIH-1/IIIB in vitro = 4 ng/ml.

 

Absorción

 

No se dispone de una formulación intravenosa de etravirina, por lo que se desconoce la biodisponibilidad absoluta de etravirina. Tras la administración oral con alimentos, la concentración plasmática máxima de etravirina se alcanza por lo general en el plazo de 4 horas.

En las personas sanas, la absorción de etravirina no se ve afectada por la administración conjunta de ranitidina u omeprazol por vía oral, medicamentos que aumentan el pH gástrico.

 

Efecto de los alimentos sobre la absorción

La exposición sistémica (AUC) a etravirina disminuyó en un 50% aproximadamente cuando etravirina se administró en ayunas, en comparación con la administración después de una comida. Por lo tanto, INTELENCE debe administrarse después de una comida.

 

Distribución

 

Etravirina se une a las proteínas del plasma en un 99,9% aproximadamente, principalmente a la albúmina (99,6%) y a la α1- ácido glicoproteína (97,66%-99,02%) in vitro. No se ha evaluado en humanos la distribución de etravirina en otros compartimentos que no sean el plasma (p. ej., líquido cefalorraquídeo, secreciones del tracto genital).

 

Biotransformación

 

Los experimentos in vitro con microsomas hepáticos humanos indican que etravirina sufre principalmente metabolismo oxidativo por el sistema del citocromo hepático CYP450 (CYP3A) y, en menor medida, por la familia de la CYP2C, seguido por la glucuronidación.

 

Eliminación

 

Después de una dosis de etravirina marcada con 14C, se recuperó el 93,7% y el 1,2% de la dosis administrada de 14C-etravirina en las heces y la orina, respectivamente. Etravirina intacta constituyó del 81,2% al 86,4% de la dosis administrada recuperada en las heces. La etravirina intacta que se presenta en las heces es probable que sea fármaco no absorbido. No se detectó etravirina intacta en la orina. La semivida de eliminación terminal de etravirina fue de 30-40 horas aproximadamente.

 

Poblaciones especiales

 

Población pediátrica (de entre 6 y 18 años de edad)

La farmacocinética de etravirina en 101 pacientes pediátricos infectados por el VIH-1 previamente tratados de entre 6 y 18 años de edad y con un peso de al menos 16 kg, mostró que las dosis administradas en función del peso tuvieron una exposición a etravirina comparable a la de los adultos que recibieron etravirina 200 mg dos veces al día (ver secciones 4.2 y 5.2) cuando se administraba a la dosis correspondiente de acuerdo a la pauta de 5,2 mg/kg dos veces al día. La farmacocinética poblacional estimada para el AUC12h y C0h de etravirina están resumidos en la siguiente tabla.

 

Tabla 8: Farmacocinética poblacional estimada para etravirina (todas las dosis combinadas) en el tratamiento de pacientes pediátricos infectados por el VIH-1 previamente tratados de entre 6 y 18 años de edad (análisis del estudio PIANO ala semana 48)

 

Población pediátrica (menores de 6 años de edad)

La farmacocinética de etravirina en pacientes pediátricos menores de 6 años de edad se encuentra en fase de investigación. Aún no se dispone de datos suficientes para recomendar una dosis en pacientes pediátricos menores de 6 años de edad o con menos de 16 kg de peso (ver sección 4.2).

 

Pacientes de edad avanzada

El análisis de farmacocinética poblacional de los pacientes infectados por el VIH demostró que la farmacocinética de etravirina no difiere considerablemente en los intervalos de edad (18 a 77 años) evaluados, con 6 sujetos de 65 años o mayores (ver secciones 4.2 y 4.4).

 

Sexo

No se han observado diferencias farmacocinéticas significativas entre hombres y mujeres. El número de mujeres que participaron en los ensayos fue limitado.

 

Raza

El análisis de farmacocinética poblacional de etravirina en los pacientes infectados por el VIH no puso de manifiesto diferencias aparentes en la exposición a etravirina entre sujetos de raza blanca, hispana o negra. La farmacocinética no se ha evaluado suficientemente en otras razas.

 

Insuficiencia hepática

Etravirina se metaboliza y se elimina fundamentalmente por vía hepática. En un ensayo en el que se comparó a 8 pacientes con insuficiencia hepática leve (clase A de Child-Pugh) con 8 controles equiparados y a otros 8 pacientes con insuficiencia hepática moderada (clase B de Child-Pugh) con 8 controles equiparados, las características farmacocinéticas de dosis múltiples de etravirina no se modificaron en los pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada.

Sin embargo, no se han determinado las concentraciones de la fracción libre. Es de esperar, el aumento de la exposición de la fracción libre. No se recomienda ningún ajuste de la dosis pero se aconseja precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada. INTELENCE no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh) y por ello no se recomienda (ver secciones 4.2 y 4.4).

 

Co-infección por el virus de la hepatitis B y/o C

El análisis de la farmacocinética poblacional de los ensayos DUET-1 y DUET-2 puso de manifiesto una reducción del aclaramiento (posiblemente dando lugar al aumento de la exposición y a la alteración del perfil de seguridad) de etravirina en pacientes infectados por el VIH-1 co-infectados con el virus de la hepatitis B y/o C. En vista de los datos tan limitados disponibles en pacientes coinfectados con hepatitis B y/o C, se debe prestar especial precaución cuando INTELENCE se administre en estos pacientes (ver secciones 4.4 y 4.8).

 

Insuficiencia renal

No se ha estudiado la farmacocinética de etravirina en pacientes con insuficiencia renal. Los resultados de un estudio de equilibrio de masas efectuado con etravirina marcada con 14C demostraron que <1,2% de la dosis administrada de etravirina se excreta por la orina. No se detectó fármaco intacto en la orina, por lo que se espera que la repercusión de la insuficiencia renal en la eliminación de etravirina sea mínima. Etravirina presenta una gran afinidad por las proteínas plasmáticas, por lo que no es probable que sea eliminada de forma significativa por hemodiálisis o diálisis peritoneal (ver sección 4.2).

 

Embarazo y posparto

El estudio TMC114HIV3015 evaluó a 200 mg de etravirina dos veces al día en combinación con otros medicamentos antirretrovirales en 15 mujeres embarazadas durante el segundo y tercer trimestre de embarazo y durante el posparto. La exposición a etravirina total después de la toma de 200 mg de etravirina dos veces al día como parte de un régimen antirretroviral fue en general más elevada durante el embarazo en comparación con el posparto (ver Tabla 9). Las diferencias eran menos pronunciadas para la exposición de etravirina libre.

En mujeres que recibieron 200 mg de etravirina dos veces al día, se observaron valores medios más elevados de Cmax, AUC12h y Cmin durante el embarazo en comparación con el posparto. Durante el 2º y 3º trimestre de embarazo los valores medios de estos parámetros eran comparables.

Tabla 9: Resultados farmacocinéticos de etravirina total después de la administración de

200 mg de etravirina dos veces al día como parte de un régimen antirretroviral,

durante el 2º trimestre de embarazo, 3º trimestre de embarazo, y posparto.

 

Cada paciente sirvió como su propio control, y con una comparación intra-individual, los valores de Cmin, Cmax y AUC12h de etravirina total fueron 1,2-, 1,4- y 1,4-veces más elevados, respectivamente, durante el 2º trimestre de embarazo en comparación con el posparto y 1,1-, 1,4- y 1,2-veces más elevados, respectivamente, durante el 3º trimestre de embarazo en comparación con el posparto.

Se han realizado estudios de toxicología animal con etravirina en ratones, ratas, conejos y perros. En los ratones, los principales órganos afectados fueron el hígado y el sistema de la coagulación. Sólo se observó miocardiopatía hemorrágica en ratones machos y se consideró secundaria a una coagulopatía grave mediada por la vía de la vitamina K. En la rata, los principales órganos afectados fueron el hígado, la glándula tiroidea y el sistema de la coagulación. La exposición en ratones fue equivalente a la exposición en humanos, mientras que en ratas fue inferior a la exposición clínica en la dosis recomendada. En el perro se observaron alteraciones en el hígado y la vesícula con exposiciones aproximadamente 8 veces mayores que la observada en humanos con la dosis recomendada (200 mg dos veces al día).

 

En un estudio realizado con ratas, la exposición a niveles equivalentes a los observados en humanos con la dosis clínicamente recomendada no tuvo efectos sobre el apareamiento ni la fertilidad. No hubo teratogenia con etravirina en ratas y conejos sometidos a exposiciones equivalentes a las observadas en humanos tratados con la dosis clínica recomendada. Etravirina no tuvo efectos sobre el desarrollo de las crías durante la lactancia ni después del destete con exposiciones maternas equivalentes a las observadas con la dosis clínica recomendada.

 

Etravirina no fue carcinógeno en ratas ni en ratones macho. Se observó un aumento en las incidencias de adenomas hepatocelulares y carcinomas en ratones hembras. Los hallazgos hepatocelulares observados en ratones hembras son generalmente considerados específicos del roedor, asociados con la inducción de las enzimas hepáticas, y de importancia limitada en humanos. A las dosis más altas probadas, las exposiciones sistémicas a etravirina (basado en AUC) fueron de 0,6 veces en ratones y de entre 0,2 y 0,7 veces en ratas respecto a las observadas en humanos a la dosis terapéutica recomendada (200 mg dos veces al día).

Los estudios in vitro e in vivo realizados con etravirina no han puesto de manifiesto un potencial mutagénico.

INTELENCE 25 mg comprimidos

 

Hipromelosa

Celulosa microcristalina

Sílice coloidal anhidra

Croscarmelosa de sodio

Estearato de magnesio

Lactosa monohidrato

 

INTELENCE 100 mg comprimidos

Hipromelosa

Celulosa microcristalina

Sílice coloidal anhidra

Croscarmelosa de sodio

Estearato de magnesio

Lactosa monohidrato

 

INTELENCE 200 mg comprimidos

 

Hipromelosa

Celulosa microcristalina silicificada

Celulosa microcristalina

Sílice coloidal anhidra

Croscarmelosa de sodio

Estearato de magnesio

No procede.

INTELENCE 25 mg comprimidos

 

2 años.

8 semanas después de abrir el frasco.

 

INTELENCE 100 mg comprimidos

2 años.

 

INTELENCE 200 mg comprimidos

 

2 años.

6 semanas después de abrir el frasco.

Conservar en el frasco original y mantener el frasco perfectamente cerrado para protegerlo de la humedad. No retirar las bolsas desecantes.

INTELENCE 25 mg comprimidos

 

El frasco es de plástico de polietileno de alta densidad (HDPE) con 120 comprimidos y 2 bolsas desecantes, con un cierre de polipropileno (PP) a prueba de niños.

Cada caja contiene un frasco.

 

INTELENCE 100 mg comprimidos

 

El frasco es de plástico de polietileno de alta densidad (HDPE) con 120 comprimidos y 3 bolsas desecantes, con un cierre de polipropileno (PP) a prueba de niños.

Cada caja contiene un frasco.

 

INTELENCE 200 mg comprimidos

 

El frasco es de plástico de polietileno de alta densidad (HDPE) con 60 comprimidos y 3 bolsas desecantes, con un cierre de polipropileno (PP) a prueba de niños.

Cada caja contiene un frasco.

Los pacientes que no pueden tragar el/los comprimidos enteros pueden disolverlo/s en un vaso de agua. El paciente debe seguir las instrucciones siguientes:

• colocar el/los comprimido/s en 5 ml de agua (1 cucharilla), o al menos suficiente líquido para cubrir el medicamento,
• remover bien hasta que el agua parezca lechosa,
• si se desea, añadir más agua o bien zumo de naranja o leche (los pacientes no deben poner los comprimidos directamente en zumo de naranja o leche sin antes añadir agua),
• beber inmediatamente,
• enjuagar el vaso varias veces con agua, zumo de naranja o leche y tragar completamente cada vez sin dejar nada para asegurar que el paciente toma la dosis completa.

 

Se debe evitar el uso de agua caliente (> 40ºC) o bebidas gaseosas.

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Bélgica

25 mg: EU/1/08/468/003

100 mg: EU/1/08/468/001

200 mg: EU/1/08/468/002

AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 28 de agosto de 2008

Fecha de la última renovación: 28 de agosto de 2013

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.